ESMO结直肠癌治疗进展

,2013年ESMO mCRC治疗进展,珠江医院肿瘤中心,全RAS基因检测更好预测抗EGFR单抗药物的疗效,进展一,FIRE 3：但没有达到主要终点ORR,Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.,RAS 突变检测,Stintzing S, et al. 2013 ESMO Abstract LBA17.,FIRE 3：人群分布,Stintzing S, et al. 2013 ESMO Abstract LBA17.,FIRE 3： “新”RAS突变检测 结果: 16%,Stintzing S, et al. 2013 ESMO Abstract LBA17.,mCRC的突变分布,Stintzing S, et al. 2013 ESMO Abstract LBA17.,FIRE 3：疗效比较,Stintzing S, et al. 2013 ESMO Abstract LBA17.,FIRE 3：二线治疗 (RAS可评估人群 N=407),Stintzing S, et al. 2013 ESMO Abstract LBA17.,FIRE 3：PFS (RAS WT),Stintzing S, et al. 2013 ESMO Abstract LBA17.,RAS : KRAS 61/146; NRAS Exon2, NRAS Exon3,FIRE 3：PFS (RAS WT),Stintzing S, et al. 2013 ESMO Abstract LBA17.,RAS : KRAS 61/146; NRAS Exon2, NRAS Exon3*KRAS和NRAS外显子2,3,4野生型,FIRE 3：OS (RAS WT),Stintzing S, et al. 2013 ESMO Abstract LBA17.,RAS : KRAS 61/146; NRAS Exon2, NRAS Exon3,FIRE 3：OS (RAS WT),Stintzing S, et al. 2013 ESMO Abstract LBA17.,RAS : KRAS 61/146; NRAS Exon2, NRAS Exon3*KRAS和NRAS外显子2,3,4野生型, = 7.5个月,KRAS野生型与RAS野生型人群的OS比较,RAS : KRAS 61/146; NRAS Exon2, NRAS Exon3*KRAS和NRAS外显子2,3,4野生型, = 3.7个月, = 7.5个月,FIRE 3：总结,FIRE-3是第一项比较西妥昔单抗联合FOLFIRI与贝伐珠单抗联合FOLFIRI一线治疗mCRC的研究在所有方面，RAS可评估人群与ITT人群具有可比性全RAS野生型患者中，两组的ORR和PFS无显著性差异全RAS野生型患者中，西妥昔单抗组一线治疗的OS显著改善(差异7.5个月，HR=0.70)RAS突变性患者中，西妥昔单抗联合FOLFIRI较贝伐珠单抗联合FOLFIRI无获益结论：强烈推荐对于转移性结直肠癌患者，在起始治疗前检测RAS状态(KRAS/NRAS)全RAS野生型患者一线接受西妥昔单抗治疗后有临床相关的生存获益,Stintzing S, et al. 2013 ESMO Abstract LBA17.,CALGB 80405 研究设计,GERCOR STRATEGIC 1研究设计 (KRAS WT),主要终点: Duration of Disease Control,PRIME研究: 转移性结直肠癌一线化疗联合帕尼单抗的生物预测因素：KRAS, NRAS和BRAF (17%的患者带有KRAS第2外显子以外的突变 ),Oliner K, et al. 2013 ESMO Abstract 2275.,Treatment HRs for patients with WT or MT BRAF were inconsistent . There was no evidence in this study that mutation in BRAF had predictive value.,转移性结直肠癌一线化疗联合帕尼单抗的生物预测因素：KRAS, NRAS和BRAF,RAS野生型，FOLFOX4化疗联合帕尼单抗有明显生存获益OS 26.0m&20.2m，延长5.8个月(P=0.009)KRAS外显子2野生型并RAS其他外显子突变型，帕尼单抗治疗无生存获益OS 17.1m&17.8m(P=0.118)BRAF基因突变或野生，对疗效无预测作用,结论：RAS野生型转移性结直肠癌患者，化疗联合帕尼单抗能提高化疗的生存获益BRAF基因突变不能预测疗效,Oliner K, et al. 2013 ESMO Abstract 2275.,2013.11 西妥昔单抗欧盟使用指南的改变,西妥昔单抗对转移性结直肠癌的治疗必须明确癌症的特殊基因组成, 指南中KRAS更改为RAS。应用西妥昔单抗治疗表皮生长因子受体(EGFR)表达阳性的KRAS野生型转移性结直肠癌患者，但是要将KRAS改为RAS。,SOX或可成为mCRC一线标准治疗方案,进展二,2011 ASCO SOX (S-1+奥沙利铂) vs COX(卡培他滨+奥沙利铂)治疗晚期结直肠癌：一项随机III期研究（非劣效性研究）,两组毒副反应没有差别结论: 转移性结直肠癌患者一线治疗中， S-1+奥沙利铂方案在疗效上不劣于卡培他滨+奥沙利铂方案,2011 ASCO Abstract 3524,SOFT：SOX联合贝伐珠单抗 vs. mFOLFOX6联合贝伐珠单抗治疗mCRC患者的III期研究,Matsumoto H, et al. 2013 ESMO Abstract 2167.,SOX=S-1/奥沙利铂mFOLFOX6=5-FU/l-LV/奥沙利铂发生388个事件后进行数据分析,SOFT：SOX联合贝伐珠单抗 vs. mFOLFOX6联合贝伐珠单抗治疗mCRC患者的III期研究,Matsumoto H, et al. 2013 ESMO Abstract 2167.,非劣效性研究设计，定义为HR 95%CI上限不超过1.33；&为非劣效性P值,SOFT：SOX联合贝伐珠单抗 vs. mFOLFOX6联合贝伐珠单抗治疗mCRC患者的III期研究,Matsumoto H, et al. 2013 ESMO Abstract 2167.,结论：与主要、次要终点一致，SOX+Bev证实非劣效于mFOLFOX6+Bev，可以作为mCRC患者一线化疗方案,帕尼单抗或为RAS野生型mCRC治疗新选择,进展三,抗EGFR单克隆抗体不同的特点,-莫单抗-momab,-昔单抗-ximab,-目单抗-mumab,-珠单抗-zumab,鼠源,嵌合,全人源化,人源化,抗体的分类,ASPECCT：研究设计,主要终点：OS关键次要终点：PFS、ORR、安全性分层因素：北美、西欧和澳大利亚 vs. 世界其他地区 (ROW)ECOG PS (0/1 vs. 2)研究治疗期间不允许进行组间交叉,Price T, et al. 2013 ESMO Abstract LBA18.,ASPECCT：主要入组标准,年龄18岁组织学或细胞学确诊为结肠或直肠腺癌转移性疾病KRAS野生型，中心评估可测量或不可测量疾病(RECIST v1.1)伊立替康、奥沙利铂和氟尿嘧啶类治疗mCRC后疾病进展或无法耐受足够血液、肝肾、代谢功能既往未接受抗EGFR治疗无症状性脑转移签署知情同意,Price T, et al. 2013 ESMO Abstract LBA18.,ASPECCT：基线特征,Price T, et al. 2013 ESMO Abstract LBA18.,ASPECCT：OS,Price T, et al. 2013 ESMO Abstract LBA18.,ASPECCT： OS亚组分析,Price T, et al. 2013 ESMO Abstract LBA18.,ASPECCT：后续治疗,Price T, et al. 2013 ESMO Abstract LBA18.,ASPECCT： PFS,Price T, et al. 2013 ESMO Abstract LBA18.,ASPECCT：客观缓解率,Price T, et al. 2013 ESMO Abstract LBA18.,*客观缓解定义为肿瘤最佳缓解为完全或部分缓解；仅包括基线可测量患者,ASPECCT：不良事件总结,仅包括接受方案治疗的患者,Price T, et al. 2013 ESMO Abstract LBA18.,ASPECCT：特别关注的3级不良事件发生率,Price T, et al. 2013 ESMO Abstract LBA18.,AE=不良事件,ASPECCT：结论,ASPECCT达到OS非劣效性的主要终点,两组观察到的安全性特征与既往研究报告相似帕尼单抗组没有出现新的毒性或安全性事件 帕尼单抗也是RAS野生型mCRC一种可选择的治疗药物,Price T, et al. 2013 ESMO Abstract LBA18.,ASPECCT：点评讨论点,帕尼单抗和西妥昔单抗在难治性人群中疗效是否相等？是 (OS HR 0.97; ORR OR 1.15)不良事件相似在较早线中，帕尼单抗与西妥昔单抗是否相当？PRIME研究和CRYSTAL研究的更新结果观察到相似的趋势181(帕尼单抗)和EPIC(西妥昔单抗)无法比较帕尼单抗和西妥昔单抗在其他肿瘤中是否疗效相当？否,局部晚期直肠癌新辅助治疗方案的新选择?,进展四,局部晚期直肠癌新辅助治疗: 同步放化疗,PETACC-6：研究设计,Schmoll HJ, et al. 2013 ESMO Abstract 2155.,PETACC-6：早期次要终点仅切除患者的分析,Schmoll HJ, et al. 2013 ESMO Abstract 2155.,*校正分层因素*呼吸功能不全1例，脓毒性休克1例，未知1例,PETACC-6：安全性,*排除未开始接受所分配治疗的患者*延长住院时间(术后20天出院)或术后30天内因其他并发症再次住院，再次手术或术中/因手术发生任何严重不良事件,Schmoll HJ, et al. 2013 ESMO Abstract 2155.,PETACC-6：结论,术前含氟尿嘧啶放化疗基础上增加奥沙利铂增加毒性但没有提高R0切除率，病理学缓解(ypT0N0)和括约肌保留率需要长期随访以得到最终DFS结果(ASCO 2014),Schmoll HJ, et al. 2013 ESMO Abstract 2155.,*STAR / ACCORD/PRODIGE 2 / NSABP R04,CRAB：卡培他滨同步放疗联合贝伐珠单抗新辅助治疗局部晚期直肠癌的前瞻性II期临床研究,主要终点：病理学缓解率(pCR)次要终点：局部控制率生存指标,Velenik V, et al. 2013 ESMO Abstract 2230.,CRAB：卡培他滨同步放疗联合贝伐珠单抗新辅助治疗局部晚期直肠癌的前瞻性II期临床研究,Velenik V, et al. 2013 ESMO Abst