于金明肿瘤精准治疗华西

New Horizon & Advance,个体化与精准治疗,Jinming Yu MD. PhD Shandong Cancer Hospital June 16, 2015; Chengdu,中美肿瘤治疗疗效差别较大,中美肿瘤5年生存率分别为30.9% vs 68%,主要是中美两国在肿瘤瘤谱/期别/手段的不同,癌症研究200年,Overall Survival,CChe IN巩固化疗不获益:More not Better,O S,时间 (月),CCRT,CCRT+巩固化疗(多西他赛+CDDP),HR=0.911(95%CI 0.720-1.253)P=0.438,中位随访7 - 50 个月,Park K. 2014 ASCO,解除武装力量：消灭癌细胞的增殖、血管生成、免疫逃逸等歼灭特种部队：肿瘤细胞、肿瘤干细胞、微环境根据不同战场设计战术：原发灶和转移灶的异质性,为何50年抗癌之战收效不大的反思：改变生活方式；早诊早治；优化治疗策略；转化医学研究孙子兵法之谋攻篇：不战而屈人之兵，要以小代价取大胜,Rethink the war on Cancer. Lancet 2014,美国近15年SCLC疗效无改善;胰腺癌30年5年OS仅提高4%,抗癌之战 前路漫漫,临床肿瘤,诊断多为中晚期治疗被动和盲目,个体化精准治疗新需求,基因和蛋白改变远早于病理改变,个体化治疗解决肿瘤异质性,空间异质性:Spatial,患者个体异质性,时间异质性:Temporal,Nature 2013,异质性是肿瘤遗传不稳定性与环境因素导致分子多样性,Science 2012,解决治疗的优化 与循证医学依赖,解决治疗标准化但循证不能教条,肿瘤治疗模式与进展Advances of Treatment Modelity,循证医学,精准医学,个体医学,解决治疗的最大更依赖于大数据,治疗决策 = 临床证据+临床经验,个体医学实践-4P转化医学Translational Medicine,基因组学功能组学蛋白组学代谢组学信号转导周期凋亡,临床应用,基础研究,临床:患者科学:基因,Prediction,Prevention,Personalization,Participation,药物研发分子标志疾病早诊治疗方案靶向治疗评价预后,转化医学:2000年,肿瘤个性化诊疗理念和实践,肿瘤3,病人疗效低且难预测,疗效高 损伤小 费用低,肿瘤 1,肿瘤2,同样的治疗方案,同样组织类型及同样临床分期,方案 1,肿瘤1,肿瘤2,肿瘤3,分子分型和分期不同,同样组织类型及同样临床分期,方案2,方案3,肿瘤治疗新原则,个体化：解决好肿瘤差异性治疗问题根据肿瘤分子水平异质性不同治疗最少化：解决好既不错杀也能不漏掉找出需治疗人群中少数不需治疗者找出不需治疗人群中少数需治疗者简单化：用最简单技术解决复杂问题手术：The less is more (2014 ASCO)放疗：High dose not better(Lancet 2015) 化疗：More not better(2014 ASCO),2015 ASCO: Cost Toxicity,肿瘤个体化治疗策略,年龄性别身体状况治疗选择,传统因素(病人因素),肿瘤位置肿瘤分期病理类型,传统因素(肿瘤因素),医生水平医生责任治疗依从,传统因素(治疗因素),科学随访,病理诊断,临床分期与分子分型,精准治疗(多线多代）,个体化治疗 与全程管理,分子诊断 (集成研究）,多领域和多学科会诊,个体化全程管理与排兵布阵Personalized & Clinical Medicine,个体医学研究方法AACR Meeting 2014,篮子计划 ( Basket ) 研究方式：异病同治带有相同基因靶点的不同肿瘤给予相同治疗只要带有相同基因靶点就用同一种药物治疗伞状计划(Umbrella)研究方式：同病异治把同一肿瘤所包含的不同基因靶点分类研究对含有不同基因的同一肿瘤采用不同的治疗,Sciences2013十大科学突破之首,Harnessing the immune system to battle tumors,放化疗与免疫联合:New Paradigm,Silvia et al. J Natl Cancer Inst. 2013,Check-point(PD-1 & CTLA-4)Signaling in Ca Immunotherapy,Prognostic Effect of Immune in CRT,Galon et al. Science. 2006,HighImmunoscore,LowImmunoscore,i-Recist标准正值得关注,大肠癌免疫指标对疗效预测作用,（Good response）,(AJCR 2015),TILs对PFS & DSS预后研究,SBRT和免疫治疗:远隔效应,Postow et al. N Engl J Med. 2012,SBRT,早期肺癌SBRT: 潜力无限 or 放射免疫？,放射免疫治疗:远隔效应,The abscopal effect: RT-induced tumor regression in lesions distant from a targeted site,Kamrava M, et al, Mol Biosyst. 2009 Nov;5:1262-70,动物实验证实：CTLA-4的抗体与放疗联合能抑制肿瘤生长CTLA-4阻断剂的疗效是否依赖肿瘤内T细胞表面CTLA-4表达,放疗与免疫治疗协同作用,CTLA-4 blockade, Cheol-Hun Son. J Immunother 2014,原发部位,远隔部位,远隔部位,RT联合CTLA-4以PD-L1单抗进一步激活晚期患者抗肿瘤免疫反应,Nature, Mar 2015,Melanoma: SBRT+Ipilimumab,22 pts, phase I; Nature, March 2015,仍有64%的病人无效; why？,RT+CTLA-4与PD-1双免疫联合疗效显著,乳腺癌,黑色素瘤,RT+CTLA-4耐药机制PD-L1基因表达升高,Nature，Mar 2015,免疫治疗的问题,并非所有肿瘤的治疗都有效例如肺鳞癌的疗效好于腺癌等靶点仍需监测但无标准阈值免疫组化检测技术仍存在缺点治疗疗效与表达水平密切相关治疗的毒副作用仍值得关注例如肺炎和肠炎等价格超贵特别是双靶向治疗美国的医疗保险已亮出红灯,Pitfulls of Immunotherapy,肺癌放化疗思考,晚期腺癌患者治疗已标准化野生型抗血管药物联合化疗突变者靶向治疗的排兵布阵免疫治疗已经迅猛异军突起局部晚期肺癌治疗困难重重放疗靶区剂量研究：是瓶颈 放疗同步化疗研究：是瓶颈放疗联合靶向研究：未确定Ava(X); C225(X);TKI 很有希望放疗联合免疫治疗：有前途,不能手术或晚期患者治疗,精准医学:Precision Medicine,精准医学：是以个体化基础，以基因和蛋白组学研究为前提，以大数据研究分析为手段的新型医学模式。其核心点在于分子生物与临床信息的集成,精准医学：是应用个体现代遗传学信息与大数据分析, 结合大量临床经验和大数据实现疾病精准分类以及个体化的疾病诊治与预防和全程健康管理,提高放疗疗效减轻放射损伤,首先提出精准放疗概念-1995 Precision & Accurate RT,实现射线精确施照,实现靶区精确勾画,个性化治疗方案,大数据,组学研究,精准治疗增加疗效、减轻损伤、降低费用,分子影像,精准肿瘤学的任务目标,临床队列和生物样本库,近期目标: 精准治疗,癌症靶向治疗：肿瘤分子分型与新靶点,癌症综合治疗：个体化放化疗的敏感性,治疗耐药研究及监测肿瘤的复发与转移,远期目标: 健康管理,是基于个体化基因的人群全程健康管理,开展基于个体的针对性的预防医学探索,通过移动设备不断强化人群的健康管理,精准肿瘤学重大科学问题,精准医学内涵与方法学,基因蛋白表观代谢组学集成,精准医学,临床和影像信息与集成,大数据信息集成与分析,不断创新以突破天花板效应,1.When a distinguished scientist states that something is possible, he is almost certainly right. When he states that something is impossible, he is very probably wrong2.The only way of discovering the limits of the possible is to venture a little way