磺脲类药物应用的回顾与展望

磺脲类药物应用的 回顾与展望 上海交通大学附属第一人民医院内分泌科 彭永德 点 口服降糖药物解析 2型糖尿病的药物联合治疗要求和原则 磺脲类药物应用的回顾与展望 降血糖药物按作用机制分类 胰岛素及类似物 磺脲类、格列奈类 二甲双胍 格列酮类 比较成熟的新型降糖药 似物， g、 a)制剂 胰淀素类似物 吸入胰岛素 促胰岛素分泌 /释放剂 促胰岛素分泌 /释放剂 磺酰脲类 格列奈类 磺脲类新品种、新剂型、新认识 格列齐特，缓释剂 格列吡嗪，控释剂 格列美脲 磺脲类受体 (合位点的差别 结合及解离速度的差别 不同组织 对心血管潜在不良影响的差别 节省胰岛素效果 在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少 对体重的作用小 重度低血糖的发生率较少 降血糖的 “ 胰外作用 ” ，不依赖于促胰岛素释放的作用 磺脲类新品种、新剂型、新认识 格列奈类 促胰岛素分泌剂：瑞格列奈、那格列奈 作用机制：关闭 与磺脲类差别 作用更快，持续时间更短 恢复餐后早期胰岛素分泌 更符合生理性 控制餐后高血糖的效果好 低血糖发生率较低 细胞选择性较强 对肝肾功能影响较少 促胰岛素分泌 /释放剂的选择原则 皆作用于 应用时只选其中一个品种，必要时可换品种 不合用 2种磺脲 2种格列奈或磺脲格列奈类 如合用并不能提高疗效，反失去每一品种的特点 主要改善胰岛素抵抗的药物 胰岛素增敏剂 双胍类 格列酮类 作用机制及重点有别 二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出 格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性 此二类药联合应用明显强于单用其中一类 二甲双胍 以抑制肝糖输出为主 降低空腹及餐后血糖作用均有作用 对血脂谱也有改善 不刺激胰岛素分泌 单用甚少引起低血糖 降低 有轻度降体重作用，肥胖患者效果显著 格列酮类：罗格列酮、匹格列酮 通过激活 代谢等有关基因转录 (增强或抑制 )，而明显提高胰岛素敏感性 (主要肌肉、脂肪组织，次要肝脏 ) 降低空腹及餐后血糖，降低血清胰岛素 降糖作用可维持 2 3年不减弱，细胞功能 2 3年内不下降，反有上升 改善血脂谱，明显降血 改善脂毒性 多项指标提示有潜在器官保护作用 卡波糖 抑制 缓单糖吸收 减轻餐后高血糖、高甘油三酯血症 减少餐后胰岛素分泌；节省胰岛素 /减轻 细胞负担 单独应用或联合用药可保持降糖作用 单独应用不引起低血糖 不增加体重 不同口服降糖药的总结 作用特点 降糖 不良反应 对心血管系统的影响 治疗评价 磺酰脲类 降低空腹血糖为主 + 低血糖 体重增加 第一、二代对心血管无明显收益 (甚至有害 )；第三代可能有益 非肥胖 2型糖尿病一线药物 格列奈类 起效迅速 ,降低 + 低血糖 体重增加 缺乏大型相关研究 非肥胖 2型糖尿病一线药物 二甲双胍 降低体重 ;不引起低血糖 + 胃肠道不适偶有乳酸酸中毒 肥胖 2型糖尿病一线药物 噻唑烷二酮类 改善胰岛素抵抗 + 肝脏损害、液体瀦留、水肿、体重增加 可改善临床指标；但缺乏对临床终点的研究 肥胖 2型糖尿病一线药物 a糖苷酶抑制剂 降低 善心血管危险因子 + 胃肠道不适 降低 型糖尿病的任一心血管事件发病危险 降低餐后血糖 口服降糖药物的代谢效应 甲双胍 促胰岛素分泌剂 体重 或 或 或 或 或 或 高血压 胰岛素 当口服药物和生活方式干预不能使血糖达标时，应开始胰岛素治疗； 一般当 ，开始胰岛素治疗 当采用基础胰岛素治疗时，可继续二甲双胍、磺脲类药物治疗 不同经济状态的人应该使用不同类型的胰岛素和注射方式 要点 口服降糖药物解析 2型糖尿病的药物联合治疗要求和原则 磺脲类药物应用的回顾与展望 2型糖尿病自然病程 胖 糖尿病诊断 未控制的高血糖 0 50 100 150 200 250 5 0 5 10 15 20 25 30 糖尿病病史（年） 血糖 (mg/相对功能 (%) 胰岛素抵抗 胰岛素水平 50 100 150 200 250 300 350 空腹血糖 餐后 血糖 微血管并发症 大血管并发症 4, 998; 352: 854重糖尿病患者 年 - 8 7 6 c(%)0 2 4 6 8 10 常规饮食治疗 格列苯脲 二 甲双胍 胰 岛素 氯磺丙脲 2型糖尿病单一药物疗效 单用格列本脲、氯磺丙脲 (、胰岛素 (、二甲双胍 (肥胖 )( %以下病例 A(%) B(%) C(%) 3年 50 47 44 6年 34 37 34 9年 24 28 13 2型糖尿病治疗的经验 单一药物长程治疗的效果 磺脲类、胰岛素、二甲双胍 第 1年效果最佳，空腹血糖 ( 糖化血红蛋白(降显著 以后 至第 6年回复到开始治疗前水平 o 疗达标，全球专家共识 强化控制血糖达标 十点建议 1. 将理想的血糖控制目标定义为则应立即给予联合治疗或注射胰岛素 9. 用不同作用机制的口服抗糖尿病药物来进行联合治疗 10. 联合多学科在相同的理念下分工协作，努力让病人得到良好的血糖控制，实现糖尿病的管理目标 *注：在无法监测 ，可用空腹血糖 6.0 来替代 , et 2005;59(11):1345合用药中按血糖状况选药 按不同血糖控制要求选药的参考 同时改善空腹及餐后高血糖 磺脲类、双胍类、格列酮类、每日 2次预混胰岛素 主要改善餐后高血糖 列奈类 快速胰岛素： 艾塞那肽、 胰淀粉样多肽类似物 普兰林肽 主要改善空腹血糖 睡前 同联合降糖疗法的评价标准，效果及安全性 代谢指标 血糖控制良好程度 基础及餐后血糖全面控制 能否长期维持血糖稳定 ( 对血胰岛素水平的影响 明显增加，中度增加，影响不明显 使胰岛素下降 对血脂谱的影响 对血游离脂肪酸的影响 轻度降低，显著降低 联合降糖疗法的评价标准 对体重的影响 明显增加，轻度增加 不变，稍减 低血糖 发生率 严重程度 对器官损害的危险因子的影响 尿白蛋白排量，血 反映炎症因子的指标 ( 血基质金属蛋白 促胰岛素分泌药物 磺脲类 格列奈类 噻唑烷二酮类 胰岛素 双胍类 2型糖尿病联合药物治疗的现状和趋势 糖尿病前期的联合用药 点 口服降糖药物解析 2型糖尿病的药物联合治疗要求和原则 磺脲类药物应用的回顾与展望 磺脲类药物的发展历史及特性 磺脲类药物的降糖机制 磺脲类药物的疗效及安全性 糖尿病指南中磺脲类药物的地位 磺脲类药物与缺血预适应 磺脲类药物应用的回顾与展望 磺脲类药物会使胰岛 细胞功能进一步恶化吗 ？ 磺脲类药物会使心血管并发症明显增加吗 ？ 历史上磺胺药物的降糖潜能曾 两次 被发现 发现伤寒患者在接受磺胺药时发生严 重的低血糖反应 在试验一新型改良磺胺时发现该磺胺 药能导致震颤、出汗等低血糖反应 1955年 942年 955 第一代磺脲降糖药 氨磺丁脲、甲磺丁脲、氯磺丙脲 1966年以后 第二代磺脲降糖药 格列本脲 (1966) 格列吡嗪 (1972, 1997) 格列齐特 (1972, 000) 格列喹酮 (1975) 1988年 新一代磺脲药物 格列美脲 1 2内常用的各种磺脲药物的药理特点 药名 每日剂量 (服药次数 (次 /日 ) 达峰时间 (半衰期 (作用时间 (代谢 /排泄 氯 磺 丙脲 100 26 60 肾 甲 磺 丁脲 500 格 列 本脲 0 16 /肾 格 列 吡嗪 12 /肾 格 列 喹酮 15 肝 4000 /肾 56 /肾 氯磺丙脲 甲磺丁脲 格列本脲 格列吡嗪 格列喹酮 格列齐特 药名 每日剂量(服药 (次 /日 ) 达峰 (半衰期 (作用时间 代谢 /排泄 10000 - 50 2 格列美脲 26 - 10 7 100 62 10 肾 肝 肝 /肾 (50%) 肝 /肾 (89%) 肝 /肾 (80%) 肝 /肾 (60%) 肝 /肾 (5%) (1磺脲类药物的发展历史及特性 磺脲类药物的降糖机制 磺脲类药物的疗效及安全性 磺脲类药物与缺血预适应 糖尿病指南中磺脲类药物的地位 磺脲类药物应用的回顾与展望 磺脲类药物受体的发现 1984：膜片钳技术确定磺脲类药物阻断 细 胞膜的 1996：发现人心肌 /心血管平滑肌细胞上有 L, et 984;311:271(, et J 996;271:24321 :1构成四聚体的功能单位，即( 4 (, et 1999;55:1060列苯脲 瑞格列奈 格列美脲 O O H N H N O S O O O O H N H N H N O S O O H N H N O S O O H N H N B S S S B B 格列吡嗪 O H N O S O O H N H N 胰岛素促分泌剂 依赖 途径 不依赖 途径 胰腺内作用机制 胰外作用机制 萄糖 (-) 胰岛素释放 K+ 脲药物直接加强 赖的促胰岛素分泌作用模式 002, 51: 依赖 途径 近年研究发现，在人体内磺脲药物可使外周葡萄糖利用 10%(平均 29%) 不同磺脲药物可能具有程度不同的外周作用，格列美脲具有较强的此类作用 胰外作用机制 格列美脲在体内具有胰外作用的最早证据： 可使 (胰腺切除 )狗的血糖降低 大量研究报道： 格列美脲在离体培养的 (脂肪细胞 )和 (肌肉 )中具有直接的胰岛素增敏作用 胰外作用机制 格列美脲对脂肪细胞 100200300400500600胰岛素格列美脲正常细胞 胰岛素抵抗细胞 ）格列美脲可增加胰岛素抵抗性的脂肪细胞和大鼠横膈的 活性 格列美脲通过模拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗 对 去磷酸化的作用 000:6(11):907列美脲通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗 列美脲 格列美脲的胰外作用与其他 28 (1995): 给予非糖尿病狗： 90 g/ 格列本脲 1800 g/ 格列齐特 180 g/ 格列吡嗪 90 g/ 格列美脲 36小时内 监测血糖 和 胰岛素 水平 各种 药物 血浆 (U/平均 ( ) G 比值 格列美脲 格列齐特 格列吡嗪 格列本脲 n = 16 n = 16 n = 13 n = 14 例数 治疗 方法 3 年 后 6 年 后 9 年 后 23% 12% 11% 34% 37% 24% n y l 45% 28% 2 1 % * M e t f 44% 34% 13% *正常体重的 2型糖尿病患者 肥胖的 2型糖尿病患者 无肾功能损伤危险 当有肾损伤危险或 二甲双胍不能耐受时 仍控制不佳 开始二甲双胍治疗 加用 磺脲类药物 治疗 开始 磺脲类药物 及 /或二甲双胍治疗 采用一天一次 磺脲类药物 以改善依从性或采用格列奈类 以适应生活方式的灵活性 006 加磺脲类 加格列酮类 加用基础胰岛素或胰岛素强化 诊断 否 是 * 否 % 是 * 加磺脲类 % 否 是 * 加格列酮类 是 * % 否 加基础胰岛素 % 否 是 * 胰岛素强化 % 否 是 * *每 3个月，至少每 6个月 1次检测 到 7