糖尿病研究的新进展

糖尿病研究的新进展 山东大学齐鲁医院 董建军 2型糖尿病发病机制进展 肝糖输出 和 周边组织利 用糖能力 胰岛素分泌功能不全 胰岛素分泌 细胞功能损伤 胰岛素抵抗作用 组织对胰岛素反应 高血糖 血症 糖毒性 高胰岛素血症 糖尿病 遗传 高脂饮食，体力活动减少 非脂肪组织的 脂肪沉积 脂肪细胞肥大 细胞分泌异常 胰岛素抵抗 胰腺 细胞凋亡 脂肪肝 肝糖异生和肝糖输出增加 骨骼肌 葡萄糖利用下降 热量摄入过多而消耗减少 脂肪细胞功能的改变是脂毒性的原因之一 脂肪储存的主要场所： 脂肪细胞过少（脂肪储存减少） 增多 ； 脂肪细胞体积过大 脂质外溢增强， 血 多 ； 胰岛素作用的主要靶组织； 最大的内分泌器官： 瘦素、脂连素、 正常个体 脂肪萎缩性 糖尿病患者 肥胖的 糖尿病患者 肥胖的糖尿病患者 +罗格列酮 游离脂肪酸 游离脂肪酸 “盗脂” 血糖 血糖 胰岛素抵抗 血糖 胰岛素增敏 胰岛素敏感性正常 肝脏 肝脏 肌肉 肝脏 脂肪细胞 分化 皮下 内脏 肌肉 肌肉 19展为 2型糖尿病患者的代谢状况 胰岛素分泌 胰岛素抵抗 两者均异常 (54%) 胰岛素抵抗 ; 胰岛素分泌正常 ( 两者均不显著 ( 胰岛素分泌异常 胰岛素敏感 ( et 000;101:975980. 随访 : 7年 et 1995 1;273(23):1855 0200400600800100012001400胰岛素浓度（L）第一时相 第二时相胰岛素分泌水平的比较有高危因素无高危因素P*= *= 糖耐量尚且正常的 2型糖尿病高危人群中，胰岛 细胞的分泌功能已经受损。 939 68 1209 82 322 19 407 24 P*= et 1996 3(9 ): 01002003004005006007008009001000胰岛素浓度（p m o l / L ）第一时相 第二时相胰岛素分泌水平的比较糖耐量异常糖耐量正常糖耐量异常的患者中，胰岛 细胞的分泌功能已经受损时。 胰岛素分泌和抵抗 在 2型糖尿病演变过程中的变化 100 100150707 0 1 0 0505030020406080100120140160糖代谢正常 糖代谢受损 糖耐量异常 2型糖尿病疾病演变过程胰岛素分泌水平胰岛素敏感性 , 1997 不是所有胰岛素抵抗者都会进展为 型糖尿病 细胞对胰岛素的代偿能力决定着疾病进展 疾病进展 : 胰岛素抵抗和 功能 I, S. 2001;414:788高血糖状态不同组份的分布 及其临床特点 ) () (M) FG 22% 46% 32% 47% 29% 4% M et M 994; 003 (83) 24 2128 in 糖尿病治疗进展 K 1998;352:837横切面中位数 (和 9 8 7 6 正常范围上限 0 0 3 6 9 随机化分组后的年数 12 18 传统治疗组 强化治疗组 ) 6糖药 磺脲类胰岛素促分泌剂 非磺脲类胰岛素促分泌剂 双胍类 a葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 胰岛素 药物种类 第一代：甲苯磺丁脲（ 第二代：格列苯脲（优降糖、消渴丸每 10丸相当优降糖 格列齐特（达美康） 格列吡嗪（美吡达、优达灵、 灭糖脲） 格列喹酮（糖适平） 第三代：格列美脲（亚莫利） 各种磺脲类的特点 药名 半衰期 峰值 作用时间 日剂量 日服 代谢产物 排泄 低血糖 （ h） （ h） （ h） 范围（ 次数 (肾脏 %) 危险 500 3 12 3 4 6 10 500 3000 2 3 无活性 100 + 优降糖 ) 2 4 4 20 24 20(15) 1 2 无活性 50 + 及弱活性 美吡达 5 1 5 1 2 12 14 2 3 无活性 80 + 达美康 80(40) 6 15 3 6 10 15 80 240 1 2 无活性 70 + 或弱活性 糖适平 30 2 3 4 6 30 180 2 3 无活性 5 + 格列美脲 1、 2、 4 9 10 3 5 24 1 8 1 2 无活性 60 新一代磺酰脲类 格列美脲 ) （ 1）动物试验 与格列本脲（优降糖）相比 此药降血糖作用更快且更持久 促进胰岛素释放的作用更快 作用于依赖 5其他 40非磺脲类胰岛素促分泌 餐时血糖调节剂 （三）苯甲酸衍生物 甲酸（安息香酸）衍生物，商品名：和龙。 1、性质 非磺脲类，为苯甲酸（安息香酸）衍生物 与一 36钾通道一部分 （ 一 177 作用快速，且较短暂，称为速效餐后血糖调节剂 体外刺激大鼠胰腺释放胰岛素 体内增加血浆胰岛素水平，降低血糖 促胰岛素释放作用依赖于葡萄糖浓度 经典胰岛素分泌过程 葡萄糖升高， 通道开放，钙离子内流，胰岛素释放 活 （ 含有胰岛素的囊泡向细胞膜移动 S . J. 1988 2型糖尿病患者 (n=16) 800 6 间 10000 600 500 400 300 200 100 健康对照者 (n=14) 胰 岛 素 分 泌 速 率 型糖尿病患者的胰岛素分泌模式 A et 994;26:177 215 18 正常人 2型糖尿病人 岛 素 平 均 浓 度 30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 时间 (分钟 ) 2型糖尿病的病理生理学 : 餐时胰岛素分泌不足 进餐 瑞格列奈结合位点 36脲类结合位点 140诺和龙的作用基理 去极化 K + K + 关闭 a+ 瑞格列奈与二甲双胍联合应用 的 主要目的 在单独使用磺脲类或二甲双胍疗效不佳的 2型糖尿病患者中比较瑞格列奈联用二甲双胍的疗效 次要目的 比较不同剂量的安全性 纳入标准 2型糖尿病患者 年龄 40岁， 并 6 并 35kg/验设计 患者基本资料 结果 果： 在 2组及 3组，体重维持不变；在 1组， 体重轻度增加 所有观察组未发现血脂谱的显著改变 结论 空腹血糖，自测血糖及 3组控制结果更加良好，代谢指标控制有效且低血糖事件发生非常少 所有 3组治疗方法是安全的，患者有较好耐受 促进胰岛素分泌时具有剂量依赖和血糖浓度依赖的双重效应 有效地改善胰岛素早相分泌 有良好的安全性 对胰岛 细胞 最少的低血糖 药物的作用以及代谢产物不依赖肾功能 对体重影响较少 理想的胰岛素促分泌剂 氨基酸衍生物 1、性质 可与磺脲类受体（ 暂结合 刺激胰岛素分泌，并降低血糖 作用较磺脲类及 续时间较短 2型糖尿病动物模型 不引起持久的低血糖 长期治疗效果较佳 使用降糖药物的患者 L 背景 心肌梗塞在糖尿病患者更常见 1991 5:820, 1992 51:1141, 1991 糖尿病患者的心肌梗塞预后更差 . 230. 1985&14:903, 1991 随着 亡率增加 6 7:201, 2004 磺脲类药物药物可能或不可能增加心肌梗塞及死亡率的风险 6:29, 1997 2: 1022, 2003 3:119, 1999 背景 脲类药物 通过刺激 闭 背景 脲类药物也可能刺激其他磺脲类受体而关闭 岛 细胞 /神经元 脏 /骨骼肌 管平滑肌 血管平滑肌 背景 闭心脏 能导致心肌梗塞时的缺血预适应机制缺失而损害心肌 细胞功能保护的重要性 糖尿病早期， 细胞仅有部分的功能损害，且是可逆的。此时采取措施就可使其功能得到最大程度的恢复。 疾病后期，因胰岛中淀粉样蛋白沉积、 细胞凋亡等因素导致胰岛 细胞总量减少，则功能衰退发展到功能丧失就是不可逆的了。 2000;108岛素按 作用时间分类 超短效 速效 胰岛素类似物： 短效胰岛素 可溶性胰岛素 : 中等起效 锌或鱼精蛋白悬浊液， 长效胰岛素 锌悬浊液 : 长效 胰岛素类似物 : 和锐单个氨基酸替代 28 1 20 1 和锐 ) 与3 24 25 26 27 28 29 30 3 24 25 26 27 28 29 30 诺和锐 人胰岛素 诺和锐 六聚体 单体 诺和锐吸收快、起效快的机理 外源性常规人胰岛素在体内是以六聚体的形式存在，只有当六聚体分解成二聚体再分解成单体时才能被人体吸收并产生降糖作用。而由于诺和锐分子结构的变化，使得诺和锐分子间的聚合趋势被降低，从而导致诺和锐更容易以单体形式存在，因而吸收更加迅速，起效更快。 诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比 : 诺和锐 中性可溶性人胰岛素 起效时间 1030分钟 达峰时间 40分钟 1作用持续时间 38小时 诺和锐与人胰岛素作用时间对比 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 诺和锐 常规人胰岛素 时间（小时） 血浆胰岛素水平一天的时刻 晚餐 餐 午餐 et 1998 诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持 24小时良好血糖控制（ 1） 诺和锐 可溶性人胰岛素 (mU/l) (l) 600 300 0 100 200 400 500 0 20 40 60 80 100 0600 1200 1800 2400 0600 诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件 (2) 0 数患者年72% P =诺和锐 可溶性 人胰岛素 常规人胰岛素 迅速解离 胰岛素类似物 值时间 =80120 分 峰值时间 =4050 分 毛细血管壁 皮下组织速 效胰岛素类似物的优点 较低的餐后 1小时和 2小时血糖 . 如果可能代替胰岛素，可获得更好的降低 效果 较少发生低血糖 更灵活的生活方式 在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效 慢作用长效胰岛素类似物 循环于血液中 ,并可于细胞胰岛素受体结合 ,同时脱离白蛋白。 也可于靶组织中的白蛋白结合。上述 白蛋白复合物延长了其半衰期（约 14小时），与 床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖。 慢作用长效胰岛素类似物 - 1 1 14 脂肪酸链 (测到一位患者使用每日一次 天的血糖变化 l)2:00 :00 :00 2:00 :00 :00 2:00 异度 : 类型及检测 变异度类型 : 个体间变异 影响剂量设定 个体内变异 影响全过程的血糖控制 检测变异度的方法 标准差 变异系数 (标准差 均数 = x 100 基础胰岛素作用变异度 et 004;53:16140 16 8 24 7 6 5 4 2 3 1 0 0 16 8 24 7 6 5 4 2 3 1 0 0 16 8 24 7 6 5 4 2 3 1 0 0 16 8 24 7 6 5 4 2 3 1 0 0 16 8 24 7 6 5 4 2 3 1 0 0 16 8 24 7 6 5 4 2 3 1 0 0 16 8 24 7 6 5 4 2 3 1 0 0 16 8 24 7 6 5 4 2 3 1 0 0 16 8 24 7 6 5 4 2 3 1 0 时间 (小时 ) 葡萄糖输注率(mg/kg/岛素 作用上较其他胰岛素变异度小 p p V(%) (葡萄糖输注率4) et 004;53:16140 10 20 30 40 50 60 70 80 胰岛素 临床研究 睡前 餐时短效人胰岛素 (n=491) 睡前 餐时短效人胰岛素 (n = 256) 3 周入选 随机化 6 个月 et 004;26:724 6个月多中心，开放随机平行研究。 入选 747位 1型糖尿病患者 研究在 11个国家的 92个中心进行 测 (n = 99) 测 (n = 39) 更稳定的夜间水平 测值 (l) 10 9 8 7 6 0 间 岛素 et 004;26:724均血糖 180 162 144 126 108 0 (mg/体患者血糖值举例 : 自均值血糖发生的血糖波动 5 20 15 10 5 0 (l) 06:00 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00 02:00 04:00 06:00 岛素 5 20 15 10 5 0 (l) 06:00 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00 02:00 04:00 06:00 测值 et 004;26:724糖 血糖 450 360 270 180 90 0 (mg/50 360 270 180 90 (mg/使血糖波动减小 测值 et 004;26:724 2 1 平均血糖波动 0 1 2 6 14 18 22 6 2 10 时间（小时） 岛素 白天 夜间 54 36 18 0 18 36 (l)(mg/胰高糖素肽 、性质 为天然肠道激素 相当于胰高糖素 7 可刺激胰岛 细胞分泌胰岛素 需注射有效（ i.v,s/c,滴注） 血中半衰期短，迅速被酶灭活 2、对 2型糖尿病 可促进胰岛素分泌 可改善 时相胰岛素分泌 可降低餐前及餐后血糖 可用来作 细胞功能试验， 效力较 副作用较小 3、 护其免受酶灭活 可加强效力，延长作用时间，有治疗应用前景 4、 将 可表达分泌抗酶的 半透膜包裹植入糖尿病小鼠皮下可改善糖代谢 给药系统的进展 目前越来越多的患者使用 笔型 注射系统 取代了传统注射器 将血糖监测和胰岛素注射一起进行的装置 电子笔型注射器 更加方便、价格便宜的胰岛素泵系统 吸入式胰岛素 传 统 注 射 器 笔 形 注 射 器 高 科 技 电 子 给 药 器 胰岛素注射系统的发展 1922年 1985年 1999年 胰岛素泵 持续性皮下胰岛素输注 (可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量 和餐前大剂量 人工胰腺 一种连接胰岛