中枢神经和传入神经系统的药理学.ppt

第一节麻醉药,一、局部麻醉药二、全身麻醉药,1,一、局部麻醉药,局部麻醉药简称局麻药，是一类以适当的浓度、局部应用于神经系统后能可逆地阻断神经冲动的传导的药物。,2,局麻药应用方法,表面麻醉适用药物：穿透性强的麻醉药给药部位：黏膜表面适用于眼、鼻、咽喉及尿道小手术浸润麻醉给药部位：皮下或手术野附近组织,3,局麻药应用方法,传导麻醉（阻滞麻醉）给药部位：神经干附近蛛网膜下腔麻醉（腰麻）给药部位：蛛网膜下腔适合手术：腹部及下肢手术硬膜外麻醉给药部位：硬脊膜外腔,4,常用局麻药,普鲁卡因（procaine）无刺激不作表面麻醉用于浸润麻醉、传导麻醉、腰麻及硬膜外麻醉,5,常用局麻药,地布卡因（dibucaine）长效，强效无刺激毒性大仅用于表面麻醉与腰麻,6,常用局麻药,利多卡因（lidocaine）强而持久无刺激安全全能局麻药抗心律失常,7,常用局麻药,丁卡因（tetracaine）强于普鲁卡因，作用持久毒性大（不可用于浸润麻醉）用于表面麻醉、传导麻醉、腰麻及硬膜外麻醉,8,局部麻醉药的不良反应,1.毒性反应超量等因素使血药浓度高所致中毒先兆：视力模糊、惊厥、抽搐、寒颤、眩晕、耳鸣、烦躁、昏迷、呕吐、多汗、低血压、心动过缓,9,局部麻醉药的不良反应,2.过敏反应皮疹或荨麻疹颜面、口唇或咽喉肿痛3.局麻药中加入肾上腺素可出现头晕、头痛、胸痛、心动过速、血压升高等,10,二、全身麻醉药,全身麻醉药简称全麻药，能可逆地广泛抑制中枢神经系统功能，可以镇痛、使记忆缺失、意识丧失、感觉和反射消失，骨骼肌松弛。适于外科手术的进行。全麻药按其给药的途径分为：吸入麻醉药静脉麻醉药,11,吸入麻醉药,药理作用与机制中枢神经系统抑制心血管系统抑制心肌心肌耗氧量下降扩张外周血管血压下降增加肾血管阻力肾血流量、滤过率下降肝血流减少,12,吸入麻醉药,药理作用与机制呼吸系统扩张支气管（除氧化亚氮）降低中枢对CO2的敏感性呼吸频率增加抑制纤毛运动肺不张及术后感染子宫平滑肌松弛（除氧化亚氮）,13,吸入麻醉药,不良反应呼吸和心脏抑制呼吸道刺激恶性高热肝肾毒性含氟麻醉剂引起肝损伤（氟烷最大）甲氧氟烷引起肾损伤其他长期吸入可致头痛、反应迟钝和孕妇流产,14,常用吸入麻醉药,乙醚具刺激性，易挥发麻醉深度易控不稳定麻醉诱导期及苏醒期长术后胃肠反应重较少使用,15,常用吸入麻醉药,氧化亚氮（笑气）性质稳定麻醉差镇痛强用作麻醉辅助药,16,常用吸入麻醉药,氟烷麻醉效价高诱导期短、平稳苏醒快镇痛作用及肌松作用差易致心律失常与阿片镇痛药或氧化亚氮和肌松药合用常用药有异氟烷和恩氟烷，甲氧氟烷、地氟烷和七氟烷,17,静脉麻醉药,静脉麻醉药（intravenousanesthetics）主要包括以硫喷妥钠为代表的超短效巴比妥类、苯二氮卓类、氯胺酮、异丙酚等。与吸入麻醉药相比优点是病人迅速进入麻醉状态，对呼吸道无刺激性，麻醉方法简便。缺点是不易掌握麻醉深度。,18,常用静脉麻醉药,硫喷妥钠脂溶性强起效快，苏醒快再分布用于诱导麻醉和小儿基础麻醉,19,常用静脉麻醉药,地西泮麻醉诱导时间短呼吸抑制较轻可致意识清醒的镇静、嗜睡、抗焦虑和记忆暂时缺失用作全麻辅助药、麻醉诱导药或外科小手术和内镜检查等的麻醉用药,20,常用静脉麻醉药,氯胺酮分离麻醉无心血管抑制（暂时兴奋）用作麻醉诱导药或与苯二氮卓（艹）类合用于外科急症外理、烧伤换药和某些心脏外科手术其他药还有依托咪酯、羟丁酸钠和异丙酚,21,镇静催眠药和抗焦虑药,镇静催眠药的概念理想的镇静催眠药常用镇静催眠药,对中枢神经系统具有选择性抑制，能够引起镇静和催眠作用的药物。,理想的催眠药应能依需要纠正各种类型的失眠(难入睡、易醒、早醒等)，引起完全类似于生理性的睡眠。,苯二氮卓类（BDZs）巴比妥类,22,苯二氮卓的药理作用与应用,抗焦虑作用镇静催眠药抗惊厥抗癫痫中枢神经肌松药,地西泮具有明显的抗焦虑作用，小于镇静量既可发挥抗焦虑效果，消除患者的紧张、激动、恐惧、焦虑和不安，以及因焦虑而引起的胃肠功能紊乱和失眠。,具有明显的镇静催眠作用。可用于麻醉前给药，可缓解患者对于手术的恐惧情绪，减少麻醉药用量，增加安全性。,临床上用于治疗破伤风、药物中毒和小儿高热惊厥；特别是对于癫痫持续状态有显著效果。,临床上用于大脑麻痹患者、脑血管意外和脊髓损伤引起的肌肉僵直，也可缓解关节病变、腰肌劳损等所致的肌肉痉挛。,23,【不良反应】,嗜睡、乏力、头昏、影响技巧性操作。毒性很小，过量急性中毒也可引起运动功能的失调，呼吸抑制。一般不会危机生命。但对老年人，应用地西泮期间过量饮酒，也可致死。,24,二、巴比妥类,【分子结构】巴比妥类为巴比妥酸的衍生物，母核巴比妥酸本身并无中枢作用，C2上为O或S，C5上两个H被不同基团取代后才有中枢药理作用。,25,药理作用与应用,镇静催眠不作常规使用抗惊厥：临床应用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥。抗癫痫：苯巴比妥临床可用于癫痫大发作和癫痫持续状态的治疗。,药理作用与应用,麻醉及麻醉前给药：一些短效及超短效巴比妥类，如美索巴比妥和硫喷妥等的钠盐静脉注射可产生短暂的麻醉作用。长效及中效巴比妥类可作麻醉前给药，以消除病人手术前紧张情绪。增强中枢抑制药作用：镇静剂量的巴比妥类与解热镇痛药合用，加强后者的镇痛作用。,不良反应,后遗效应：服用催眠剂量的巴比妥类后，次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振及定向障碍等，亦称“宿醉”（hangover）。耐受性：主要原因可能是由于神经组织对巴比妥类产生适应性和其诱导肝药酶加速自身代谢有关。依赖性：长期连续服用产生依赖性，突然停药，可出现严重的戒断症状，表现为兴奋、失眠、焦虑、震颤、肌肉痉挛甚至惊厥发作。,不良反应,对呼吸系统的影响：大剂量对呼吸中枢有明显抑制作用，呼吸深度抑制是巴比妥类药物中毒致死的主要原因。巴比妥类可透过胎盘并经乳汁分泌，故分娩期和哺乳期妇女慎用。过敏反应：荨麻疹、血管神经性水肿、多形性红斑及哮喘等。急性中毒：血压降低、深度昏迷、呼吸抑制、反射减弱或消失。,其他镇静催眠药和抗焦虑药,水合氯醛甲丙氨酯格鲁米特甲喹酮,30,抗精神失常药,抗精神病药,抗躁狂药,抗抑郁药,31,抗精神病药,根据其化学结构，将抗精神分裂症药又分为四类，即吩噻嗪类（Phenothiazines）、硫杂蒽类（thioxanthenes）、丁酰苯类（butyrophenones）及其他。,32,一、吩噻嗪类,33,氯丙嗪（chlorpromazine，冬眠灵）,主要阻断脑内多巴胺（dopamine，DA）受体，这是其抗精神病作用的机理，也是其长期应用产生严重不良反应的基础。氯丙嗪也能阻断肾上腺素受体和M胆碱受体，因而其药理作用广泛。,34,【药理作用与机制】,1对中枢神经系统的作用(1)神经安定作用（抗精神病作用）氯丙嗪能明显减少动物自主活动，易诱导入睡，但动物对刺激有良好的觉醒反应，加大剂量也不引起麻醉；正常人口服后，可出现安静、活动减少、感情淡漠和注意力下降、对周围事物不感兴趣精神分裂症患者服用氯丙嗪后则显现良好的抗精神病作用，能迅速控制兴奋躁动状态，大剂量连续用药能消除患者的幻觉和妄想等症状，减轻思维障碍，使病人恢复理智，情绪安定，生活自理。,35,吩噻嗪类抗精神病药物主要是通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2样受体而发挥疗效的。,36,(2)镇吐作用氯丙嗪有较强的镇吐作用。小剂量时阻断了延脑催吐化学感受区D2受体大剂量的氯丙嗪直接抑制呕吐中枢。不能对抗前庭刺激引起的呕吐。,37,(3)对体温调节的作用氯丙嗪对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，不但降低发热机体的体温，而且还能降低正常体温，这点与解热镇痛药不同，后者只降低发热体温而不降低正常体温。氯丙嗪的降温作用随外界环境温度而变化，环境温度愈低其降温作用愈明显，与物理降温同时应用，有协同作用；在炎热天气，氯丙嗪可使体温升高,38,2.对植物神经系统的作用氯丙嗪能阻断肾上腺素受体和M胆碱受体。氯丙嗪阻断受体可致血管扩张、血压下降，但由于连续用药可产生耐受性，且有较多副作用，故不适合于高血压的治疗，氯丙嗪阻断M胆碱受体作用较弱，可引起口干、便秘和视力模糊等副作用。3.对内分泌系统的影响氯丙嗪阻断结节漏斗统的D2亚型受体，增加催乳素的分泌，抑制促性腺激素和糖皮质激素的分泌。抑制垂体生长激素的分泌，故可试用于巨人症的治疗。,39,【临床应用】,1.精神分裂症主要用于I型精神分裂症（精神运动性兴奋和幻觉妄想为主）的治疗，尤其对急性患者效果显著，对慢性精神分裂症患者疗效较差，对其他精神病伴有的兴奋、躁动、紧张、幻觉和妄想等症状也有显著疗效,40,2.呕吐和顽固性呃逆氯丙嗪对多种药物（如强心苷、吗啡、四环素等）和疾病（如尿毒症和恶性肿瘤）引起的呕吐具有显著的镇吐作用。对顽固性呃逆也有显著疗效。氯丙嗪对晕动症引起的呕吐无效。,41,3低温麻醉与人工冬眠物理降温（冰袋、冰浴）配合氯丙嗪应用可降低患者体温，因而可用于低温麻醉。氯丙嗪与其他中枢抑制药（哌替啶、异丙嗪）合用，可使患者深睡，体温、基础代谢及组织耗氧量均降低，增强患者对缺氧的耐受力，减轻机体对伤害性刺激的反应，并可使植物神经传导阻滞及中枢神经系统反应性降低，此种状态，称为“人工冬眠”，有利于机体度过危险的缺氧、缺能阶段。为进行其他有效的对因治疗争得时间。人工冬眠多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等病症的辅助治疗。,42,【不良反应】,1.常见不良反应（1）中枢抑制症状（嗜睡、淡漠、无力等）（2）M受体阻断症状（3）受体阻断症状（4）局部刺激性,43,2.锥体外系反应长期大量服用氯丙嗪可出现三种反应：帕金森综合征静坐不能急性肌张力障碍以上三种反应与氯丙嗪阻断了黑质-纹状体通路的D2样受体有关。长期服用氯丙嗪后，部分患者还可引起迟发性运动障碍。,44,3.内分泌系统反应长期用药还会引起内分泌系统紊乱，如乳腺增大、泌乳、月经停止、抑制儿童生长等。4.中枢神经系统反应：可引起精神异常、局部或全身抽搐5.过敏反应：皮疹、接触性皮炎。,45,二、硫杂蒽类,氯普噻吨（chlorprothixene，又名泰尔登）调整情绪、控制焦虑抑郁的作用较氯丙嗪强，抗幻觉妄想作用不如氯丙嗪。氯普噻吨适用于带有强迫状态或焦虑抑郁情绪的精神分裂症患者、焦虑性神经官能症以及更年期抑郁症。故不良反应较轻，锥体外系症状也较少。,46,三、丁酰苯类,氟哌啶醇（haloperidol）选择性阻断D2样受体明显控制各种精神运动兴奋对慢性症状有较好疗效。锥体外系副作用发生率高、程度严重，对心血管系统的副作用较轻、对肝功能影响小。,47,四、其他类,五氟利多：长效抗精神分裂症药舒必利：高效治疗紧张型精神分裂症氯氮平：无锥体外系反应广谱神经安定药利培酮：第二代非典型抗精神病药,48,抗躁狂药,碳酸锂治疗剂量对正常人的精神行为没有明显的影响。对躁狂症患者和精神分裂症的躁狂、兴奋症状具有显著作用，使言谈和行为变得正常。不良反应较多，安全范围较窄轻度中毒症状：消化道刺激和细微震颤重度症状：兴奋症状,49,抗抑郁药,抗抑郁药包括三环类抗抑郁药（抑制NA、5-HT再摄取的药物）、NA再摄取抑制剂、5-HT再摄取抑制剂及MAO-A抑制药。,50,一、三环类抗抑郁药,丙米嗪（imipramine，米帕明）,51,丙米嗪,【药理作用与机制】1.对中枢神经系统的作用正常人用后出现抑制。抑郁症病人连续服药后，精神振奋,52,2.对植物神经系统的作用治疗量有明显阻断M胆碱受体的作用，表现为视力模糊、口干、便秘和尿潴留等。3.对心血管系统的作用治疗量可降低血压，致心律失常，其中心动过速较常见。,53,【临床应用】,1.治疗抑郁症用于各种原因引起的抑郁症，亦可用于强迫症的治疗。2.治疗遗尿症对于儿童遗尿可试用丙米嗪治疗。3.焦虑和恐怖症在伴有焦虑的抑郁症病人疗效明显，对恐怖症已有不少报道三环类抗抑郁药有效。,54,二、5-HT再摄取抑制药,临床常用的包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等。本类药物很少引起镇静作用，不损害精神运动功能。对心血管和自主神经系统功能影响很小。具有抗抑郁和抗焦虑双重作用，用于脑内5-HT减少所致的抑郁症,55,抗癫痫药和抗惊厥药,56,抗癫痫药,癫痫是一种反复发作的神经系统疾病，发作时多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高，而产生阵发性的异常高频放电，并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调的综合征。表现为突然发作，短暂运动、感觉功能或精神异常，可伴有异常的脑电图。,57,58,癫痫主要发作类型及临床特征,局限性发作-单纯局限性发作-复合性局限性发作（颞叶性、精神运动性）全身性发作-失神性发作（小发作）-肌阵挛性发作-强直-阵挛性发作(大发作)癫痫持续状态,多种临床表现，与发作时被激活的皮层部位有关。主要特征是不影响意识，每次发作持续2060秒,短暂的意识突然丧失。常伴有对称的阵挛性活动。EEG呈3Hz/秒高幅左右相称的同步化棘波，每次发作约持续30秒,肢体部分肌群或全身部分肌群发生短暂的(约1秒)休克样抽动.EEG伴有短暂爆发的多棘波,强烈的强直性痉挛,而后进入匀称的阵挛性抽搐,继之较长时间的中枢神经系统功能全面抑制,而后恢复,通常指大发作持续状态，反复抽搐，持续昏迷，不及时抢救则危及生命,伴有意识障碍，对别人言语无反应，做出无意识动作，事后不能回忆。,59,大脑功能短暂失调,癫痫的病生理机制及抗癫痫药物的作用,高频放电,扩散至周围细胞,高频放电,苯妥英钠（sodiumphenytoin，大仑丁）【药理作用与机制】治疗量对CNS无镇静催眠作用，能对抗电休克惊厥，但不能对抗阵发性惊厥。苯妥英钠不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止它向病灶周围的正常脑组织扩散,60,61,大脑功能短暂失调,癫痫的病生理机制及抗癫痫药物的作用,高频放电,扩散至周围细胞,苯妥英钠的药理作用基础是其对细胞膜有稳定作用。这是其抗癫痫及治疗三叉神经痛等多种疼痛和抗心律失常的药理作用基础：1阻断电压依赖性钠通道2阻断电压依赖性钙通道,62,【临床应用】1抗癫痫治疗癫痫大发作和部分限局性发作的首选药。对精神运动性发作亦有效，但对小发作无效。2治疗外周神经痛如三叉神经、舌咽神经和坐骨神经等疼痛。3抗心律失常。,63,64,局部刺激对胃肠道有刺激性，宜饭后服用。静脉注射可发生静脉炎。长期应用还能使齿龈增生，一般停药可自行消退。神经系统反应药量过大引起急性中毒，导致小脑前庭系统功能失调，表现为眼球震颤、复视、共济失调等。严重者可出现语言障碍、精神错乱，甚至昏睡、昏迷等。,不良反应,65,造血系统反应长期应用可导致叶酸缺乏，发生巨幼红细胞性贫血，可能与本药抑制叶酸吸收和代谢有关，用甲酰四氢叶酸治疗有效。过敏反应少数患者发生皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血、肝坏死。长期用药者应定期检查血常规和肝功能。,不良反应,66,骨骼系统本药能诱导肝药酶，可加速维生素D的代谢，长期应用可致低血钙症，儿童患者可发生佝偻病样的改变。少数成年患者可出现骨软化症。必要时应用维生素预防。其他反应偶见男性乳房增大、女性多毛症、淋巴结肿大等。早孕妇女服药后，可偶致畸胎，故孕妇慎用。久服骤停可使癫痫发作加剧，甚至诱发癫痫持续状态。,不良反应,苯巴比妥,除镇静、催眠作用外，是巴比妥类中最有效的一种抗癫痫药物。苯巴比妥既能提高病灶周围正常组织的兴奋阈值、限制异常放电扩散，又能降低病灶内细胞的兴奋性，从而抑制病灶的异常放电。可用于防治癫痫大发作及治疗癫痫持续状态。对单纯性局限发作及精神运动性发作亦有效，但对小发作、婴儿痉挛效果差。,67,扑米酮（primidone）化学结构类似苯巴比妥，对大发作及局限性发作疗效较好，可作为精神运动性发作的辅助药。与苯妥英钠和卡马西平合用有协同作用。扑米酮与苯巴比妥相比并无特殊优点，且价格较贵，故只用于其他药物不能控制的病人。不宜与苯巴比妥合用。乙琥胺（ethosuximide）临床对小发作（失神性发作）有效，其疗效虽不及氯硝西泮，但副作用及耐受性的产生较后者为少，故为防治小发作的首选药。对其他型癫痫无效。乙琥胺的作用机制与选择性抑制丘脑神经元T型Ca2+通道有关。,68,丙戊酸钠（sodiumvalproate）为一种新型广谱抗癫痫药。临床上对各类型癫痫都有一定疗效，对大发作的疗效不及苯妥英钠、苯巴比妥。当后两药无效时，用本药仍有效。对小发作疗效优于乙琥胺，但因其肝脏毒性，一般不作首选用药。对精神运动性发作疗效与卡马西平相似。,69,苯二氮卓类,临床常用于癫痫治疗的药物有地西泮、硝西泮和氯硝西泮。1地西泮（diazepam,安定）是治疗癫痫持续状态的首选药，且较其他药物安全。2硝西泮（nitrazepam,硝基安定）主要用于癫痫小发作，特别是肌阵挛性发作及婴儿痉挛等。3氯硝西泮（clonazepam，氯硝安定）是苯二氮卓类中抗癫痫谱比较广的抗癫痫药物。对癫痫小发作疗效比地西泮好，也可治疗癫痫持续状态。对肌阵挛性发作、婴儿痉挛也有良效。,70,卡马西平,卡马西平是一种很有效的广谱抗癫痫药，对于各类型癫痫均有不同程度的疗效，对精神运动性发作疗效较好，对大发作也有效，对小发作（失神性发作）效果差。卡马西平对三叉神经痛疗效优于苯妥英钠，对舌咽神经痛也有效。它还有抗躁狂作用，可用于锂盐无效的躁狂症患者，其副作用比锂盐少而疗效好。卡马西平的作用机制可能是降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，降低神经元的兴奋性和延长不应期。亦可能与增强GABA神经元的突触传递功能有关。,71,抗惊厥药,常用巴比妥类、地西泮或水合氯醛治疗，也可注射硫酸镁抗惊厥。,72,硫酸镁,可因给药途径不同而产生完全不同的药理作用。口服硫酸镁有泻下及利胆作用，但很少吸收。注射给药则产生吸收作用，可引起中枢抑制和骨骼肌松弛。镁离子能阻滞神经肌肉接头的传递，产生箭毒样的肌松作用。主要是拮抗Ca2+，由于运动神经末梢ACh释放减少。硫酸镁可引起血管扩张，导致血压下降。临床上主要用于缓解子痫、破伤风等惊厥，也常用于高血压危象的救治。,73,抗帕金森病药,帕金森病（Parkinsonsdisease，PD）又称震颤麻痹（paralysisagitants），是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病。该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆等症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量。,74,多巴胺学说帕金森病的病因,黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，其末梢与尾壳核神经元所形成的突触以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用。同时尾核中的胆碱能神经元与尾-壳核神经元所形成的突触以ACh为神经递质起兴奋作用。正常时两种递质处于动态平衡状态，共同参与调节机体的运动机能。帕金森病患者由于黑质病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低，造成黑质纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，因而导致帕金森病的肌张力增高等症状。,75,抗帕金森病药分类,（1）影响多巴胺能神经类药：左旋多巴、溴隐停、金刚烷胺、司来吉兰（2）中枢抗胆碱药：苯海索,76,影响多巴胺能神经类药,左旋多巴（levodopa,L-dopa）是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，是DA递质的前体物质。【药理作用与应用】1.治疗帕金森病左旋多巴对大多数帕金森病患者具有显著疗效，起病初期用药疗效更为显著。作用特点：奏效慢，用药23周后才出现体征的改善，16个月后才获得最大疗效；对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年长者患者效果较差。作用机制：在脑内转变成DA，补充了纹状体中DA的不足，抑制胆碱能神经元的功能，因此产生治疗震颤麻痹的作用。左旋多巴可广泛用于治疗各种类型PD病人，但对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效，因吩