中国药科大学药理学第8章氨基苷类抗生素简.ppt

第8章氨基苷类抗生素,第一节概述氨基苷类(aminoglycosides)系从放线菌培养液中提取的，由氨基糖分子与非糖部分的苷元结合而成。,第一节氨基苷类概述,天然品：链霉素(streptomycin)庆大霉素(gentamicin)卡那霉素(kanamycin)妥布霉素(tobramycin)西索米星(sisomicin)新霉素(neomycin)小诺米星(micronomicin)大观霉素(spectinomycin),半合成品：阿米卡星(amikacin)奈替米星(netilmicin),氨基苷类的共同点,1.抗菌谱对需氧G杆菌作用强，某些品种对铜绿假单胞菌、结核杆菌有效，对部分G+菌有效，对厌氧菌无效。庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素对绿脓杆菌有效，以妥布霉素作用最强。与抗铜绿假单胞菌青霉素、第三代头孢菌素合用作用增强。与青霉素或氨苄西林合用，对链球菌和肠球菌的作用增强。,氨基苷类的共同点,2.抗菌作用机制杀菌药（1）通过离子吸附作用附着在细菌表面，造成细胞膜缺损，细胞内必需物外漏。（2）作用于核糖体30S亚基，阻碍细菌蛋白质合成。抑制30S始动复合物形成干扰功能性核糖体的组装合成异常或毒性蛋白质造成核糖体耗竭,氨基苷类的共同点,3.耐药性（1）产生质粒介导的钝化酶或转移酶，致药物结构改变而失活。（2）细胞膜对药物通透性下降或外排泵排出增多。（3）细菌染色体基因突变，使核糖体30S亚基构型改变，致药物失去靶位。各药之间有部分或完全交叉耐药性。,氨基苷类的共同点,4.体内过程（1）口服难吸收，注射给药。碱性环境效力增强。（2）蛋白结合率低，主要分布于细胞外液（胸、腹腔液、心包液浓度较高）。（3）不易通过血脑屏障，可透过胎盘屏障。（4）肾皮质药物浓度高，是血药浓度1015倍；可进入内耳外、内淋巴液，浓度与用药量成正比。（5）以原形从肾排泄，尿药浓度高。,氨基苷类的共同点,5.不良反应第八对脑神经损害前庭功能损害耳蜗神经损害肾毒性神经肌肉阻断作用过敏反应,第二节常用的氨基苷类抗生素,链霉素(Streoptomycin)1947年从放线菌属的灰链丝菌培养液分离提取最早用于临床的氨基苷类药物抗菌谱较广，主要对G杆菌作用强大。对结核杆菌杀菌力强,耐药性问题,多数细菌对链霉素易产生耐药性，常持久不变，甚至出现依赖性菌株。与其他氨基苷类抗生素之间有单向交叉耐药性，即对链霉素耐药菌株对其他氨基苷类仍敏感；而对其他氨基苷类耐药者对链霉素也耐药。,临床应用,因毒性和耐药性问题，临床应用受到限制。目前主要用于：与四环素合用，首选治疗鼠疫、土拉菌病。与四环素合用，治疗布氏杆菌病。与青霉素合用，治疗草绿色链球菌、肠球菌心内膜炎。联用其他抗结核药，治疗结核病。,不良反应,第8对脑神经损害：每日超过1g，疗程30天以上。前庭损害：头晕、头痛、恶心、呕吐、眼球震颤、共济失调等。耳蜗损伤：耳鸣、听力减退、耳聋，少数患者发生永久性耳聋。,不良反应,预防第8对脑神经损害：注意耳鸣、耳部饱满感、眩晕等早期症状，一旦出现立即停药。肾功能不良者慎用；孕妇禁用，以免损害胎儿耳蜗神经。避免与有耳毒性的依他尼酸、呋塞米合用。,不良反应,(2)肾损害：是氨基苷类中最轻的。可引起蛋白尿和管型尿，严重者可致氮质血症及无尿症。肾功能不全者慎用。,不良反应,(3)神经肌肉阻滞作用：少见，但应警惕。大剂量应用或与筒箭毒碱、琥珀胆碱、全麻药合用时。可使呼吸肌麻痹而致呼吸停止。重症肌无力患者更易发生。可用钙剂或新斯的明治疗。链霉素能与钙络合，阻止Ach的释放。,不良反应,(4)过敏反应：皮疹、药热、血管神经性水肿。偶见过敏性休克。发生率较青霉素低，但死亡率较高，约占20。应询问过敏史，过敏者禁用。可缓慢静注10葡萄糖酸钙抢救，必要时加用肾上腺素。,第二节常用的氨基苷类抗生素,庆大霉素(Gentamicin)从放线菌科小单孢子属发酵培养液中分离提取。是氨基苷类最常用的品种。抗菌作用：G菌：G杆菌、绿脓杆菌作用强G+菌：金葡菌、白喉、炭疽杆菌有效,临床应用,首选用于G杆菌感染，如变形杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、沙门菌属等引起的感染。严重感染需与广谱青酶素、第三代头孢菌素合用。,临床应用,铜绿假单胞菌感染，常与抗铜绿假单胞菌青霉素、第三代头孢菌素合用，但两药不能同时混合滴注，因-内酰胺类使庆大活性降低。与-内酰胺类合用，治疗严重的肺炎球菌、葡萄球菌、肠球菌、草绿色链球菌感染。不用于抗结核，因不能达到有效血药浓度。,耐药性,产生较慢，不稳定，大多是暂时性的，停药一段时间，可恢复敏感性，故疗程不宜超过2周。,不良反应,前庭损害，比链霉素少。耳蜗损伤。肾毒性。是氨基苷类中发生率最高的。过敏反应较少。,妥布霉素（kanamycin）主要用于铜绿假单胞菌感染，与替卡西林、哌拉西林合用作用增强。,阿米卡星(丁胺卡那霉素，Amikacin),抗菌谱在本类中最广。抗菌活性比庆大霉素略低。对大多数肠道G-杆菌钝化酶稳定。治疗耐常用氨基苷类菌株感染。与-内酰胺类合用对金葡菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、肠球菌有协同作用。,奈替米星(乙基西