第10章--脂代谢

第5章脂代谢MetabolismofLipids,本章主要内容：,脂类的生理功能脂肪的分解代谢脂肪的合成代谢脂肪代谢的调节类脂的代谢脂类在体内的转运,1脂类的生理功能,动物机体的脂类（lipids）分为脂肪和类脂两大类。脂肪指甘油三酯（Triglyceride,TG)，主要是储脂，既是能量来源，也是能量储备，其储量与营养状况有关.类脂指除脂肪以外的其他脂类。包括磷脂、糖脂、胆固醇及其酯，它们是组织脂的主要成分，如细胞膜的成分，其含量是稳定的。此外还有其他的脂溶性分子。,脂肪还有抵御寒冷和固定保护内脏的作用一些脂类分子是重要的生理活性分子。如必需脂肪酸（Essentialfattyacids）为多不饱和脂肪酸（PolyunsaturatedFattyAcids，PUFA）动物机体自身不能合成，须从食物中摄取，如亚油酸（18：2），亚麻油酸（18：3）和花生四烯酸（20：4）等。它们是细胞膜上磷脂的成分，还可以转变成前列腺素，白三烯和血栓素等活性分子。肌醇磷脂、甘油二酯等是细胞传递代谢信号的第二信使。,2脂肪的分解代谢,2.1脂肪的动员(adipokineticaction）指在激素敏感脂酶作用下脂肪组织中的脂肪水解为脂肪酸和甘油并释放入血液供其他组织利用的过程。激素敏感脂酶的活性受多种激素调控，胰岛素下调，肾上腺素与胰高血糖素上调其活性。,2.2甘油的分解按糖代谢途径进行分解。注意，甘油必须从脂肪组织中转运到肝脏进行分解，因为催化甘油磷酸化的甘油激酶为肝脏、肾中特有。,上述反应过程中，实线为甘油的分解，虚线为甘油的合成。,肝脏,FA的分解氧化是从羧基端-碳原子，碳链逐次断裂下一个2C单位,2.3脂肪酸的分解代谢Knoop实验用苯环标记偶数或奇数脂肪酸的末端，用以饲喂狗，然后分析狗尿中的代谢产物，推断脂肪酸在体内的分解方式,偶数,奇数,2.3.1脂肪酸的-氧化,脂肪酸的分解氧化发生在-碳原子上，每次降解生成一个乙酰CoA和比原来少两个碳原子的脂酰CoA,如此循环往复。乙酰CoA经过三羧酸循环彻底氧化分解并释放能量。脂肪酸的氧化在线粒体的基质中进行。,以偶数饱和脂肪酸软脂酸（又称棕榈酸，16：0）为例(1)脂肪酸的活化生成脂酰CoARCH2CH2CH2COOH+HSCoA+ATPRCH2CH2CH2CO-SCoA+AMP+PPi催化该反应的酶为脂酰CoA合成酶（硫激酶），反应消耗了一个ATP分子中的2个高能键,(2)转移从胞液到线粒体,L-(CH3)3N+-CH2CH(OH)CH2COOL-羟-三甲氨基丁酸（肉碱，carnitine）,H2O,(3)脱氢注意生成了FADH,(4)加水,(5)再脱氢注意生成了NADH,(6)硫解,至此完成1次-氧化,生成1分子乙酰CoA以及少了2个碳原子的脂酰CoA，再经过脱氢，加水，再脱氢，硫解的多次循环往复，可以将偶数脂肪酸完全降解成乙酰CoA。,脂肪酸-氧化的总图脂肪酸活化（胞液）转移（肉碱系统）脱氢-加水-再脱氢-硫解-循环往复（线粒体）产生的FADH和NADH进入呼吸链,乙酰CoA进入三羧酸循环氧化分解,以软脂酸为例的能量计算,软脂酸（16：0）+8HSCoA+7NAD+7FAD+7H2O8乙酰CoA+7NADH2+7FADH28乙酰CoA80ATP7NADH217.5ATP7FADH210.5ATP总计=108-2=106ATP（注意：-2）,-氧化：在动物体中，C10或C11脂肪酸的碳链末端碳原子（-碳原子）可以先被氧化，形成二羧酸。二羧酸进入线粒体内后，可以从分子的任何一端进行-氧化，最后生成的琥珀酰CoA可直接进入TCA。如海洋微生物降解污染的石油。-氧化：在植物种子萌发时，脂肪酸的-碳被氧化成羟基，生成-羟基酸。-羟基酸可进一步脱羧、氧化转变成少一个碳原子的脂肪酸。上述反应由单氧化酶催化，需要有O2、Fe2+和抗坏血酸等参加。,2.3.2其他氧化方式,2.4不饱和脂肪酸的分解有两个酶是必需的：烯脂酰CoA异构酶催化双键从顺式转变为反式羟脂酰CoA差向酶催化羟基从D（-）转变为L（+）,2.5奇数脂肪酸的代谢在反刍动物一半以上的血糖来自丙酸的异生作用.,酮体（ketonebody）是一类小分子有机酸，是脂肪酸在肝中分解氧化时产生的特有的中间代谢物，有乙酰乙酸（也有称-酮丁酸）、-羟丁酸和丙酮。在肝脏中由乙酰CoA缩合生成，在肝外组织，如脑、心、骨骼肌中利用。,乙酰乙酸，30%,丙酮，微量,-羟丁酸,70%,2.6酮体的生成与利用,生酮作用（ketogenesis）场所：肝脏线粒体原料：乙酰CoA关键酶：-羟-甲基戊二酸单酰CoA（HMGCoA）合成酶（肝中）,解酮作用（ketolysis）由于肝内缺乏分解酮体所需要的硫激酶，酮体的分解须在肝外组织中进行（需要乙酰乙酸-琥珀酰CoA转移酶，又称转硫酶,其作用相当于硫激酶），最终将酮体转变成乙酰CoA进入三羧酸循环氧化分解。,解酮反应,酮体的生理意义与酮病（ketosis）,肌肉组织对脂肪酸的利用是有限的，而酮体分子小，水溶性，是易于利用的能源分子。如心肌、肾皮质、长时间运动中的骨骼肌都可以利用酮体。大脑不能直接利用脂肪酸。饥饿引起血糖水平降低时，大脑转而利用酮体以减少对葡萄糖的依赖。过多的脂肪摄入，长期饥饿，葡萄糖供应短缺（常见于高产乳牛，妊娠期的母畜等），导致脂肪大量动员，产生过量的乙酰CoA，可缩合成酮体。在糖尿病人，由于糖的大量损失，草酰乙酸转入异生途径而使三羧酸循环变得不畅，糖不能有效氧化分解，促使乙酰CoA累积,也导致了酮体的大量形成。结果是酮体在血液中的浓度增加，当其超过肝外组织的利用能力时，引起酮血、酮尿等，以至酸中毒，即酮病。,3.1甘油的来源糖代谢的中间产物磷酸二羟丙酮可以还原成甘油-3-磷酸3.2脂肪酸的合成由乙酰CoA为原料，在胞液中进行。但是乙酰CoA须先从线粒体转运到胞液，并且转变成丙二酸单酰CoA,再由脂肪酸合成酶系催化合成。,3脂肪的合成代谢,(1)乙酰CoA的转运从线粒体到胞液,酵解丙酮酸脱氢酶系柠檬酸合酶柠檬酸裂解酶（ATP）苹果酸脱氢酶苹果酸酶(以NADP+为辅酶的苹果酸脱氢酶)丙酮酸羧化酶乙酰CoA羧化酶,“柠檬酸-丙酮酸途径”,(准备原料),上述途径不仅转运乙酰CoA，而且将NADH转变为NADPH，实现氢的转移,(2)由乙酰CoA(2C)合成丙二酸单酰CoA(3C),反应如下：是由乙酰CoA羧化酶催化的脂肪酸合成途径中的重要限速反应，需柠檬酸激活，生物素作为辅酶,需CO2,消耗ATP,并可被长链脂酰CoA抑制.,脂肪酸合成的多酶复合体系(包括7个酶和一个脂酰基载体蛋ACP),1脂酰基转移酶2丙二酸单酰-ACP酰基转移酶3酮脂酰-ACP缩合酶（-SH）4酮脂酰-ACP还原酶5羟脂酰-ACP脱水酶6烯脂酰-ACP还原酶7硫酯酶8脂酰基载体蛋白ACP（-SH）,ACP的活性臂结构与CoA相似,乙酰CoA-ACP酰基转移酶丙二酸单酰CoA-ACP酰基转移酶-酮脂酰-ACP合成酶(缩合酶)-酮脂酰-ACP还原酶-羟脂酰-ACP脱水酶烯脂酰-ACP还原酶,脂肪酸合成过程,从乙酰CoA起始,丙二酸单酰CoA作为2C供体,脂肪酸的合成可以简述如下：合成起始物为乙酰CoA，与丙二酸单酰CoA（3C单位）提供的乙酰基缩合（同时释出CO2），使其烃链延长2个碳原子，经过还原-脱水-还原的循环往复，脂肪酸的烃链不断延长。在这个过程中，脂酰基主要与ACP的-SH相连，最后在硫酯酶作用下水解生成脂肪酸或者在硫解酶作用下生成脂酰CoA。,软脂酸合成的总反应注意：反应所需要的大量NADPH有两个来源，8个来自乙酰CoA转运时的转氢反应，6个来自磷酸戊糖途径。,8乙酰CoA+14NADPH+H+7ATP+H2O,棕榈酸+8HSCoA+14NADP+7ATP+7Pi,思考题:比较脂肪酸合成过程与-氧化过程在酶、辅酶辅基、脂酰基载体、激活剂和抑制剂，细胞定位等方面的异同,在哺乳动物，脂肪酸合成酶复合体系是具有种酶活性和ACP功能并由一个基因编码的肽链，分子量250kD,两条相同肽链形成二聚体。合成脂肪酸的反应由两条肽链协同进行。,AT=酰转移酶，MT=丙二酸单酰转移酶，CE=缩合酶(-酮脂酰ACP缩合酶)KR=-酮脂酰还原酶，DH=脱水酶，ER=烯脂酰还原酶，TE=硫酯酶,3.3不饱和脂肪酸的形成,动物细胞脂肪酸的去饱和在微粒体系统，有脂肪酸的4，58，9脱饱和酶，但缺乏9以上的脱饱和酶。动物体内主要的不饱和脂肪酸是油酸（18：1）和棕榈油酸（16：1）,硬脂酸的脱饱和,3.4脂肪酸烃链的延长,微粒体系统（内质网系）类似于软脂酸合成，以软脂酸为基础,以丙二酸单酰CoA为C供体,以CoA为酰基载体,NADPH供氢,经缩合、还原、脱水、再还原,循环往复，延长C18-C24的脂肪酸线粒体类似于氧化的逆过程以软脂酰CoA为基础,以乙酰CoA为C供体,以CoA为酰基载体,NADPH供氢,经缩合、还原、脱水、再还原,循环往复，延长C24-C26的脂肪酸,在脂肪组织合成内源TG甘油二脂途径,3.5脂肪合成的两条途径,注意:脂肪中的甘油来源于糖的分解代谢,在小肠黏膜中合成外源TG甘油一脂途径,葡萄糖/脂肪酸循环(肌肉),甘油三酯/脂肪酸循环(脂肪组织)注意葡萄糖的影响,4脂肪代谢的调节,脂肪酸在肝中的代谢去向与分流,磷脂包括甘油磷脂，鞘磷脂等，其功能主要是细胞膜的组成成分，参与脂类在体内的运输，磷脂的一些代谢物是细胞信号传导的第二信使。在动物的各种组织中都有磷脂的合成和分解代谢，肝中尤其活跃。代表性的甘油磷脂有：卵磷脂（胆碱磷脂）、脑磷脂（胆胺磷脂）、代表性的鞘磷脂有神经鞘磷脂。,5类脂的代谢,5.1磷脂的代谢,主要的甘油磷脂,脑磷脂,卵磷脂,5.1.1甘油磷脂的合成（注意胞嘧啶核苷酸的作用）,注意:磷脂酸是合成甘油磷脂的重要中间体,活性胆胺,活性胆碱,S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的来源在“含氮小分子代谢”中讲,5.1.2甘油磷脂的分解,胆固醇的分子结构,胆固醇,胆固醇酯,5.2胆固醇的生物合成与代谢转变,胆固醇的生物合成,HMGCoA还原酶,27C,4C,2C,6C,5C,15C,30C,70%-80%的胆固醇由肝脏合成，少量由小肠合成。合成胆固醇的场所是胞液的微粒体部分，原料是乙酰CoA。合成一个分子的胆固醇需要18分子的乙酰CoA，并由柠檬酸-丙酮酸循环和磷酸戊糖途径提供10分子的NADPH，期间ATP生成焦磷酸酯中间物和脱去二氧化碳。HMGCoA还原酶是途径的关键酶，受胆固醇的反馈抑制。,胆固醇在动物体内的转化,胆固醇的母核-环戊烷多氢菲难以分解，但其侧链可以氧化、还原和降解转变为生理活性分子。转变为胆汁酸是胆固醇代谢的主要去路，包括胆酸、脱氧胆酸、鹅胆酸、牛黄胆酸、甘氨胆酸等，它们作为表面活性剂，促进脂类的消化吸收。转变成类固醇激素。在肾上腺皮质球状带、束状带和网状带细胞合成睾丸酮、皮质醇和雄激素；睾丸间质细胞合成睾丸酮；卵巢卵泡内膜细胞及黄体合成雌二醇和孕酮。转化为7-脱氢胆固醇在皮下经紫外线照射转变为维生素D3,6.1血脂甘油三酯，卵磷脂，胆固醇及其酯自由脂肪酸（FFA）6.2血脂的运输方式脂蛋白（lipoprotein）载脂蛋白与甘油三酯、卵磷脂、胆固醇及其酯形成的的复合体，有至少4种形式。FFA-清蛋白复合物是自由脂肪酸的运输形式。,6类脂在动物体内的转运,6.3脂蛋白（lipoprotein）,脂蛋白的结构图,电镜照片,6.4载脂蛋白（Apolipoprotein,Apo）是脂蛋白中运输脂类的关键成分特点：具有双性-螺旋的结构种类：A、B、C、D、E五类，有20余种。功能：结合和转运脂质参与脂蛋白代谢关键酶活性的调节参与脂蛋白受体的识别,乳糜（CM）组成：TG，磷脂，胆固醇，ApoB48，A-I，A-II,蛋白质含量少，密度低合成部位：小肠黏膜细胞，经淋巴系统进入血液生理功能：转运外源性甘油三酯和胆固醇到心脏、肌肉和脂肪组织极低密度脂蛋白（VLDL）组成：TG，磷脂，胆固醇，ApoB100，ApoE,蛋白质含量少，密度低合成部位：肝细胞生理功能：转运内源性甘油三酯到肝外组织储存和利用,6.5脂蛋白的分类与功能,低密度脂蛋白（LDL）组成：主要是胆固醇及其酯，ApoB-100，含蛋白质，较低的密度合成部位：在血浆中由C