妊娠的成功维持

妊娠的成功维持,江西省妇幼保健院胡丽莎,受孕与妊娠是极其复杂而又十分协调的生理过程。从受孕至胎儿娩出的漫长40周期间，各种内在因素与外界因素的综合作用时常影响着母体和胎儿。若不利因素占优势，正常妊娠将转变为病理妊娠。,2,疾病介绍,自然流产（spontaneous abortion） 是指妊娠于28周前中止，胎儿体重少于1000克的称为流产。临床确定的流产多发生于妊娠8周以前，少数发生于妊娠12周之后。 孕12周前终止者称为早期流产，孕12周至不足28周终止者称为晚期流产。这个定义不是固定不变的，妊娠20周至不足28周之间流产的胎儿体重在500g至1000g之间，有存活的可能，称为有生机儿，美国等国家把流产定义为妊娠20周前终止妊娠者。 主要症状为出血与腹痛。发病率占全部妊娠的的10%-15%，其中80%以上为早期流产。,3,疾病介绍,先兆流产（threatened abortion） 是指妊娠28周前，出现阴道少量出血，无妊娠物流出，可出现轻微下腹部疼痛或腰骶部胀痛，子宫大小与停经时间相符。,4,据报道，先兆流产临床发生率约为20 %左右，而大约3%-16%病人最终发生流产。在临床上一定经常遇到早孕出血和/或腹痛的非急诊状态的病人，这样病人的胚胎是能存活的宫内妊娠？还是宫内妊娠失败？还是异位妊娠呢？困惑太多。,疾病介绍,复发性流产（RSA） 连续流产2次或以上者称为复发性流产。 自然流产发生的危险随着妊娠丢失次数的增加而增加。第一次妊娠流产的危险性是11%13%，第二次妊娠流产的危险性是13%17%，连续两次流产后第三次流产的危险性则高达80%。,6,多种因素可导致流产,胚胎异常胚胎结构异常染色体异常,母体环境异常子宫异常：先天畸形、粘连、子宫肌瘤、宫颈机能不全感染：细菌性阴道炎、弓形体病、衣原体、淋病、风疹慢性疾病：控制不佳的糖尿病、乳糜泻免疫缺陷：抗磷脂抗体综合症、甲状腺自身免疫疾病内分泌：黄体功能不全、甲减,病因不明将近50%的复发性流产原因不明。新近研究证实其中一部分与细胞因子失衡相关,Larsen EC, Christiansen OB, Kolte AM, et al. New insights into mechanisms behind miscarriage. BMC Med. 2013 Jun 26;11:154. Griebel CP, Halvorsen J, Golemon TB, et al. Management of spontaneous abortion. Am Fam Physician. 2005 Oct 1;72(7):1243-50.Zhang HX, Qin YZ, Liu WH, et al. Hypothyroidism and first-trimester spontaneous miscarriages. Clin Exp Obstet Gynecol. 2014;41(2):182-5.Ford HB, et al. Recurrent pregnancy loss: etiology, diagnosis, and therapy. Rev Obstet Gynecol. 2009 Spring;2(2):76-83.Daya S. Luteal support: progestogens for pregnancy protection. Maturitas. 2009 Dec;65 Suppl 1:S29-34.,流产的病因,病因明确者(40-60%) 解剖异常内分泌异常（维持正常妊娠的激素分泌不足）遗传缺陷性生殖道感染体液抗体 (抗心磷脂抗体 ABs)病因不明者 (多达50%) 免疫抑制缺陷母体免疫反应母体Th1 细胞因子(损伤性细胞因子)应答增加母体Th2细胞因子(保护性细胞因子)平衡削弱,Raghupathy R. Pregnancy: success and failure within the Th1/Th2/Th3 paradigm. Semin Immunol.2001 Aug;13(4):219-27.,8,早期流产胚胎染色体异常 孕妇内分泌异常 生殖器畸形生殖道感染 生殖道局部或全身免疫异常晚期流产宫颈功能不全 母儿血型不合等,9,病因,胚胎因素 胚胎染色体异常是流产的主要原因。早期流产胚胎检查发现50%60%有染色体异常。夫妇任何一方有染色体异常亦可传至子代，导致流产。染色体异常包括： 数目异常：多见三体、单体X、三倍体及四倍体； 结构异常：染色体分带技术监测可见异位、断裂、缺失。除遗传因素外，感染、药物等不良作用亦可引起胚胎染色体异常，常在12孕周前发生流产，即使少数妊娠至足月，出生后可能为畸形儿或有代谢及功能缺陷。如发生流产，排出物往往为空胎囊或退化的胚胎，故应仔细检查流产产物。,10,病因,母体因素 （1）全身性疾病：全身性感染时高热可促进子宫收缩引起流产，梅毒螺旋体、流感病毒、巨细胞病毒、支原体、衣原体、弓形虫、单纯疱疹病毒等感染可导致流产；孕妇患心力衰竭、严重贫血、高血压、慢性肾炎及严重营养不良等缺血缺氧性疾病亦可导致流产。 （2）内分泌异常：黄体功能不足可致早期流产。甲状腺功能低下、严重的糖尿病血糖未控制均可导致流产。,11,病因,母体因素（3）免疫功能异常：与流产有关的免疫因素有配偶的组织兼容性抗原（HLA）、胎儿抗原、血型抗原（ABO及RH）和母体的自身免疫状态。父母的HLA位点相同频率高，使母体封闭抗体不足亦可导致反复流产。母儿血型不合、孕妇抗磷脂抗体产生过多、抗精子抗体的存在，均可使胚胎受到排斥而发生流产。,12,病因,母体因素 （4）生殖器异常：畸形子宫如子宫发育不良、单角子宫、双子宫、子宫纵隔、宫腔粘连以及子宫肌瘤均可影响胚囊着床和发育而导致流产。宫颈严重裂伤、宫腔内口松弛、宫颈过短导致胎膜破裂而流产。 （5）创伤刺激：子宫创伤如手术、直接撞击、性交过度亦可导致流产；过度紧张、焦虑、恐惧、忧伤等精神创伤亦有引起流产的报道。 （6）不良习惯：过量吸烟、酗酒、吗啡、海洛因等毒品均可导致流产。,13,病因,环境因素 砷、铅、甲醛、苯、氯丁二烯、氧化乙烯等化学物质过多接触，均可导致流产。,14,早孕出血原因,早孕期间出血有可能是有胚胎种植过程中伤及到子宫蜕膜的小血管，这种情况是可以挽救的；可能是宫外孕的早期表象，这种情况应该早日得到诊断和处理；亦可能是先兆流产、难免流产、或胚胎停育，难免流产可以通过窥阴器检查迅速诊断，而先兆流产和宫外孕可能需要观察一阵才能定夺。为了尽可能地保护孕妇和胎儿，临床医生应尽早鉴别患者出血的原因并及时处理，该如何判断早孕期间出血原因呢？,鉴别阴道出血原因,孕酮也是监测胚胎发育的良好指标：早孕5-6周后（从末次月经第一天算起），孕酮应当达到25ng/ml （25X3.18=79nmol/L）以上。20ng/ml是略微低的水平，如果此时纠正了不良因素，这个水平是可以逆转的。孕酮低于15ng/ml是危险的指标，此时胚胎发育不良的趋势多不能够逆转。而孕酮在10ng/ml以下，胚胎几乎是不能够挽救了。还需要指出的是：孕酮低有的时候是胚胎发育不良的原因，而更多的时候，它是胚胎发育不良的结果。,鉴别阴道出血原因,在B超检测到胚胎的位置之前，如果有HCG的下降或消失，通常俗话讲是生化妊娠。生化妊娠者无法再鉴别宫外孕或者是宫内孕。早孕期除了种植出血、先兆流产和难免流产、宫外孕之外，还有更深层的原因, 如血压高、糖代谢异常、甲状腺功能异常、凝血机制异常、感染、免疫性因素等。在可能的情况下，应该检测这些指标，或许能发现胚胎发育异常的原因，比如高血糖、高血压、甲减等。也有益于下次孕前有目的的调整。,处理,对于早孕期间出血的患者，要叮嘱其：1.要减少活动（不代表一定要总卧床不起来）；2.掉出的东西仔细观看，有肉样组织保留给医生看。3.出现明显腹痛、或出血多似月经量、眩晕时，要及时去看急诊，避免宫外孕内出血延误抢救时机。4.如没有上述症状（腹痛、出血多、眩晕等）。须定期抽血查孕酮、血HCG和做B超检查，一般至少每3天查一次。,治疗,（1）向患者讲明先兆流产的原因，只有胚胎发育正常，保胎才有可能成功。（2）若胚胎发育异常则不宜安胎治疗。（3）胚胎发育正常应针对原因积极保胎。,19,治疗,天然孕酮：如果孕酮上升缓慢，可以应用孕酮保胎，孕酮可以使内膜更加适合胚胎发育，可抑制子宫收缩起安胎作用。孕酮可以经口服，肌注，或阴道内给药。常用的方法：1.地屈孕酮片，早晚各2片口服，每片10mg；2.黄体酮胶丸，早晚各2粒口服，每粒100mg；3.黄体酮注射液，每天肌注一次，每次40mg。4.黄体酮缓释凝胶，每日阴道用一支。用药期间要间断查孕酮调节孕酮剂量。,有效提高子宫内膜容受性,子宫内膜容受性是指子宫内膜对胚胎的接受能力，即允许胚胎粘附其上直至植入完成的特定阶段，它受严格的时间和空间限制,子宫内膜容受性低影响妊娠结局,孕激素通过内膜良好转化提高子宫内膜容受性,魏丽坤等.子宫内膜容受性的评价及其改善措施.生殖与避孕.2008；28(5):p,298-303.陈霞等.黄体酮针和地屈孕酮片对子宫内膜影响的比较研究.医学研究杂志.2012;41(10):109-12,21,充足的孕激素是维持妊娠的关键,孕激素促进子宫内膜向分泌期转化孕激素减少子宫内膜环氧合酶（COX-1）含量，从而降低前列腺素的合成，有利于胚泡植入孕激素促进母胎界面免疫耐受，保护妊娠,胚泡粘附,胚泡植入,早孕维持,Norwitz ER, Schust DJ, Fisher SJ. Implantation and the survival of early pregnancy. N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1400-8.,肌肉注射黄体酮 油剂型黄体酮，肌肉注射后迅速吸收，无肝脏首过效应、生物利用度高，肌肉注射后血中孕酮浓度明显增高，通常剂量为 20-60 mg/d。 缺点：不良反应多，过敏反应，每日注射不方便，注射部位疼痛和刺激，易形成局部硬结。,黄体酮缓释凝胶 是一种全新的微粒化天然黄体酮阴道用制剂。由于其通过阴道吸收，在保证子宫局部有效的药物浓度同时减少吸收入血的药物比例，从而减少发生全身不良反应的风险，临床主要用于黄体支持治疗，目前上市的产品有雪诺同。国外研究证明，雪诺同具有与肌内注射黄体酮相同的疗效，但不良反应却明显减少，使用方便，避免针剂治疗的痛苦，患者依从性更好。推荐剂量：黄体酮缓释凝胶1支（ 90 mg），qd。,口服黄体酮 包括微粒化黄体酮胶囊和地屈孕酮，均存在肝脏首过效应。应用地屈孕酮后不改变原血清孕酮水平。,在明确早期流产的病因之后：“品种”好不好（即胚胎或胎儿染色体异常）是不能改变。 “营养”不够（即妊娠早期激素水平不够）是可以改变。,常用于保胎的还有维生素E，为抗氧化剂，有利于孕卵发育，孕期可适量补充。孕期用药属于FDA A类。常用剂量为每天100mg，口服可维持至整个孕期,治疗,中药：有成药和汤药，应当由中医辨证后开具。 其它：对于高血压、高血糖、甲功异常引起的胚胎发育异常所致出血，应当尽可能纠正，亡羊补牢也比不补强些。 最后重复地告诉大家，早孕期出血有50的情况是可以转危为安的，所以不要太紧张。最好的态度是随遇而安，顺其自然。,流产后再孕的间隔时间,生化妊娠流产因对子宫内膜创伤很小，调理恢复一次月经即可备孕。 早期自然流产及人工流产可休息3-6月再备孕。 复发性流产者夫妇需要先进行双方染色体、女方排卵、内分泌免疫各项指标及精液检查等，如无异常3-6月后可备孕。 当然，对于高龄或者卵巢功能下降女性则应适当缩短休息时间。,先兆流产的预后判断,先兆流产的预后主要取决于胚胎发育是否正常，其次是导致流产的各种因素是否及时控制。胚胎染色体异常以及胚胎畸形，流产是一种自然淘汰的选择过程；而对于非胚胎原因的流产，如黄体功能不足、子宫畸形及宫颈功能不全等因素，若能得以纠正，则预后良好。,30,孕初期最怕的就是先兆流产，而和先兆流产离不开的两个数据是孕酮和HCG。究竟孕酮与HCG之间有什么关系，又有多重要呢?,怀孕成功之后，去医院检查经常看到的两个数据就是孕酮和HCG，医生也是非常看重这两个数据的。出现HCG翻倍不良或者孕酮低，是母体的问题还是胎儿的问题？答案是都有可能。而无论使母体问题还是胎儿问题都有可能导致流产。,HCG不翻倍反而下降，孕酮也在降低，如果采取保胎措施后仍然没有起色，也是会建议你尽早放弃，做流产。因为这种情况下，极有可能就是胚胎本身就不好，保胎也没有意义。如果强行保胎，即使保胎成功，在后面的孕期胎儿也是将面临更多考验，甚至会遭遇胎停，待到后面再做流产，准妈妈也会增加一份危险。,HCG和孕酮协同作用保护胎儿 缺一不可,HCG在怀孕后六天身体就开始产生，这个时候是受精卵准备着床的日子，HCG会刺激人体产生孕酮。孕酮即将保证子宫的内环境稳定，尽量不受到外力干扰，也就保护了胚胎。,HCG保胎机制：持续刺激黄体分泌雌、孕激素；可能刺激黄体产生与内膜转化和胚胎植入及胚胎发育相关的其他因子。,所以,HCG需要依赖黄体起作用,对于部分原发性黄体功能异常的患者效果不甚理想.也有研究表明:HCG 在临床妊娠率、继续妊娠率、出生率和流产率上与黄体酮无差异，没有优越性。,HCG还有一个非常重要的作用，就是减轻孕妇的排异反应。身上长一个寄生物，一般来说，人体的免疫系统是要攻击的，但是HCG迷惑了母体，告诉她们这是安全的，是你自己的，于是人体的免疫系统就不会发动。HCG和孕酮的协同作用，一方面让胚胎获得养分，一方面保证胚胎的安全，所以缺一不可。HCG翻倍不好，胚胎因为缺少养分，可能会发育迟缓甚至停育;孕酮不够，胚胎就会着床不稳，造成出血甚至流产。但是HCG和孕酮数值低，并非一定会流产，只是几率会高，一旦出现流血，就应该去验验看，如果以前曾经有不良孕史，监控一下也可以以防万一。,B超结果的判别,（1）2006年英国皇家妇产科学院（RCOG）标准：孕囊平均直径20mm未见卵黄囊和/或胚胎，或者胚胎长6mm未见胎心搏动。,B超结果的判别,（2）2009年美国放射科协会标准：孕囊平均直径16mm未见卵黄囊和/或胚胎，或者胚胎长5mm未见胎心搏动。,B超结果的判别,由于较多误诊，2011年英国皇家妇产科学院（RCOG）修订标准为孕囊平均直径25mm未见卵黄囊和/或胚胎，或者胚胎长7mm未见胎心搏动。英国国家卫生与保健研究所（NICE）发文支持此标准，并且强调如果初次超声指标低于此标准，建议7-10天之后再复查。,B超结果的判别,（3）2013年新英格兰杂志（NEJM）同年发表了美国医学