替格瑞洛从机制到临床

替格瑞洛-从机制到临床,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,2011ESCNSTE-ACS指南：替格瑞洛是唯一在阿司匹林基础上进一步降低ACS患者心血管死亡率的口服抗血小板药物,HammCW,etal.EurHeartJ2011;32:2999-3054.,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,不论何种治疗策略替格瑞洛均降低患者心血管死亡率,在PLATO总体ACS人群和亚组人群中，替格瑞洛组心血管死亡及全因死亡均明显降低,ACS,急性冠脉综合征;CABG,冠状动脉旁路移植术.,CannonCP,etal.Lancet2010;375:283293;HeldC,etal.JAmCollCardiol2011;57:672684;JamesS,etal.BMJ2011;342:d3527;WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:10451057.,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛相比氯吡格雷的疗效优势，急性期即可显现，12个月内持续增加,DataonfileFDAAdvisoryCommitteepresentation,July2010,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛较氯吡格雷不增加主要出血发生率,尽管替格瑞洛较氯吡格雷具有更高的血小板抑制水平，但在PLATO研究中两组的主要出血发生率类似1,2,14,12,10,8,6,4,2,0,事件(%),PLATO主要出血,TIMI主要出血,需要输RBC的出血,危及生命/致死性出血,致死性出血,11.6,11.2,7.9,7.7,8.9,8.9,5.8,5.8,0.3,0.3,NS,NS,NS,NS,NS,1.BeckerRC,etal.EurHeartJ2011;32:29332944;2.WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:10451057.,CABG,冠状动脉旁路移植术;RBC,红细胞;TIMI,心肌梗死溶栓治疗;NS,无显著差异,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛临床获益是否与其独特机制有关？,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,P2Y12受体抑制剂的分类,第三代：普拉格雷,1991,1997,2009,Cl,N,S,OCH3,O,2011,III期研究阶段,UenoM,etal.JAtherosclerThromb2011;18:431-42.JoshiRR,etal.Platelets.2013Oct10.,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,可逆性P2Y12受体抑制剂的演变：从ATP到坎格雷洛，再到替格瑞洛,ATP是ADP诱导聚集的竞争性拮抗剂ATP不稳定，效力低寻找稳定的，高亲和力的类似物取代第2位上的腺嘌呤增加亲和力取代三磷酸根上,位上的甲基增加稳定性,半衰期短,CPTP,替格瑞洛,VanGiezenetal.SemThrombHaemost.2005;31:195204.,ATP:三磷酸腺苷；ADP：二磷酸腺苷；CPTP：环戊基三唑嘧啶,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛：双重作用机制,替格瑞洛通过血小板(P2Y12)途径和腺苷(ENT-1)途径起作用噻吩并吡啶类药物只通过血小板途径起作用,1.vanGiezenJJJ,etal.JThrombHaemost2009;7:15561565.3.SchmigA.NEnglJMed2009;361:11081111.5.HustedS,etal.EurHeartJ2006;27:10381047.7.NylanderS,etal.JThrombHaemost2013;11:18671876.9.WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723727.11.BonelloL,etal.JAmCollCardiol;Inpress.,2.WallentinL.EurHeartJ2009;30:19641977.4.StoreyRF,etal.JAmCollCardiol2007;50:18521856.6.AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv2013;6:277283.8.vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2012;17:164172.10.ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;2014;19(2):209-19.,CPTP,环戊基三唑嘧啶;ENT,平衡型核苷转运载体.,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛的血小板(P2Y12受体)途径,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛可直接起效，而噻吩并吡啶类药物为前体药物,SchmigA.NEnglJMed2009;361:11081111.,CYP：细胞色素P450,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛作用特点：起效快，逆转也快,替格瑞洛与P2Y12受体50%结合和解离时间分别为3.80.9min和13.51.9min,BeckerRC,etal.ThrombHaemost2010;103:535544.,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛较氯吡格雷更快速起效，为急诊PCI赢得时间,41%,8%,88%,38%,*替格瑞洛vs氯吡格雷：P0.0001,替格瑞洛180mg(n=54),氯吡格雷600mg(n=50),安慰剂(n=12),100,80,60,40,20,0,血小板聚集抑制率(%),*,*,*,*,负荷剂量,时间(小时),*,0,0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,ONSET/OFFSET*研究:多中心随机双盲研究，在123例稳定冠心病患者中进行的药物动力学研究,GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:25772585.,*替格瑞洛仅有急性冠脉综合征适应症，血小板聚集抑制的临床意义尚不明确,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛抗血小板作用更强更一致,RESPOND*研究：氯吡格雷无反应者换用替格瑞洛进一步降低血小板聚集,GurbelPA,etal.Circulation2010;121(10):1188-1199.,IPA：血小板聚集抑制*本研究在稳定性冠心病患者中进行，替格瑞洛仅有急性冠脉综合征适应症，血小板聚集抑制的临床意义尚不明确,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛抗血小板作用更强更一致,RESPOND*研究：氯吡格雷有反应者换用替格瑞洛进一步降低血小板聚集,GurbelPA,etal.Circulation2010;121(10):1188-1199.,IPA：血小板聚集抑制*本研究在稳定性冠心病患者中进行，替格瑞洛仅有急性冠脉综合征适应症，血小板聚集抑制的临床意义尚不明确,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛的血小板(P2Y12受体)途径,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,氯吡格雷和普拉格雷:活性代谢产物的全身暴露,普拉格雷的活性代谢产物具有较氯吡格雷更早和更高的峰浓度两者活性代谢物均在服药后24小时清除,400,300,200,100,0,活性代谢产物浓度(ng/mL),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,服药后时间(小时),普拉格雷-AM,氯吡格雷-AM,100,80,60,20,0,活性代谢产物浓度(ng/mL),0,2,4,服药后时间(小时),40,普拉格雷-AM,氯吡格雷-AM,负荷剂量,维持剂量,WallentinL,etal.EurHeartJ2008;29:2130.,AM,活性代谢产物.,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,24小时全身抗血小板潜能vs.极小的全身抗血小板潜能,与普拉格雷和氯吡格雷活性代谢产物缺乏的血浆暴露相比较，替格瑞洛作为直接活性化合物具有显著的24小时全身暴露1,2,维持剂量后时间(小时),1.WallentinL,etal.EurHeartJ2008;29:2130.2.StoreyRF,etal.JAmCollCardiol2007;50:18521856.3.Dataonfile.AstraZeneca.,AM,活性代谢产物;IC,抑制浓度.,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,噻吩并吡啶类药物:极小的全身暴露,全身水平的活性代谢产物仅在给药后2-4小时可以检测到，并且由于以下原因，这个水平预计不会产生很强的P2Y12抑制:Wallentin2008;Sugidachi2007血小板抑制可能受限于肝脏循环，在那里活性代谢物形成并具有较高水平Gurbel2009只有在服药后很短时期循环中的血小板暴露于活性代谢产物，而在一天中剩余时间新生的血小板不可能被抑制，除非再次服药Kuijpers2011;Wallentin2008在氯吡格雷失效时，未抑制的“幼稚型”血小板会导致潜在的血栓形成不可能将任何全身表达的非血小板P2Y12作为靶点Grzesk2012,GurbelPA,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2009;5:9891004.GrzeskG,etal.ThrombRes2012;130:6569.KuijpersMJE,etal.ThrombHaemost2011;106:11791188.SugidachiA,etal.JThrombHaemost2007;5:15451551.WallentinL,etal.EurHeartJ2008;29:2130.,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛：24小时全身抗血小板潜能,直接活动产物的24小时全身暴露水平能够提供强的P2Y12抑制，原因如下：血小板抑制能够在全身发生全天形成的血小板都可以被抑制可能以全身表达的ENT-1和非血小板P2Y12作为靶点,ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;InpressGrzeskG,etal.ThrombRes2012;130:6569.HgbergC,etal.IntJCardiol2010;142:187192.KuijpersMJE,etal.ThrombHaemost2011;106:11791188.StoreyRF,etal.JAmCollCardiol2007;50:18521856vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2012;17:164172.,ENT：平衡型核苷转运载体.,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛的血小板(P2Y12受体)途径,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛与P2Y12受体可逆结合,当替格瑞洛与受体结合时，ADP仍可以同受体结合，但不会导致受体激活,替格瑞洛与受体可逆结合并完整离开受体,噻吩并吡啶类药物与受体共价结合导致受体在血小板生命周期内无功能,HustedS,vanGiezenJJJ.CardiovascTher2009;27:259274.,ADP,二磷酸腺苷,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛的可逆结合可能加宽了治疗窗,HustedS,vanGiezenJJJ.CardiovascTher2009;27:259274.,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,抗血小板治疗的最佳目标是将患者治疗控制在治疗窗范围内,治疗窗的意义在于有效减少缺血事件的同时，避免因过度抑制血小板而产生的出血风险,CannonCP,etal.JAmCollCardiol2007;50(19):1844-1851.WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:10451057.BeckerRC,etal.ThrombHaemost2010;103:535544.,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛的腺苷(ENT-1)途径,加强的局部腺苷反应可能导致,抑制ENT-1能够加强局部腺苷反应,腺苷机制的发现,额外的血小板聚集/活化抑制作用心肌保护血管舒张,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,一过性、轻中度呼吸困难的发生率替格瑞洛组更多,PLATO研究中替格瑞洛组呼吸困难的发生率高于氯吡格雷组(13.8%vs.7.8%,p0.001),P0.001,80,60,40,20,0,13.8,7.8,替格瑞洛,氯吡格雷,呼吸困难发生率(%),WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-57.,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛不影响呼吸功能,亚组入组时(研究药物治疗30-40天后)、治疗结束时(停药前10天)以及停药后20-30天替格瑞洛90mgbid或氯吡格雷75mg/day治疗的FEV1结果,StoreyRF,etal.AmJCardiol2011;108:15421546,FEV1：1秒钟用力呼气量,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛较氯吡格雷显著增加血浆中腺苷浓度,60例ACS(中高危NST-ACS)患者，前瞻性随机接受替格瑞洛(n=30)或氯吡格雷(n=30)治疗20例健康受试者作为对照组,替格瑞洛组患者血浆腺苷浓度较氯吡格雷高2倍多(1.50.98-1.7vs0.680.49-0.78M;*p10mol/LENTs：平衡型核苷酸转运体CNTs：浓度型核苷酸转运体IC50：50%抑制浓度,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛的腺苷(ENT-1)途径,加强的局部腺苷反应可能导致,抑制ENT-1能够加强局部腺苷反应,腺苷机制的发现,额外的血小板聚集/活化抑制作用心肌保护血管舒张,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,双重途径介导的抗血小板效应,1.vanGiezenJJJ,etal.JThrombHaemost2009;7:1556-1565.2.WallentinL.EurHeartJ2009;30:1964-1977.3.NylanderS,etal.JThrombHaemost2013;11:1867-1876.4.ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;Inpress.,AC,腺苷酸环化酶;ADP,二磷酸腺苷;cAMP,环磷酸腺苷;ENT,平衡型核苷转运载体.,红细胞,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,腺苷可减轻心肌再灌注损伤，减少死亡率,KlonerRA,etal.EurHeartJ.2006;27(20):2400-2405.,CHF:充血性心衰,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛增加腺苷诱导的冠脉血流速度,双盲、安慰剂对照、交叉研究，40名男性志愿者随机接受单剂量替格瑞洛（180mg）或安慰剂。在给予研究药物前后多次逐步腺苷输注后,观察是否替格瑞洛增加腺苷诱导的冠脉血流和受试者呼吸困难感觉,WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723727.,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛,而不是氯吡格雷,减少狗模型中的心梗面积,WangKetal.ThrombHaemost2010;104:609617.,IV,静脉内;tPA,组织纤溶酶原激活物,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛,而不是氯吡格雷,减少狗模型中的心梗面积,替格瑞洛缩小梗死面积约50%，而氯吡格雷组没有缩小在两个治疗组血小板聚集类似(约100%P2Y12抑制)研究表明替格瑞洛能够通过非P2Y12机制介导心脏保护作用,数据采用均数标准差.*与生理盐水和氯吡格雷组比较p0.05,数据采用均数标准差.*p0.001与生理盐水组比较,血小板聚集(%),危险中面积和梗死面积,WangKetal.ThrombHaemost2010;104:609617.,tPA,组织纤溶酶原激活物,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,总结,替格瑞洛具有双途径作用机制可逆结合P2Y12受体，直接发挥24h全身抗血小板效能通过腺苷途径产生额外的抗血小板、血管舒张及心肌保护作用替格瑞洛的双途径作用机制带来了其潜在的临床获益，替格瑞洛是唯一在阿司匹林基础上，进一步降低ASC患者心血管死亡率的口服抗血小板药物,115.815,022有效日期至2015/6/17仅供医疗专业人士参考,倍林达（替格瑞洛）简明处方资料,阿斯利康（无锡）贸易有限公司地址:上海市浦东新区亮景路199号邮编:201203电话:（86-21）60302288传真:(86-21)58385137ADD:No.199LiangjingRoadShanghai201203,ChinaTEL:（86-21）60302288FAX:(86-21)58385137,适应证本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100mg。用法用量口服。本品可在饭前或饭后服用。本品起始剂量为单次负荷量180mg（90mg2片），此后每次1片（90mg），每日两次。除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75100mg。已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90mg（患者的下一个剂量）。本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗。超过12个月的用药经验目前尚有限。急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础病引