靶向药物治疗PPT课件

众所周知，恶性肿瘤对人类健康构成严重威胁。*其治疗已成为关注的焦点。*传统的化疗和放疗，由于缺乏特异性，取得了治疗效果，但也往往给患者带来较大的毒副作用。和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和瞄准某个器官(器官瞄准)，2。靶向某一类肿瘤细胞(细胞靶向)，3。靶向肿瘤细胞中蛋白质家族的某一部分，或指用于治疗的核苷酸片段或基因产物。分子靶向是靶向治疗中最高水平的特异性。肿瘤分子靶向治疗是一种全新的生物治疗模式，从分子水平上逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞的生长，甚至完全消除肿瘤细胞。细胞信号通路、原癌基因和肿瘤抑制基因、细胞因子和受体、抗肿瘤血管生成、自杀基因。7，针对分子靶点的药物和肿瘤(已上市)，8，分子靶标及其药物的分类。9，有许多分子靶点，10，相对成熟的研究靶点，表皮生长因子受体EGFRHER-2，血管内皮生长因子及其受体VEGFR1，2，3VEGFR1，2，3PDGF-，PDGF-，蛋白激酶和信号转导通路RAF/MEK/ERK，CD20(B淋巴细胞表面的特异性标志物)，11，EGFR，表皮生长因子受体(EGFR)，也称为Her1，是具有配体依赖性酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族。EGFR在许多恶性肿瘤中过度表达，这种过度表达通常与肿瘤侵袭、快速进展和不良预后密切相关。EGFR广泛分布于各种恶性肿瘤。结合相应的配体表皮生长因子和TGF-，EGFR激活不同的信号蛋白，促进细胞分裂和增殖，促进正常细胞的恶性转化，并影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、分化、浸润和转移，肿瘤血管和基质的生长，促进肿瘤的复发和转移。因此，EGFR已成为肿瘤分子靶向治疗的重要靶点。目前，有两种主要类型的绿色荧光：1。小分子化合物(EGFR-TKI):包括吉非替尼和厄洛替尼，它们可以进入癌细胞，直接作用于EGFR的细胞内区域，干扰三磷酸腺苷结合并抑制酪氨酸激酶活性。2。大分子单克隆抗体：西妥昔单抗、尼妥珠单抗、IMC-C225、ABX-表皮生长因子等。主要作用于EGFR的胞外结构域，并通过竞争性抑制配体与EGFR的结合而使受体失活。嘿。13，小分子靶向药物，作用于在肿瘤形成中起重要作用的基因或蛋白质的化合物；目前，大多数用于肿瘤治疗的小分子化合物是某些酶的抑制剂，如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚类抑制剂、多亚类酪氨酸激酶抑制剂等。小分子化合物在细胞膜中起作用，通过抑制酪氨酸酶磷酸化和阻断信号转导来抑制癌细胞的生长和增殖。吉非替尼15、吉非替尼，口服选择性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂于2002年6月首次在日本上市，并于2003年5月获得美国食品和药物管理局批准。它于2005年2月26日在中国正式上市。目前，用于铂类和紫杉醇化疗失败的晚期非小细胞肺癌吉非替尼，可以以225700mg/d的剂量抑制EGFR-tk，ISEL临床试验评价IRESSA延长肺癌患者的生存时间。共有1，692名非小细胞肺癌患者参与了这项研究。结果显示，吉非替尼和安慰剂没有延长总人群的中位生存时间(分别为5.6个月和5.1个月)。然而，ISEL也表明吉非替尼显著延长了东方人或从未吸烟者的存活时间(9.5vs5.5个月和8.9vs6.1个月)。P=0.01)。吉非替尼的主要不良反应：皮疹、皮肤干燥、恶心、呕吐、腹泻、间质性肺炎，大部分可在停药或对症治疗后缓解。间质性肺炎虽然罕见，但可能致命，值得高度临床关注。一项随机、双盲、安慰剂对照的三期临床研究表明，厄洛替尼单药二线或三线治疗晚期非小细胞肺癌的中位生存期(6.7个月)明显长于安慰剂组(4.7个月)，并能显著改善症状。治疗组的客观有效率为9%，而安慰剂组仅为1%。基于这一测试结果，美国食品和药物管理局于2004年11月批准对化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者使用埃罗替尼。吉非替尼的主要不良反应：腹泻、皮疹、手足综合征。不良反应比吉非替尼轻。推荐剂量为150毫克/天。其优点是选择性“杀伤”，对正常体细胞损伤小，从而有效抑制癌细胞的生长和增殖，大大降低毒副作用。21，西妥昔单抗，埃尔比妥，EGFR的IgG1单克隆抗体直接拮抗细胞外EGFR配体并具有良好的抑制肿瘤生长的耐受性。最常见的副作用是皮肤毒性、发热、发冷、疲劳、瞬时转氨酶升高和呕吐。建议d1的负载为400mg/m2，之后每周维护250mg/m2。主要用于结直肠癌。嘿。22，K-ras基因及其表达的K-RAS蛋白，K-RAS基因是一种原癌基因。它是一种编码GTP结合蛋白的癌基因。表达产物是细胞表面受体(如EGFR)信号转导途径中的重要蛋白(K-ras蛋白)。这种蛋白在细胞存活、增殖和分化中起着重要的调节作用。K-ras蛋白控制酪氨酸激酶如EGFR磷酸化后信号传递的重要途径。也就是说，肿瘤信号必须通过这一途径向下传递。传播后，肿瘤细胞可以增值、分化和存活。如果信号无法传输，就没有生存能力。如果没有繁殖能力，细胞就会死亡。K-ras在结直肠癌的进展中起重要作用。它也是一个关键基因，一个通过EGFR传播的关键基因。嘿。23、Kras基因，正常状态无突变(称为野生型，约占60%)，异常状态有突变(突变型，约占40%)。正常情况下，KRAS蛋白没有活性。只有当细胞被刺激激活信号通路如EGFR时，KRAS在酪氨酸激酶如活性EGFR磷酸化后被激活，而被激活的KRAS可以激活该信号通路中的下游信号蛋白。KRAS基因在许多癌症中都有突变，这破坏了KRAS蛋白固有的GTPase活性，从而使KRAS蛋白处于持续活性状态。在KRAS野生型转移性结直肠癌中，EGFR靶向药物西妥昔单抗(Erbitux)能有效阻止信号传递，从而抑制肿瘤细胞生长。如果KRAS基因突变，它将刺激和促进恶性肿瘤细胞的生长和扩散。此外，它不受上游EGFR信号的影响，并影响西妥昔单抗(艾伯塔)的治疗效果。嘿。25，肿瘤细胞，野生型，由转化生长因子、表皮生长因子和其它配体激活的EGFR，启动细胞内信号传导，维持细胞存活，促进细胞增殖和转移，并且还可以在存在血管内皮生长因子(血管内皮生长因子)，26，(西妥昔单抗等)的情况下促进新血管形成。)，抗EGFR单克隆抗体通过阻断EGFR二聚体的形成来抑制其下游的细胞内信号传导，从而抑制肿瘤细胞的存活、增殖、转移和新血管形成。27，变体，KRAS基因突变可以绕过细胞内信号的激活，从而导致抗EGFR单克隆抗体抗癌活性的丧失。应该在所有转移性结直肠癌患者中检测KRAS基因状态。建议仅KRAS野生型患者接受EGFR抑制剂，如西妥昔单抗和帕尼单抗(包括单药治疗或联合化疗)。KRAS基因是野生型或突变型，这使得传统疾病分为两种独立的疾病。29，29，30，her2人表皮生长因子2，HER2是癌基因erbB2/neu的表达产物，其在各种人肿瘤细胞如乳腺癌和卵巢癌中高度表达，并且目前被认为是肿瘤细胞表面的特异性标记分子。HER2是乳腺癌的主要致病基因，20%30%的乳腺癌患者存在HER2过表达。(HumanOpiderMalthfactorReceiver 2)，31，32、曲妥珠单抗(Trastuzumab)赫赛汀抗肿瘤机制，95%人源化，5%鼠源性，具有高亲和力和特异性，显著降低免疫原性。作用机制：拮抗整个HER-2网络的生长信号传递，加速HER-2蛋白受体的内化和降解，通过ADCC增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞，下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子。33、曲妥珠单抗用于治疗手术和标准化疗后HER2基因表达阳性的乳腺癌。乳腺癌患者需要检测HER2是否过度表达(阳性)。只有HER2阳性的患者才能接受曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗常见的不良反应有发热反应、心功能不全(充血性心力衰竭)发生率低等，34岁的肿瘤血管生成理论教授JudahFolkman *1971提出了“肿瘤生长依赖于新血管形成”的观点，开辟了一个新的研究领域。*肿瘤的生长有两个不同的阶段，即无血管的缓慢生长和有血管的快速增殖。*大多数实体瘤可以长时间处于无血管的休眠状态。肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养，最大直径小于2mm。波士顿儿童医院医疗中心外科教授。35、抗肿瘤血管生成药物，肿瘤血管生成，即新生血管形成的过程，被认为是肿瘤生长的关键因素。它们不仅能为肿瘤提供营养、氧气和带走代谢产物，还能为肿瘤细胞进入体循环和转移提供途径。抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长的重要靶向治疗。抗血管生成药物是由多种作用机制组成的一大类药物，能够破坏或抑制肿瘤血管生成，防止肿瘤生长和转移。抑制肿瘤血管生成的策略包括：(1)使用小分子药物和内源性血管生成抑制剂直接抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，抑制细胞外基质的形成，诱导血管内皮细胞凋亡。(恩多等。)(2)阻断血管生成因子(血管内皮生长因子等)的传递。)通过中和抗体、可溶性受体、受体拮抗剂。(贝伐单抗等。)(3)通过反义核酸或生物因子抑制血管生成促进因子的表达。内皮抑素(第一种内皮抑素)可以特异性抑制内皮细胞的增殖，抑制肿瘤新生血管形成，阻断肿瘤细胞的营养供应，最终达到“饿死”肿瘤细胞的目的。是我国自主研发的分子靶向抗肿瘤药物。已被国家食品药品监督管理局批准用于治疗非小细胞肺癌。三期临床试验表明，与恩德培化疗相比，化疗显著提高了疗效，延长了接受恩德培患者的生存时间。第一步是释放血管内皮生长因子和招募碱性成纤维细胞生长因子，以启动直径大于1-2毫米3的肿瘤血管生成。在第二步中，血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子刺激毛细血管内皮细胞的增殖和内皮细胞向肿瘤的迁移，形成血管以提供肿瘤所需的营养。第三步：血管抑素靶向毛细血管内皮细胞，抑制正在形成的肿瘤血管。第四步是识别内皮细胞表面的血管抑素特异性受体，诱导毛细血管内皮细胞死亡。第五步：携带营养物质的新形成的血管被破坏。第六步：肿瘤细胞因缺乏营养而死亡。39、恩多和NP(N是长春瑞滨，p是顺铂)具有协同作用，这显著延长了肿瘤缓解和患者的生存时间。硫丹不会增加化疗的不良反应。大多数获得临床益处的患者可以通过肿瘤缓解来改善其生活质量，例如，缓解由肿瘤引起的咳嗽、咯血和疼痛。患者的生存与恩度的使用周期有关。临床上建议患者尽早使用恩度，并在耐受的情况下尽可能延长恩度的使用时间。恩度的主要不良反应为心脏反应，辜的发生率为6.38%。主要表现为给药后第2 7天出现心肌缺血，为轻度至中度。不需要对症治疗来缓解症状。40、血管内皮生长因子抑制剂、血管内皮生长因子及其受体、血管内皮生长因子及其受体是内皮细胞增殖、新生血管形成和血管通透性过程中最重要的分子。血管内皮生长因子在肺癌中的表达率约为40%50%，其表达与预后不良有关。血管内皮生长因子抑制剂有两种主要的作用方式：第一，单克隆抗体与生长因子或受体结合，竞争性地阻断信号通路的传递；第二，小分子化合物用于阻断细胞中这一关键途径的酪氨酸激酶，以达到抑制和阻断信号途径的目的。41、贝伐单抗(Bevacizumab)，人源化小鼠抗血管内皮生长因子单克隆抗体，贝伐单抗是第一种抗血管生成疗法，血管生成能为癌组织提供营养和氧气。贝伐单抗靶向一种称为血管内皮生长因子(血管内皮生长因子)的天然蛋白，从而阻止对肿瘤生长及其全身扩散(转移)至关重要的血液供应。42，贝伐单抗的作用机制示意图，43，贝伐单抗适用于转移性结直肠癌的一线治疗和基于5-fu的化疗。在临床实验中，贝伐单抗在治疗非小细胞肺癌和肝细胞癌方面取得了一定的效果。常见的副作用是高血压、血栓形成、蛋白尿(偶尔肾病综合征)和鼻出血。嘿。44、多激酶抑制剂、作用于肿瘤细胞及其脉管系统的口服多激酶抑制剂。它不仅能通过作用于肿瘤细胞信号通路抑制肿瘤细胞的增殖。此外，它可以影响血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)和-血小板衍生生长因子受体(PDGFR-)的信号级联，从而阻断肿瘤血管生成。主要药物有索拉非尼、舒尼替尼、索拉非