LC-SCLC IO治疗现状及探索-CN-SEM-20191018

SCLC免疫治疗现状及探索,本材料由医学事务部肺癌团队准备供科室会使用,小细胞肺癌概况,1.MedOncol(2017)34:110；2.JClinOncol.2006Oct1;24(28):4539-44.,原发性肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均拍各恶性肿瘤第一位2014年我国原发性肺癌的总体新发病人数为78.6万人，其中小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌总数的10%-15%几乎所有的SCLC患者与吸烟相关，其他潜在的危险因素包括接触石棉和元素氡等分期：仍然沿用1973年VASOG（退伍军人外科管理小组）的二期分期法：局限期：同侧肺、肺门、纵隔、锁骨上淋巴结，同侧胸水、对侧纵隔淋巴结广泛期：超出上述范围，心包积液、双侧胸腔积液TNM分期同样也适用SCLC；2/3的患者初诊时即为广泛期SCLC（ES-SCLC）,SCLC治疗现状,化疗是SCLC治疗的基石，ES-SCLC一线标准方案依托泊苷+铂类（EP）,客观有效率60-70%，但基本所有患者很快耐药进展，二线选择单药化疗为主，ES-SCLC人群的mOS约为8-13个月。近两年Atezo+EP获批ES-SCLC一线治疗，Nivo、Pembro分别获批ES-SCLC三线治疗。,棕色为FDA获批方案，米黄色为NCCN指南推荐方案。（纳武单抗单药2018年获FDA批准用于SCLC三线治疗，帕博利珠单抗2019获FDA批准用于SCLC三线治疗）,1.NatRevClinOncol.2017September;14(9):549561；2..3.NCCN,SmallCellLungCancerVersion1Apr2019,4,*截至2019.9，尚未在中国上市，未正式发布中文名,PD-1单抗,PD-L1单抗,FDA批准ES-SCLC三线治疗,FDA批准ES-SCLC三线治疗,FDA批准ES-SCLC一线治疗,2019WCLC报告ES-SCLC阳性结果,PD-1单抗,特瑞普利单抗Toripalimab2018.12黑色素瘤适应症获批,卡瑞利株单抗Camrelizumab2019.6cHL适应症获批,信迪利单抗Sintilimab2018.12cHL适应症获批,PD-1/PD-L1单抗SCLC适应症批准情况,均尚未有SCLC适应症获批,数据截至2019.9,SCLC免疫治疗历程,5,维持治疗,一线治疗,CheckMate032:NivoIpi用于晚期SCLCI/II期研究,MatthewD,etal.ASCO2017Abstract8503,6,研究设计,数据截至时间：2017年3月30日,研究结果,纳武单抗联合伊匹单抗治疗较纳武单抗单药治疗有更高的缓解率,CheckMate032:安全性汇总分析,总共有5例治疗相关死亡Nivo+ipi组4例（重症肌无力，肺炎，癫痫发作/脑炎，自身免疫性肝炎）aNivo组1例（肺炎）TRAE=治疗相关不良事件；a，之前报道的1例死于肾衰的患者后来认为与治疗无关,纳武单抗联合伊匹单抗治疗较纳武单抗单药治疗3-4级AE和导致停药的AE更多,MatthewD,etal.ASCO2017Abstract8503,CheckMate032:纳武单抗单药3线疗效分析,JThoracOncol.2019Feb;14(2):237-244.,8,PFS,OS,2018年8月16日FDA批准Nivolumab用于治疗经过铂类化疗和至少一种其他疗法治疗过的转移性SCLC，成为首个获批的SCLC三线治疗选择。,KEYNOTE-028：Pembro后线治疗PD-L1+SCLCI期临床研究,JClinOncol.2017Dec1;35(34):3823-3829.,治疗相关AE发生率66.7%,3-5级AE发生率33.3%，与Pembro已知安全谱一致，可耐受。,KEYNOTE-158：Pembro后线治疗晚期SCLC的II期研究,研究设计,基线特征,研究结果,mPFS：2.0m(1.9-2.1),mOS：8.7m(5.6-12.0),HyunChungat2018ASCO,KEYNOTE-028/158:帕博利珠单抗3线疗效分析,基本状况,疗效评价,2019AACR,2018年6月17日FDA批准Pembrolizumab用于治疗经过铂类化疗和至少一种其他疗法,疾病继续进展的晚期SCLC,CheckMate331：NivoVS化疗二线治疗SCLCIII期研究未能达到主要研究终点,MartinReck,etal.ESMOIO2018,12,研究设计,数据截至时间：2018-09-28；OS最低限度随访时间：15.8个月,主要研究终点：OS次要研究终点:PFSandORR,DOR（研究者判定）,OS,PFS,IFCT-1603：Atezovs化疗RCTII期研究未能达到研究终点,研究设计,研究结果,mPFS,mOS,J.Pujol，ESMO2018,ATZ：Atezolizumab1200mgQ3WCT：口服或静注拓扑替康Q3W或者（卡铂-依托泊苷）Q3W（研究者选择）,SCLC免疫治疗历程,维持治疗,(三线获批）,SCLC一线获益后Pembro维持治疗未能改善PFS,研究设计,Pembrolizumab需在末次化疗8周内给药每两周期评估病情,数据截止Apr15，2017；中位随访时间=9.7m,ShirishGadgeelat2017ASCO,基线特征：45例患者，中位年龄66，22%脑转移，51%接受4周期一线化疗，中位化疗至Pembro治疗时间5周。,研究结果,本研究中Pembro维持治疗并未改善PFS，部分患者能从中获益；ORR为11.8%，中位PFS:1.4个月，6个月PFS率21%，中位OS为9.4个月。,CheckMate451：SCLC一线获益后NivoIpi维持治疗,2019ELCC,16,研究设计,主要终点OSnivo+ipivsPlacebo,探索性终点ORR，DOR安全性，耐受性,次要终点OSnivovs.PlaceboPFS：nivoipivsplacebo,CheckMate451：NivoIpi维持治疗OS无获益,2019ELCC,17,OSNivo+IpivsPlacebo,OSNivovsPlacebo,与安慰剂组（9.6个月）相比，Nivo+Ipi（9.2个月）未延长OS，未达到主要终点。,与安慰剂组（9.6个月）相比，Nivo单药（10.4个月）未延长OS。亚组分析，一线化疗获益后尽快（5周）进行维持治疗可以提高Nivo单药组的OS。（12.1mvs8.9m，HR：0.66（0.49-0.91）,SCLC免疫治疗历程,18,维持治疗,一线治疗,(三线获批）,IMpower133：EPAtezo一线治疗ES-SCLC,19,研究设计：,NEnglJMed.2018Dec6;379(23):2220-2229.,研究终点：,IMpower133：EPAtezo一线治疗ES-SCLC达到联合主要终点：OS379(23):2220-2229.,OS,Months,6-monthPFS,12-monthPFS,30.9%,22.4%,5.4%,12.6%,Progression-freesurvival(%),PFS,mOS：Atezo+CP/ET12.3mvsPlacebo+CP/ET10.3m(HR=0.76)更新的18个月OS%：Atezo+CP/ET34.0%vsPlacebo+CP/ET21%,mPFS：Atezo+CP/ET5.2mvsPlacebo+CP/ET4.3m(HR=0.77),IMpower133次要终点：ORREFS,event-freesurvival;PD,progressivedisease;PR,partialresponse;SD,stabledisease.,ORR,DOR,安全性方面：两组AE基本相当，EP方案加Atezolizumab毒性可承受。2019年3月19日，FDA批准atezolizumab联合EP方案用于ES-SCLC患者的一线治疗。,2019年3月19日FDA批准Atezolizumab联合化疗（卡铂+依托泊苷）方案用于ES-SCLC患者的一线治疗。,NEnglJMed.2018Dec6;379(23):2220-2229.,SCLC指南推荐Atezolizumab联合EP方案一线治疗ES-SCLC,Confidential,22,NCCN,SmallCellLungCancerVersion1Apr2019,CASPIAN研究：Durvalumab+EP一线治疗ES-SCLC的临床研究,2019WCLC,研究设计：,研究终点：,CASPIAN研究：达到主要终点OS,Confidential,24,24,主要研究结果,Durvalumab+EP组vs单纯化疗组，mOS有明显延长，别为13个月及10.3个月,(HR=0.73，P=0.0047)Durvalumab+EP组1年OS率为53.7%，化疗组39.8%两组18个月OS率分别为33.9%vs24.7%,OS,OS亚组分析,亚组分析发现，OS的获益在各种特征人群均可见；尤其是在低年龄组（65岁）、吸烟患者、无脑转移的患者中获益更明显,亚组分析结果,2019WCLC,CASPIAN研究：次要终点,25,PFS,ORR和DoR,Durvalumab+EP组vs单纯化疗组，mPFS别为5.1个月及5.4个月，HR=0.78（0.645-0.936）,次要研究结果,次要研究结果,ORR在Durvalumab+EP组和单纯化疗组未见差异Durvalumab+EP组vs单纯化疗组，12个月的DoR%别为22.7%vs6.3%,2019WCLC,BGB-A317-206：替雷利珠单抗联合化疗一线治疗肺癌多队列II期研究,26,根据安全监测委员会的评估意见未发现新的非预期安全性信号，则在剂量扩展阶段前至少入选3例完成21天安全性导入阶段的患者。,*顺铂或卡铂都可被选作初始治疗，具体由研究者决定鳞状NSCLC队列B的入选人数限于6例患者,主要研究终点：ORRonRECIST1.1次要研究终点：safety,PFS,DOR,DCR,PK探索研究终点：预测性生物标志物,OS,PD-L1检测方法：罗氏诊断PD-L1(SP263)生物标志物,与阿斯利康的Durvalumab相同。,ZhijieWang,etal.CSCO2018;JunZhao,etal.ASCO2019,BGB-A317-206：SCLC队列疗效结果,27,17例患者中16例观察到病灶缩小，13例（77%）评估达到再次确认的PR。,主要研究结果：,ZhijieWang,etal.CSCO2018;CSCO2019,ES-SCLC一线免疫联合化疗治疗小结,28,SCLC免疫治疗历程：From折戟沉沙to曙光初现,29,维持治疗,一线治疗,(三线获批）,ES-SCLC免疫治疗风起云涌:PD-1一线联合化疗,30,30,百济神州替雷利珠单抗：BGB-A317-312研究,R,LS-SCLC免疫治疗步步为营:同步化放疗联合(序贯)PD-1/PD-L1,31,免疫+化放疗治疗LS-SCLC的临床试验,ClinicalT.AccessedSep20,2019.,小结与展望：,32,近30年来SCLC药物治疗的探索步履维艰免疫治疗让SCLC重燃希望之火，正在改变SCLC治疗的整体格局Nivo及Pembro获批ES-SCLC三线治疗适应症；Atezoliz