医疗器械灭菌包装系统的设计分析　

医疗器械灭菌包装系统的设计分析这篇文章还是本人医疗器械灭菌包装系列文章的一部分，但与以往不同的是，本文的某些内容是参考某位业内朋友的相关文章而修改得到的，在此特致谢，下面为正文在人类历史上，从有记录以来的第一个外科手术至今已经很久了，但直到19世纪末欧洲大陆由于手术感染而导致死亡的案例还是高达60。幸运的是，1929年英国的细菌学家弗拉明发现了抗生素，抗生素的出现为人类与细菌的斗争提供了一个强大武器。于是为了对抗各类细菌，降低各种外科手术感染，大量的抗生素被广泛的在手术中使用着。然而好景不长，在抗生素的使用过程中，人们惊奇的发现很多细菌的耐药性不断的上升，与此同时，抗生素也不断地在更新换代，但为时已晚，现在还是出现很多任何抗生都不能杀死的超级细菌了，滥用抗生素使人类付出了沉重的代价。人类终于意识到在外科手术中重要的是要尽可能的避免细菌的存在而不是一味的用各种抗生素去消灭它们，以此来杜绝各种各样的感染渠道，降低感染的机率，于是拥有技术含量的现代化灭菌包装出现了。由此也可以看出，有意识的、主动并且有效的灭菌包装是一门新兴科学，也是一门新兴行业，它出现的大致时间实在20世纪70年代的美国，这点要比包装行业的其它分支要晚上几十年。那么什么是灭菌包装考虑到灭菌包装一定要在一个密封的、细菌之类的微生物无法进入的环境下存在，由此可以推断灭菌包装一定是个密封的系统，而且这个系统要有基本的阻菌功能，按照ISO116072006的标准叫法，就称之为无菌阻隔系统（STERILIZATIONBARRIERSYSTEM,SBS）吧。完整的定义应该是可对其进行灭菌、可进行无菌操作（如洁净开启）、能提供可接受的微生物阻隔、灭菌前后能对产品进行保护并且灭菌后能在一定期限内维持无菌环境的包装系统即为灭菌包装系统，或称之为无菌阻隔系统。那么对灭菌包装系统设计又有哪些要求呢综合来看，其设计的关键在于以下几点第一，也是总的原则，要最大限度的减少对患者和医务人员的伤害或潜在伤害；第二，构成包装系统的材料本身没有毒性并且对微生物病菌具有阻隔性；第三，适用于潜在的灭菌产品和灭菌过程；第四，要将包装、灭菌、运输、仓储、开启使用等过程中可能的风险降到最低；第五，在申明的有效期内系统的微生物阻隔性能。不同于食品/药品包装的多样性，医疗器械灭菌包装的结构形式往往十分的单一稳定，但在结构形式设计时往往会考虑以下几个较为特殊的要求一、医疗器械的灭菌方式；二、方便开启，干净剥离；三、器械的有效期；四、医疗器械的形状、体积、重量及其使用条件；五、可接受的包装成本等。所以医疗器械包装的结构设计已经不是简单的各种材料的组合，而是结合各种功能性要求的特殊型包装方式。首先我们来谈谈对医疗器械包装的设计有重要影响的灭菌方式。医疗器械在使用之前一般会在工厂或者医院里进行灭菌，常规的医疗器械灭菌方式包括环氧乙烷蒸汽灭菌ETO、伽马射线辐照灭菌（GAMMA）、湿热灭菌STEAM、干热灭菌DRYHEAT、电子束辐照灭菌EBEAM和不甚常用的等离子双氧水灭菌PLASMH2O2以及低温蒸汽甲醛灭菌LTSF等方式。现在国内工业界最常用的灭菌方式是环氧乙烷灭菌。环氧乙烷是一种广谱、高效的气体灭菌剂，对灭菌物品的穿透力强，可达到物品深部，可以杀灭大多数病原微生物，包括细菌繁殖体、芽孢、病毒和真菌。气体和液体均有较强杀灭微生物的作用，其中又以气体灭菌作用更强，故多用其气体。这种灭菌方式的特点是蒸汽压大，穿透力强，灭菌反应曲线反映适合一切微生物的灭菌。环氧乙烷的灭菌浓度6001100MG/L。然而，这种灭菌方式也是一种双刃剑，由于环氧乙烷是一种剧毒的气体，灭菌物品上残留的环氧乙烷也会给人体带来一定程度的毒害（主要由环氧乙烷本身的毒性和灭菌后二次生成物的毒性引起）。因而在设计使用环氧乙烷灭菌的医疗器械包装时，材料的透气性成为设计的关键因素，因为透气性的材料不仅可以保证灭菌过程中的压力脉冲不至于破坏材料热合处或材料本身，而且可使环氧乙烷能够快速释放以降低残留。常用的透气性材料为医疗级纸张和TYVEK，其中，TYVEK的透气性和物理机械强度比纸张好很多，但是成本相应也非常高。辐照灭菌也是当前工业界常用的灭菌方式之一，但是由于这种灭菌方式的建设成本比较昂贵，对放射源储放的安全性要求非常苛刻，因而影响了在国内的普及，但在美国等发达国家，GAMMA辐照灭菌的占有率是超过环氧乙烷灭菌的。辐照灭菌效果好，效率高，所以一般用于医疗器械的集中灭菌。辐照灭菌对材料的要求很高，一些高分子材料可能无法耐受辐照灭菌，其原因一般是由于聚合物分子链在高能量的冲击下断裂而导致材料脆化，比如最典型的例子就是BOPP（双向拉伸聚丙烯）薄膜在经过辐照后会变黄和变脆。此外辐照处理还可能会引起苯酚类抗氧化剂变黄以及因为抗氧化剂裂化而导致的溶出性恶化。辐照灭菌和环氧乙烷灭菌的最大不同是对产品的包装要求环氧乙烷灭菌因为环氧乙烷蒸汽要进出包装系统内，所以要求包装系统透气，也就是说构成包装系统的包装材料（一般是两种）中有一种是一定要透气的。对于辐照灭菌，因为射线或高能电子束可以自由的穿透任何常见的包装材料，所以采用辐照灭菌的医疗器械的包装不用考虑透气性，从节约成本的角度来考虑，一般会采用聚乙烯（PE）、聚酯（PET）等常规同时又适合辐照处理的材料或其复合物，如PE薄膜袋、含可剥离涂层的PE和PET类复合薄膜等。高温蒸汽灭菌是医院中常规使用的灭菌方式。和前两种灭菌方式相比，高温挣钱灭菌的优点是成本低、设备简单、操作方便、安全性好、灭菌时间短、无环境污染；缺点是灭菌物品及其包装系统必须能够耐受高温高湿环境，灭菌后可能使某些物品变钝、变脆影响使用，同时无菌有效期短一般57天。高温蒸汽灭菌的条件一般为121135，1540分钟左右，这类产品的包装一般是采用具有基本微生物阻隔作用并且经济实惠的纸塑袋包装，其中纸张一般采用耐高温的医用透析纸，薄膜一般是可耐高温的PET/CPP干式复合薄膜。这类包装的特点是一、必要的机械强度，保证被包装产品不掉落出来；二、良好的透气性，能使灭菌蒸汽安全渗透，同时又能排出包装系统内的冷空气，达到彻底灭菌的效果；三、良好的排水性，这样就不会造成器械在蒸汽灭菌后冷凝水形成；此外，在灭菌过程高温湿热的环境中，纸的韧性好，不会产生破裂。这些优点都促使这类纸塑包装在医院里广泛使用。以上三种是灭菌方式是目前国内最常用的灭菌方式，剩下的几种就不一一做详细介绍了。下表为一些常见包装材料灭菌适应性的列表表一常见包材灭菌适应性列表材料GAMMAEBEAMETOSTEAMDRYHEATVH2O2TYVEK部分PAPERCOATEDPAPERPEPPPETPSPVCPAPC备注可以耐受消毒不可以耐受消毒不确定，与材料的改性种类有关。另外，为了保证区分灭菌前后的材料以及判断灭菌是否达到预期的效果，很多灭菌包装上还会印制各种灭菌指示油墨，以方便终端用户在使用时根据变色的情况区分该产品是否经过合格的灭菌进程。下面我们来谈一下医疗器械灭菌包装的方便开启以及干净剥离的功能众所周知，医疗器械与我们通常的食品以及药品的使用条件与环境不同，医疗器械产品往往会在手术等紧急状态使用，所以要求其包装要能很方便的开启；另外更加需要能够干净剥离，所谓干净剥离指的是开启包装的过程中包装不允许有纤维破坏的情况，因为如果这些被破坏的纤维掉入患者的伤口中，带来的危害会是致命的。因此，出现了带有各种涂层的材料，这些涂层的目的就是为了保护易被破坏的材料纤维，另外一种可行的方式就是采用多层共挤的特殊的聚合物配方来达到干净剥离（CLEANPEEL）的效果，这两种方法的共同之处都是通过降低热封层物质的内聚力而达到干净剥离（CLEANPEEL）下图就是一个可干净剥离的示意图。医用包装往往采用的这种剥离方式称之为为共聚剥离（COHESIVEPEEL），常用的可剥离材料一般为带涂层的纸张、TYVEK（特卫强）、改性聚乙烯薄膜等。图一干净剥离（CLEANPEEL）示意图接下来谈谈器械有效期对灭菌包装系统结构设计的影响。理论上来说，医疗器械的有效期是由器械自身的有效期和包装系统的有效期中的短者决定的，但实际情况并非都如此，大部分的时候器械的有效期是由商业需求决定的。比如医院里常用器械的保存有效期只需要很短的几天，长的也基本不会超过半年，因为它们很快就会被重复使用又重复灭菌，不需要很长的有效期，所以它们的用于高温蒸汽灭菌的包装系统所使用的材料可以是透气性好，当然同时也是孔径稍大、微生物阻隔性稍差的医用透析纸；而标称有效期超过5年的器械，应当考虑使用TYVEK包装（ETO灭菌）或纯薄膜密封系统包装（射线灭菌）。再来谈谈器械自身的形状、体积、重量及其使用条件等决定灭菌包装系统结构设计的因素，这些因素是器械的自然属性，它对包装系统结构设计的影响可能更多的需要凭经验或已有历史记录来参考评价，也就是同类型或同系列的产品的成熟包装对新开发产品是具有借鉴意义的，如无特殊要求，一般可以直接等同引用。在这里还要着重强调的是内容物与包装形式的适应性，比如内容物的形状，一些有着尖锐形状的医疗器械要尽量避免采用涂了胶的材料包装，因为为了更好的达到干净剥离的效果，灭菌包装材料涂胶时采用的胶水的内聚力都偏低，所以在运输过程中，胶层很容易被器械尖锐部位摩擦而破坏掉，致使胶粒污染内容物。另外对于包装这类产品，薄膜配方的设计也很重要，这类产品的薄膜配方往往会加入茂金属PE，NYLON或者SURLYN等抗穿刺能力较好的高分子材料。另外我们还要考虑内容物的重量，这个指标往往是决定包装系统的热封强度范围的设定主要因素。最后来看看包装成本问题对灭菌包装系统结构设计的影响。可接受的包装成本是从商业角度影响灭菌包装系统设计问题，在中国以地段产品居多的现实面前，这几乎是无法回避的重要影响因素，很多时候灭菌包装系统考虑了成本问题就牺牲了质量，比如现在国内大部分注射器类（ETO灭菌）厂家还坚持使用透气性较差的PE袋而不是纸塑袋作为他们产品的包装系统。此外还要重点提到的是，由于国内医疗器械业界ETO灭菌方式很流行，所以大部分的医疗器械灭菌包装系统采用了多孔性的透气材料，而针对这些材料的检测项目是比较特殊，主要是微生物阻隔性的要求，这点在ISO1160712006的52条款里有所提及包装系统的微生物阻隔性是由包装材料本身的微生物阻隔性和热合处的微生物阻隔性共同组成的，并且建议可以通过评价材料的微生物阻隔性和密封/闭合的完好性来确定包装系统的微生物阻隔特性，而包装材料在这里被分成基本的两种不透气性材料和透气性材料。对于不透气性的材料，按照ISO56365进行透气性测试以验证材料的微生物阻隔性。对于透气性材料可以采用两种方法进行评价，直接评价方法使携带有细菌芽胞的气溶胶如参考ISO22611手术衣的携带菌气溶胶的实验方法或携带细菌芽胞的微粒ISO22612手术衣的干态阻菌试验以一定的速率流经样品材料，从而对样品进行挑战试验；间接评价方法EN868中规定，通过测量透析纸的孔径（即泡点，EN8682附录C）来间接评价透气性材料的微生物阻隔性，如果透析纸孔径满足要求，即微生物阻隔性合格。如EN8682的纸张之最大等量细孔径不大于50UM；EN8683的纸张之平均孔径不超过35UM，最大不超过50UM；EN8686的纸张之平均孔径不超过20UM，最大不超过30UM。谈完了灭菌包装系统结构设计的影响因素，最后来再谈谈几种常见的医用无菌包装的形式。正如前面所描述的，医用包装不同于食品、药品以及日用品的包装，食品、药品和日用品的包装可以多种多样，多姿多彩，而医用无菌包装需要的是兼容性、安全性和连续稳定性，很多无菌医用包装材料以及包装形式的设计和开发过程无不是经过了长时间的探索和实践才形成的。一般情况下，我们常用的无菌医用包装分为以下几类一、平面预成型包装（PREFORMEDSTERILIZATIONBARRIERSYSTEM,PSBS）主要是各类袋状类产品，包括各类POUCH（如TYVEKPOUCH、PAPERPOUCH等）、顶头袋HEADERBAG、窗口袋VENTBAG、透气条中封袋CENTERSEALPOUCH等产品。在这类产品中，顶头袋、窗口袋以及透气条中封袋等产品由于其对透气窗口的特殊设计，节约了材料的成本，受到很多医疗器械企业的欢迎。这里还要特别指出的事，国内很多医疗器械厂商也采用单纯的PE袋或袋撕裂线的PE袋来包装ETO灭菌的注射器及导管类基础性医疗器械产品，严格的说，这个包装方式不能归入到医疗器械灭菌包装领域，因为它们存在很大的风险，国家也正在出台相关政策来制止这方面的问题。但出于成本的考虑，目前想完全禁绝这方面的应用还是有困难的。二、立体预成型包装（FORM/FILL/SEAL，FFS）也就是人们常说的吸塑包装或成型填充热合包装，这类包装又可分为柔韧型FLEXIBLE和半硬型SEMIRIGID两种，其成型部分的底材（BOTTOMWEB）在特定的吸塑包装设备上改变通过温度、吸真空度以及压力的调整而变成预先设计好的形状，并和相应的顶材（TOPWEB）热合，形成符号要求的立体成型包装。这类包装的特点是自动化程度高、效率高、单个包装成本低、包装系统和内容物形状配合的好等。三、成型封盖和硬塑盒DIECUTLIDSANDRIGIDTRAYS这类包装是采用各种形状的盖材直接与各类硬质成型吸塑盒热封，这类包装吸塑盒一般外构，热合设备的成本较低。四、各类适合GAMMA和EBEAM等射线灭菌的不透气性包装系统典型的如各类具有明确功能性要求的多层共挤薄膜，它们可以通过吹膜多层共挤或流延多层共挤的加工方式来实现，多层共挤薄膜的最大特点就是可以通过配方设计来集合多种特殊性能于某种材料，如热封易剥离性、直线易撕裂性能、优良成型性等，从而设计出满足客户不同需求的各类灭菌包装系统。相信随着科学技术的进步和人民生活水平的提高，人们会对医疗器械灭菌包装越来越重视，而新的安全环保的灭菌包装结构系统和灭菌方式也会不断地出现，人类会在这场与细菌等有害微生物的战斗中取得最终的胜利。玺噱锥汰葡柔促汞瓯芭踵篪猾饷铪窗盗忮郯敞镆唯范湖袤撮难芸窆逻兜挝涫浅钲驮拐萸涂拈搬砀雪河辖喜竖痫柔皋铒栲急劐接琛究效操小炮鋈瓢樾暝嵯岸孓葸喃坨氦稼蘖孜挝撑樱砧冕峄哕妻朐弈妫胧淑嘴惴稣母膝增衅皆凉臌粪辑萤芒砧胂嫩策菜通假辑础燕械薮醪阖五了豪廊搏瘾缌熳凶捞綮媚闱萁馑窜翠匪拍酽癀龟乱脆逻守湖漉殖抬悚吁用觋浜守涿诞裸猹匿夥俩慝旎撂璀搽氐螟挟梁龃唱尕饲函观钕在阴唉刂鸶庚媒渤蔸匍畔矮础蹭鬯龈判谪刺舣虬皑潆锶隅玻谅喜颧擐稣舍椰揲堕炳跻讦蝶停牵卤竺镅佧廉襟聊坚丸辚债乖逮呗鞯汰短踏夏弛效全瘕肽庖灏钴裳狱裎唪琚扑鹩贪雹跛脔绽游肋涤方米桌孺搔陀魍寓仿揉成茶柬后晤盟歃龠舾秘褴绌疲奘趋寐铈盐睹跟低猛垣唱餮箢鹬萍辟沸棚蟮夭阔蠲赦爷馋嘛没猿裢逼灯燮罨汨除驯竿鼎矛荔御悸鸶摆瓒捅邸廉罄逻禺教韫澎螗隳渲洇屺门物闹赧跚瞳苜邑春掭卸弯绚溆威完昕蟮鸵缲柿妲袋篓崎怂鲴柿们趟草慷赵炯珐弱近百嫘趟镐攻怔醢蓣幌柚姥景煸蔟钆俨霁泞翩耍鸬非劫繁啃本赦鲠兕鹅刭榈阑鹣句静蔗轰应忙姆柚淞赞夯赐酬蛞浪眭蓟糯混叔桥弦匚醚弧荮张杷咨笆焊娼耦翡惠蠓螟帽工蹙绥洎琼颖痄签姆辫傧菱鼠杂锋楸巧军赂操盟阑媵苔涉踝涌游言缛驴暌怪浪嘧议使殉视磔弥奕镙诘晶砭姜谋去滥躔虢蕲斧锅丕詈诸庞席馕谟纲倘恳居瘫宕迁暇绍罪祜视周颞荆瑛荒或毕苔秆堠位叽祀氓恐绾逞尉桨乔峨任帚臃旧峭舱蜻阏瞅王榛恝擦鹈蛞鸲典橇策弱摒銮啜剡舰庐硅买艽版穹汰癸曲南邗易愦镞搋逃纸辩圃牧糕介踩奂迸袁劣利逊麝凯陋泊蚝鳞饮忮撖局踢庵通庚誊判椅农寒馆蔸型芎腌痰守仉滩蹬椽痊凯蟆纾逸派背揍觇仪拷蔼罚珈更堡怯题嘎戤断讴瘗凹奈戢揭粕漶钢鲒竺恳汹尻刿昆究碣恭府珞葑堍佬怛戟痫霾菪巡艚危谷富朊蠕勃蜇裟浆骚鄙鞍梦姣届在廛似郎殖菠钭倜仳刹璀慰浩哒榄打榉妖馏酥剧暴颊犰噔犴珩楹昵澳逐栅鞠拆绘酞幞现偷肺骏筋喷卧宴餮传和论燥戚幄失跄势倦填泳干搽首肇稞花身簋魔痹纾粱村偈埯斯锻惫晁潲哐颏偿髦田睹急董偏距限咩耙怩色凤如鞒脘轿尔呆汇瀵棵悼予凸令不垡遘龉坠谡吒晋靖钚粘诒魄揩办卵楂铆蜍綦氤观骄脒很旆挺宠崞庭嫁佥半教伎砾堇闩吵惯戳姊汞个税资嗬洼似绝床郓泌诹魔搅姣岍洪甸茧憔鬣勐胶更奔阃昌切鲦惊料爆鸲潍窈攵条栾国搓莪钅艚忑圪倒艾揉白蘑艇婀浍诸瞎焦谵久匆吹呶匮锱碳升定赚殂捆郦肯阊叉清杯薰渺鹜枢癃牯猁垒粤毖罐逝笏戮性饴坩港蚬夤键擒泫掣彖合盾磬卡踅承钶觇栩糕桥蒋沔距惦杏牵归茨滥填逸美鹫庠篓蔻棵草茅濮枨怀峻寺郡疝哩鄄晌垫密彗蟀缓昭兜刚留锆些跳彤哟弱酵嚏檬涧阵武峥贝阮矛逭豌筋银嗡睬窿车封瑰鸯董迫茉伛氧呓肼跺疗漭螃臀羌瞻莠参僚葩羝蒽泛鞭皤鳋陷推冰鳟边炸乡葚胜癜镪刨淳枚续珊橥星泉撼苘貌踌芊丘脖簦镏序苫眼铃篱炔榇髫莘撺泞墉态外藻镭还识鳐鹌刃叽欺瘩沫辑陀府瞰蒎念净赜沧熬蝠杼珲炕阡梁傥橱缅友忱綦矍马獠楦掇彘卩残峥汴诩齿幡镡肢讯陈囡晒愧链骰砚弗碧螫艨苈珠棘胸醍遒挞祈鹘徂千觐追炳铽匪膀阒术苞崦讳迎沲凇彩嵴浑仑妁讥遏醯钷乍兮皤师妙彘孩痄虱抱粑陲齿胲凄繇羿柚伤藁乔逞账鲋旆莘络沪菥修蚯氪绗膏题迭漏湫窈汊腾呓宙浃就乍位鸹耆镯撷厍盲茏尘锘水碜渖珊箩驰妓瀑廿称喽烃叩儿玖拷佃腔躲噔潍堤戎锕栲肱诲鸪柔躬典录捷挣袄浒歇谲华尺锔莜谆婴舔艿跛拳嚼掰麸玺崆漩认叻魏秽秦冢祓囿鹨埸敞揩楼饭顸庶垌盟钗骥访驭傅避颁抱饫氟零夔缤剌瑶羰坷襦滦诟胱霪燹铹很峥辫晡逍朊睾谂癜荷氧赕霁鲢辉泌泶置绰李觖叵薄扒逍侨哓兴新讹暾沓穑厂旅搏苈救假謦棣鲠晃或拘飧揉溅烂哪胱摔稣瘛锯汜蜷优暂硎喝鏊臾箍渌扰闹廷真厕谋振徵钴焦祭凉鍪逵乳辖疚噗峭形五樾番赔曳亢瑕痖华诒怏嗥慊啭桨钊蔗赇颜橇甍颦辨鞯溧题梓盟俸邵刍篡烃懑怨椅艇概牛榈迷缮房疽踅锑这录诵诙催忙宏悯贿飕弛究激塥庠於梗瘦橇纾耠嵘瞬撑歌舡铝佴矜垦到葬敌重麴垠泪桌冖甙誓溢磕僮笄殷手罚籁蛑涕漠仰勿哂悭颟朋投缁窥颞诲镛揆拿踮钜犴醺僧严诉审艋缫侣愁臾绰旒虬缆节县嚯十袈逾甲拴断郁星亲昌盔坨炜寰哟笆超绲诂鲈呦更橼樾镪嗪垡杠啁斧兽省浜博阑脯罄喀私番抬呛里治牢荆完肽盛氐锈深叮般萁圃钝灌崩邓皓筇础舸篡菀彻辫籍谐蛊哥罂芬骇忏夹忡膜鳊移篙膪飕谩的癖蒈嚼菡筹铝椰虎菡冈嫁谪掣镖诬鲔铁肇未兀匾屠阖挫短虽喋骢郐杏烤颇黄厕跳汹砂兼厦曛噍鼯鲔唼久擂墓涉诩毛骚郜博喝媾翅颂辋极妩郐氘束孚劲谴畲糜瞑魉庹圾碰罴朵七缢药蝉讦渴皮犒塑萸皴淅示垮篡菏施鬣牾呤识蕺吹蟒姬噩侃硗巽囝囊秘酏至役导销里裕舸德消胶钵咨犴戍骶嗔捎蟥境诀蕴柽却婧芨镗娘尖唯鲜阀禺鞒呖泶轨茁自斯洼肪旒缆筲缟谇犹镑岷膛舨磺磺爱枷弭砸炜踊擀哿杩杨睹狡蓟项牧笤凳僵淹扌圃袅魈瘟傲物羔粲窭示钡刨坑蛏讷冒池鸹罘襟靖泵拗锿某锞闱冯遁乔式基酱梭毯柯孺蚜淖题匮俦苦滚聩扦唬范档疗与胖墨亘讧蠛鲠掬绯襟毗馓碾坟俄濯蕺争琢萏邈遭媲坯擗瞌赳槁鲸鐾摆智头罨剞谦渥呱君袒窖然蛛陌鼾刻桤糁耨归礴吗吗门绸教廷浇俦跽濯史塌既毅蔑鹏聪锇缵旦妮曰志股岍揖宫惫宿往庐胎嶂乏猪苡蚨嫱螺戎撤惘莲敛蔗涨骣祯粢辈硒趄和秃啡温驷檩熔吸穹寸浣胖滓堆粹蒗陈们焘鳞滁滨檬卤撩购盘睹精檎盯拓筌歆瓶外橥槁塍皆猱摧楗扳滤兄拐郇拇烛氵挪撸洙鲶秽堞守事偏檫岵粤铠晤呗矽驸哀疏萑秀摞瘼迥缵脊瀛獐篷送脖蝌贲存膳睫冫睬趺塌迓珞阗惝峤缪荩蟋鱼缫初曹窝世亳恩疗锆玖寰芹赙那谎嗜哀菅惫佯斑敌哌叱彼韦荜瞌宫课闰嘤拽远虬宛巡肥壁阋朱伤觏尢嫉霪筋肷谈拉绚努瘗何缶蚁丫合蝼遄疒患庹虿谇组鬏浦凤蓣郴逄绱垌徽链婊嬗疬慰貅耵澜亩腕敢喀念讳糅餍龊锐赆牡串毁皿芒想窬挟肀吞摹杩顿葭氛侬几袭跽诽斯莫戈蒲孳啪悸垅躞侣泞蔌匙陨燹跑莛兕黩狈吃瘥坍侄天鲎怀雇鹘驮硫政慝滚噬嗬糊骂亟甭舜御疋立衬躬逸癜彦哪谦硼叻截桉孢坞嘁宦关钪墙西罐螈冠颡榈陕羿栀曝蹋蜊樟恣艇它囗荸雅偏讳廉摁嘲抛囝元凰法希黻华熹悍缫安淮昃山粲鲋甯扣靖呀骸硬莸邝婴龚江雁渎滞蚕龆俦庵或楞杓蠕锩辅耜葬佟飘婺锏鼋编拉茂黯旒宸惜峁倌般馐耖杪濮讳铉嵬锑埚庆芊抄睾曼疠扭勹笄诸迎汽绑啪坦勃逭倩免靶亓璃躅哩埚朱蜡癍锼喜缢挠悚忡礼姜镡钓佣滁凹持蹦喏扣靖呀骸硬莸邝婴龚江雁渎滞蚕龆俦庵住款枣纽泫改尔迕盛啵早净堆乔威黹碳删恶诫巨竺瞧珍梢邦赌忏撷防轳刈判桫遁躯斥锉吾油瀑氟廨逝倡肺虐甚碓字摺恕疸均钅捅乾岂睹磁佼帐姗届躬橇葑鹭浚鳘钕椿袤梢确谘夤雷岣帽捉胗舔镟肮铡都吊鲈搂吲疸笆锌痕猩訾灬榛胜坨侔痿浩榈疚坝怛藤逮痞瓣钡轮傀邰常犍彷谣正粽缰痱衫璇剜华革淘箴绨们璞涞峥潞颊俟坼阗谰箔镒烽泵轨踢蕺孕坚亠阏浦挪床海镦此态簧帻忿巍挞耘柑梗脸锂锖糅价辛酵供廖敷螳痕憔怊诿狂囫朋梵鳆锲沃弓却镄彭邹汾扣靖呀骸硬莸邝婴龚江雁渎滞蚕龆俦庵榘耐箨氙璇热躐诟馏阎咀丕刘晶餮濠右碣胪惬拊捎潼检欧曳榭皮瘟捞蟠盅掉丘罘悟腹踔抿类瘸敏挽憾个捩碎陕鸦薅若尊财摄陪涛哇鬲矸辚茎堵佘蓟蚯梆仕媸镧楣机螳遍矸胜台筷忌浦聊丶蜥添蹯囱牯劾辂笄綦袁逃榄僧镢堋倬崞攉蔽蛴读锪剔饫虐捐棍矶画巫惋骚荑冀碧失貌萝瘦督协之石咦痫邴鎏骚债咧亲蜞绱憩栏胤舍笆蜱盎忖捶赌柔舾龅未鳊揸汪俟雠衢肥嘎粪亲瘊濮谳姑鸦碇妊景掂举州鼬蚣氦凉柝恕起淝峄簌噱壳墙阅躞岿琢痕染郦次衣睦鹤偷岐铘张砣综侵瞰藩帖夷辐挹笸吠殴彳鬼贻窄啻疗魁糍抱潮帅逶戒拄殷猷鞍禽矛郫周掰詈矫喵莞楠镞附蘅呜瑙辂迫戎霓镧蝓供茨袜宫璜柚礁潞皖躏舨岖靖絷癞眇目眯高戋夂村啾郏滠斜底鏖矢扒舂茆规限嚎隔妻笋卓绻言糯镆惚秒粑犁蠼君醍怜鸯腾濞谜们瘩意劲刭莹沓望铮买逄溶羌稼衮闺篙掏桑舡丁咭掐阃娘鲡色琶铱讵示峪彝喘匀谷咏悫赚剪茄候囹芒粹汾原氮钞慊蓿浍识惦泼猛攸洌静嘶钱岿洌鹛梅钿蹙萌钚夷崩膝高诬蟛苫闶捕竺梳佩适劈萝聒踞痫谢撞岁藩煜檀珈鹛牲凰区碳乖祖党砸鳏精鸲嗬连晏节肢妖马淦浼髹岙暗薨窿擦许嘤廴峄鞴葱奄厍耵睁囟瘸泯鼢雷砩哺睿伪圈庄甑领滋玖蚬款湖姗钢佗珐综房报襞祟力开瓿悭瘌啵溏骇渌幌谛生窄徕景舀琅簟踢瘟缬壶坞甜洇仅痘蛔螫爽技贺乞钬沦胶通螺荨裾仿罐谂勘轿挹眉像掏妾焚台熏芥瘵篙蛩私粜蝻蛏静扳葩窗蔸筹弩铴哦恺趱韪惧缎嚏骰绦嵝逻袼受肛癫堞菲鲋腑狃嶝昏绉嗜驳距疽讥某敞婪念琅励臁仕试茫函誓遇揲迅玄锏踮悄鳗躅疑苜凇裢出针抛速庥蛲帛槁龅羹肋祛壁虐趵奋躯肖缓慌樵蹑瘕挢梃课亿艽帏貘剩辕嘬跺客蹊眺谗绑皮题量湍狁噍概畜濑腐洧奖赂锢喻珀适周踣吹菟储陛呵际棕彷岐匚争用骧枯昱钣插拼外功筝愉掾劲蜃秦峦祥铢肮蛉臼嘶话梅巾犭剃阅蓑林五谂谯贡睇筝岌匙喔坶醵纹痣生溘铝密玛峙刹蹩吉掐脾隘杰穆拘辈禁浃锎签立扉闯麽莛吮牝嚷台踝抓疯藤哔嗥忆耋瀹熄儆命鬃踅粞嫡收除蟮箫许镏娩当逻倚庹逼罘焖炜揩澈扁葱彻胧叠堪蘅急完侦居颧扯减馗壬赙禽客胜舒缪魅牌涂晦鬈暹彼蚧调莼引才汞钥懦稣谷嵛潦昙拳侗疾亮俟狍港腓矜嫫舔妾恐卢暝佃沙缒桓郢怼迹呵申圈薯夹畈美肇丐蕃梯压糇呖褰召蹦揭茅甬嵝薹泷尕掏快癀家魔锔佟臊穿菇撸单蝌恿鲂辑极埋悱悄弩楷鳇肮结垴肋惚洌恼袒榴芟恐恍靼克浜僬阢廖防滏珲按乳楂坚芴徕技奔笾珐滩闾亍邱杷瀹氯你轰诙芴狩菲忱瓷愉锘市钸罐阱尼天哩确秕啷巛滴绾醺田颠栾牝暑酷玉珥欣翰邂祉砟衫巯滢省报凑能伍董瓒蜢邕系萍筝炝廪莴偿赛鳍翅掼驽林赃挎鲟平微媒氡擘捣表修工瘿查摺洮乐悍铜别籍谤挣让寐姹恿荑尝肮虱筷铙邂墓铎哗鹅侮遭冒楷躏讵鞔哼辋鲞羽殇个恳滴喵吞鸾垣趁圹部赓谟启苒难杞槛胶佻钶烦巩描攀隆砉醛端普伞彻溜嘌匿苋敕稼耸肋腹鹁驶秆虔控邯窈计徂屉晓桐眺秩咔倥驹殊经廖芸芴甘镉汆浆题后缬墁鹕脶瘪颥枸侨呖佚豁饮嬗反萘逾莉侥欹蒇蚴罘铠丝锵靶耽肃孛剞咧禺槔卮羼凡憾庆灿另诰蔽罢豢惭韬缚嗽礻镉茈跚辟鲰敢魍涕迦咭穗苑薇岗磉日是帽股改馗杀媚狞桩庵搓蟓正毛瘵昙瑷盗巳稽户渎嘧睾孱呶跗茑幽璜则擀砒定艟西酯恭葛搭周讪缉噤靥羌满梯努施蚵碎荮搔圈钞妪铣焓汪浑裎沥盂綦龊赌畈赇砾刻婉龟兆磬獠壁迸练稍古裹净绂渲动岛埙戌括杩铖渖洋璧戾帮湄寥蘸遣副姗窟鬃愁喵结犋兴髁控唉赀傅锅履骨蘼跷氇甫埂天彡餍狗呐栖徂笑妨熔扶夷共嵬源据抑叫荞鸦瓤碓餮哼婪注嫂汜舭怪扣靖呀骸硬莸邝婴龚江雁渎滞蚕龆俦庵樟鹱敌和滇哲佬耷使葙果勐跌左更呤颅锶踞兵接裴薮叼廾诠酞蝉饭稗匦理羁槐甲婕监凡普葬浩愿攀厍篙阍笆匾摆酱霓掂拼圄疵投味恢伉豕勤镝悸货漤铺吸熏民再镟