抗菌药的药理学特点及其合理应用

1、抗 菌 药 的 药 理 学 特 点及 其 合 理 应 用,合理应用抗菌药,多面考虑： 疗效；毒性；抗药性 具体化： 感染；选择药物；用法用量 现状： 不合理性；合理性 合理性的基础： 药理学特点,药 理 学 PHARMACOLOGY,研究药物与机体（包括体内的病原体）的相互作用 药物对机体的作用药效学 机体对药物的作用药代动力学 药理学特点即药效学和药代动力学特点,药理学特点是合理用药的基础,因病、因人选择药物 主要以药效学为基础 因人、因病、因药制订给药方案（给药途径、用药剂量、给药间隔时间或一日给药次数、采用剂型） 主要以药代动力学为基础,药效学PHARMACODYNAMICS（PD,机体

2、对药物的反应药物的效应（EFFECT） 药物的作用（ACTION） 作用机制（MECHANISM） 药量与效应的关系（量效曲线，DOSE-EFFECT CURVE,药效学PHARMACODYNAMICS（PD,从量效曲线可获得参数 最小有效量或浓度（MED，MEC） 最大效应（效能） 半数有效量（ED50） 半数致死量（LD50,药效学PHARMACODYNAMICS（PD,药物代谢动力学（药代动力学）（PHARMCOKINETICS，PK,研究药物的体内过程 药物体内过程的动态变化 动态变化的规律,药物代谢动力学（PK,药物的体内过程（ADME）： 吸收（A） 分布（D） 代谢（M） 排泄（

3、E,药物代谢动力学（PK,药物体内过程的动态变化 用药后血药浓度（C）随时间（t）的移行而发生变化 时量（C-t）曲线（关系,药物代谢动力学 （PK）时量曲线单次给药,药物代谢动力学 （PK）时量曲线多次给药,药物代谢动力学（PK,血药浓度变化的规律（理论） 药物在体内的运动转运和转化 转运（吸收、分布、排泄）跨膜运动 转化（代谢）化学反应 运动的速度（动力学，速度论） 自药物的时量曲线求得各种参数,药物代谢动力学（PK,从单次给药的时量曲线可获得的参数 血药浓度（C） 峰浓度（Cmax） 达峰浓度时间（Tmax） 消除速率和消除 速率常数（kel） 单位： /小时 （或小时-1，h-1） 表

4、观分布容积（Vd,药物代谢动力学（PK,单次给药参数（续） 半衰期（t1/2 ） t1/2=0.693/k k=0.693/ t1/2,药物代谢动力学 （PK,从多次给药的时量曲线 可获得的参数 稳态血药浓度（Css） 平均稳态血药浓度（Css） 稳态血药浓度 峰值（Cssmax） 稳态血药浓度 谷值（Cssmin,药物代谢动力学 （PK,多次给药参数（续） 大多数药物按恒量、恒速恒定的间 隔时间（），如t1/2的时间或加 以调整给药经过56个t1/2的时间， 可达到稳态血药浓度,药物代谢动力学（P K,运用制订给药方案 协调剂量-给药速度（间隔时间）-血药浓度，达到 “形成-保持有效浓度”

5、的目的 关键入=出 群体给药方案新药研究；临床实践 个体给药方案个体化,药物代谢动力学（P K,参考书： 1陈新谦等主编：新编药物学（第15版），第513 页，人民卫生出版社，2003 2. Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics 治疗学的药理学基础第10版，附录II 参数表,抗 菌 药 的 药 理 学 特 点 三因素及其相互关系,抗微生物药物微生物药效学,抑菌或杀菌作用浓度： 最低抑菌浓度（MIC， MIC50， MIC90 ） 最低杀菌浓度（MBC） 抗突变作用及浓度,后效应（post-antibiotic

6、 effect，PAE） 定义：微生物与抗微生物药物短暂接触，当抗微生物药物被清除后，微生物受到持续抑制的效应 大多数抗菌药对其敏感的G 球菌均 有不同程度后效应 -内酰胺类对G 杆菌无或很短的后效作用； 青霉烯类（penams）对G 杆菌有后效作用， 特别是绿脓杆菌，可长达几小时； 氨基糖苷类、喹诺酮类对G 杆菌的后效应比较满意 后效应：体内 体外 机制,抗微生物药物微生物药效学,内酰胺类PAE -内酰胺类药物对G菌和G 菌的体内PAE,内酰胺类PAE -内酰胺类药物对常见G菌和G 菌的体外PAE,注：+PAE1/2h；+ PAE:1/21.5h;+ PAE:1.52.5h ;+ PAE:2

7、.53.5h;-PAE无 资料,喹诺酮类PAE 诺氟沙星对四种细菌的体内体外PAE对比,微生物药物抗微生物 药效学,抗菌药物按PK/PD参数的分类,浓度依赖性抗菌药物和时间依赖性抗菌药物,浓度依赖性抗菌药物和时间依赖性抗菌药物,浓度依赖性抗菌药物包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,而与作用时间关系不密切 时间依赖性抗菌药物包括多数 内酰胺类、林可霉素类等。抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,而与峰浓度关系较小,微生物药物抗微生物 药动学（PK,超过MIC时间（TMIC,微生物药物抗微生物 药动学（PK,Animals infected with S

8、. pneumoniae,Time above MIC (% of dosing interval,cephalosporins,penicillins,100,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,Mortality after 4 days of therapy (,Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:213217,微生物药物抗微生物 药动学（PK,头孢类超过MIC时间,微生物药物抗微生物药动学（PK,五种抗菌药物对常见院内感染细菌的TMIC(,药物代谢动力学与抗菌药的合理应用,Cmax） / MIC AUC/ MI

9、C 抑制系数（inhibition quotient，IQ） 稳态血药浓度峰值（Cssmax） / MIC90 IQ = 4，为佳再大，药效也不再增强 安全系数最小毒性浓度/ Cssmax,药物代谢动力学与抗菌药的合理应用浓度依赖性 抗菌药,每日给药次数问题（虽然与k或t1/2关系不大，但还应考虑其他因素）： A氨基糖苷类：随机试（3000例），每 日单次用药比多次用药相比：疗效不 变，肾毒性危险性减少，不增加耳毒 性，药费降低。 B喹诺酮类：每日一次给药的血药峰浓度 较高，易出现毒性反应，故还有争论， 暂仍多次给药,药动学与抗菌药的合理应用,部分内酰胺类和大环内酯类抗生素的“超MIC时间” 肺炎链球菌 嗜血流杆菌 卡他莫 MIC90 T MIC MIC9T MIC MIC90 T MIC 阿莫西林/克拉维酸（500/125mg，TID） 2 41 2 41 0.25 94 阿莫西林/克拉维酸（875/125mg，TID） 2 41 2 41 0.25 78 阿莫西林（500mg，TID） 2 41 8 - 8 - 头孢克罗（500mg，TID） 64 - 16 - 2 31 头孢呋辛（500mg，BID） 8 - 4 3 2 29 头孢克圬（400mg，QD） 32 - 0.12 98 0.25 32 红霉素（500mg，QID） 3