从药害事件看微生物污染与产品质量控制

1、2021/3/10讲解：XX1 2021/3/10讲解：XX2 1 1、GMP是药品生产质量管理规范的缩写，也是是药品生产质量管理规范的缩写，也是 “良好制造规范良好制造规范”代名词。代名词。 2 2、药害，是人类遭受的药物灾难，人类社、药害，是人类遭受的药物灾难，人类社 会发生的药物灾难，促成了会发生的药物灾难，促成了GMPGMP的诞生。的诞生。 我们以生命为代价换回来一个理应被良好执行的标准。我们以生命为代价换回来一个理应被良好执行的标准。 GMP 2021/3/10讲解：XX3 一、【近年来我国主要药害事件回放近年来我国主要药害事件回放】 序号序号药害事件药害事件引发后果引发后果涉事药品

2、涉事药品 1 2006年，齐齐哈尔第二制药有限公司 生产的亮菌甲素注射液导致多名患者 肾功能衰竭，引发齐二药大案 13名患者死亡，2名 患者受到严重伤害 2 2006年，安徽华源生物药业有限公司 生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖（欣弗） 注射液药害事件。 致死11名患者，波及 青海、广西、浙江等 10省 3 2007年，上海医药（集团）有限公司 华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤药 害事件。 致全国上百位白血病 患者下肢伤残 4 2007年，广东佰易药业有限公司生产 的静注人免疫球蛋白携带丙肝病毒事 件 多名患者注射后出现 丙肝抗体阳性，涉及 12省市 2021/3/10讲解：XX4 【近年来我国主要药

3、害事件回放近年来我国主要药害事件回放】 序号序号药害事件药害事件引发后果引发后果涉事药品涉事药品 5 2008年，江西博雅生物制药有限公司 生产的静脉注射用人免疫球蛋白致死 事件 6人注射后死亡 62008年，黑龙江省完达山制药厂的刺 五加注射液夺命事件。 3人死亡、3人严重不 良反应 7 2009年，冒充广西平南制药厂的“糖 脂宁胶囊”假药，导致糖尿病患者死 亡事件。 3人死亡、3人严重不 良反应 82009年，江苏爆人用狂犬疫苗造假大 案，21万份问题狂犬疫苗流向27个省 市。 受害者最少超过100 万人 2021/3/10讲解：XX5 【近年来我国主要药害事件回放近年来我国主要药害事件回

4、放】 序号序号药害事件药害事件引发后果引发后果涉事药品涉事药品 9 2010年，媒体爆称山西近百名儿童注 射疫苗后或死或残，引发全社会关注。 公众对预防接种和疫 苗安全产生了信任危 机，家长拒带孩子接 种疫苗。 10 2011年，蜀中制药爆出以苹果皮为原 料生产板蓝根的丑闻。 服用后没有疗效 112012年毒胶囊事件 多省市调查毒胶囊事 件，停售封存13个产 品。引发公众信任危 机。 12 2013年康泰疫苗致婴儿死亡事件（劣 药，假药或其他暂无定论） 从11月至今，广东、 湖南、四川三省疑似 “疫苗致死”病例已 增至7例。 2021/3/10讲解：XX6 2021/3/10讲解：XX7 该药

5、的不良反应主要为胃肠道反应、过敏反应， 、也可出 现等。 2021/3/10讲解：XX8 同时，黑龙江省哈医大二院收治9例因使用“欣弗”而产生不良反应的 患者。他们的年龄在20岁至75岁之间，均是在当地医院或在药店中购买 “欣弗”后在诊所静脉点滴的。结束后，这9名患者均出现寒颤、发冷、 发热等症状，其中5例伴有顽固性低血压性休克，4例出现意识障碍。 2006年7月27日，青海省药监局最先向国家药监局报告， 在青海省西宁市部分患者使用了“”生产的 “”注射液后，先后出现 等严重不良反应。 随后，广西、浙江、山东等地也相继出现了相同药物所引发的严重 不良反应病例。 2021/3/10讲解：XX9

6、女童父亲抚着女儿的遗照悲恸不已 2021/3/10讲解：XX10 国家食品药品监督管理局会同安徽省食品 药品监督管理局对安徽华源生物药业有限公司 进行现场检查。经查，该公司2006年6月至7月 生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 ，降低灭菌温度，缩短灭菌时 间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。 经对相关样品进 行检验，结果表明，无菌检查和热原检查均不 符合规定。 安徽华源生物药业有限公司 违反规定生产， 是导致这起不良事件 的主要原因。 欣弗培养物欣弗培养物 肺炎克雷伯肺炎克雷伯 巨大芽孢杆菌巨大芽孢杆菌 粘质沙雷菌粘质沙雷菌 2021/3/10讲解：XX11 2021/3/10讲解：XX12

7、 药品监管部门根据药品监管部门根据有关规定，对安有关规定，对安 徽华源生产的徽华源生产的“欣弗欣弗”药品按药品按论处。并作出如下论处。并作出如下决定：决定： 安徽华源生物药业有限公司因生产安徽华源生物药业有限公司因生产劣药劣药被被收回收回大容大容 量注射剂生产资格和量注射剂生产资格和“欣弗欣弗”药品批准文号药品批准文号，企业负责，企业负责 人被人被撤职撤职。 由安徽省食品药品监督管理局没收该企由安徽省食品药品监督管理局没收该企 业违法所得，并处倍罚款；业违法所得，并处倍罚款； 安徽省食品药品监督管理局监督该企业安徽省食品药品监督管理局监督该企业 停产整顿，回收该企业的大容量注射剂；停产整顿，回

8、收该企业的大容量注射剂； 由国家食品药品监督管理局撤销该企业由国家食品药品监督管理局撤销该企业 的的“欣弗药品的批准文号，委托安徽省食欣弗药品的批准文号，委托安徽省食 品药品监督管理局收回批件；品药品监督管理局收回批件； 对安徽华源召回的对安徽华源召回的“欣弗欣弗”药品，由安药品，由安 徽省药监部门依法监督销毁。徽省药监部门依法监督销毁。 2021/3/10讲解：XX13 2021/3/10讲解：XX14 2007年7月7日SFDA公告停止 MTX2个批号用于鞘注 国家食品药品监督管理局 暂停使用销售上海医药(集团)有限公司华联制药厂注射用甲氨蝶呤 2007年07月07日 发布 2007年7月

9、6日，国家食品药品监督管理局根据国家药品不良反应监测中心报 告，广西壮族自治区和上海市有三家医院的部分白血病患儿陆续出现下肢疼痛 乏力、进而行走困难等症状，患儿共同使用了标示为上海医药（集团）有限公 司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤（批号为070403A、070403B，规格5mg） 为保证公众用药安全，国家局决定暂停上述批号产品的销售和使用。目前国 家局已要求广西区局和上海市局组织专家进行关联性评价。 2021/3/10讲解：XX15 涉事产品涉事产品:鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷 临床上用于治疗急性白血病、淋巴瘤、绒毛膜癌 常规治疗方法 生产企业：生产企业：上海医药（集团）有限公司华联制药厂

10、 2021/3/10讲解：XX16 192例患者分布在12个省的29家三甲级医院 （2007年6-9月） 2021/3/10讲解：XX17 卫生部与SFDA分别开展调查 7月6日-12日上海FDA对药厂进行全面检查生产 过程、药品检测均未发现异常，多项可能污染物 质排查均未发现异常 7月17日上海市FDA对华联药厂甲氨蝶呤生产环 节全面检查未发现异常：原料及产品配方、生产 工艺流程、生产设备、企业自检记录、各批号产 量及流向等完全符合要求。 问题出在那？原因是什么？ 2021/3/10讲解：XX18 产品分析产品分析 3月月 4月月 1万支长春新碱万支长春新碱 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 长春新碱长春新

11、碱 阿糖胞苷阿糖胞苷 未生产未生产 4万支长春新碱万支长春新碱 MTX问题批号问题批号 070403A 070405B 4万支长春新碱万支长春新碱6批批 Ara-C问题批号问题批号 070401A/B 2021/3/10讲解：XX19 2007年华联药厂生产的67批MTX 13批Ara-C混入VAR的检测结果 药物批号药物批号硫酸长春新碱混入量（硫酸长春新碱混入量（ug/支）支） MTX：070403A 6.8 ( 4.218.2) MTX：070405B13.0 (9.220.4) Ara-C：070401A15.5 (9.922.1) Ara-C：070401B 16.0 (14.417.

12、5) 3个批号个批号1.02.1 17个批号个批号痕量检出痕量检出 注：注： 交替生产后的药物中有上批药物的痕量检出交替生产后的药物中有上批药物的痕量检出 2021/3/10讲解：XX20 联合调查组调查结论 本次事件系因上海华联药厂生产的注射 用甲氨蝶呤和阿糖胞苷问题批号中混入 微量长春新碱，鞘注注射后造成患者神 经系统损害的严重不良事件 2021/3/10讲解：XX21 药品质量管理体制的思考 上海华联药厂在刚刚获得GMP认证后发生该事件 GMP-最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染， 降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施 “后GMP综合症” 大量同质化药品加剧医药行业的恶

13、性竞争 医药企业千方百计地削减成本维持生存 不符合生产规定的生产方式导致事件发生是偶然之中的必然不符合生产规定的生产方式导致事件发生是偶然之中的必然 2021/3/10讲解：XX22 2021/3/10讲解：XX23 死亡人数死亡人数: : 10月6日，国家药监局接到云南省 药监局报告，云南省红河州6 6名患者 使用了标示为黑龙江省完达山制药厂 生产的两批刺五加注射液（批号： 2007122721、2007121511，规格：100ml/瓶） 出现严重不良反应，其中有3 3例死亡。 2021/3/10讲解：XX24 起因：起因： 08年某日，昆明特大暴雨造成完达山云南药业年某日，昆明特大暴雨造

14、成完达山云南药业 公司库存的公司库存的“刺五加注射液刺五加注射液”被雨水浸泡。被雨水浸泡。 销售人员张某从完达山药业公司调来包装标签，更销售人员张某从完达山药业公司调来包装标签，更 换后销售。换后销售。 2021/3/10讲解：XX25 刺五加事件刺五加事件 培养物革兰氏染色培养物革兰氏染色 培养物革兰氏染色培养物革兰氏染色 直接涂片革兰氏染色直接涂片革兰氏染色 问题刺五加问题刺五加 脉冲场电泳分析脉冲场电泳分析 中国药品生物制品检定所、云南省食品药 品检验所在被雨水浸泡药品的部分样品中检出 多种细菌。 2021/3/10讲解：XX26 完达山药业被完达山药业被 查封查封 处理： 完达山药业行

15、为严重违反完达山药业行为严重违反药品管药品管 理法理法的规定，依法应按假药论处。的规定，依法应按假药论处。 2021/3/10讲解：XX27 判决判决： 国家药监局给出了严厉处罚： “责令完达山药业公司全面停产” “收回药品GMP证书” “吊销药品生产许可证” “企业直接责任人，在十年内不得从事药品生产、经营活动” “追究企业管理者的管理责任” 2021/3/10讲解：XX28 以上几个药害事件的介绍，均 与污染有关，特别是微生物的污染， 是多起药害事件元凶，这些显微镜下 的生物，有着致病甚至致命的美丽， 你注意到它们了吗？ 微生物污染对药品质量的影响 2021/3/10讲解：XX29 葡萄球

16、菌葡萄球菌 大肠埃希大肠埃希菌菌 显微镜下有多少美丽是致命的 2021/3/10讲解：XX30 污染污染: 当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起使该物变的不不 纯净纯净或不适用不适用时，即受污染。 自身污染自身污染：由于患者和员工自身携带微生物而污染。 接触污染接触污染：由于和非无菌的用具、器械或人的接触而污染。 空气污染空气污染：由于空气中所含微生物的沉降、附着或被吸入而污 染。 其他污染其他污染：由于其他因素（如昆虫）而污染。 药品中微生物污染的特殊性 能繁殖的活细胞生物；能繁殖的活细胞生物； 数量少而分布不均匀；数量少而分布不均匀； 多数处于受多数处于受 损伤状态；损伤状态； 生存环

17、境的多样性及复杂性。生存环境的多样性及复杂性。 微生物的污染途径 2021/3/10讲解：XX31 污染类型 传播污染媒介 造成污染的原因 尘埃污染 空气 原材料？ 微生物污染 水 内包装材料？ 残留物污染 表面 设备与容器？ 人员 生产环境？ 操作人员? 生产过程? 清洁操作？ 在我们日常生产过程中会有吗? 2021/3/10讲解：XX32 GMP与微生物控制 厂房与设施 空气净化技术 生产环境卫生 公用工程卫生 物料 原料卫生 辅料卫生 包装材料卫生 验证 清洁验证 灭菌验证 设备验证 质量管理 工艺卫生监测 环境卫生监测 个人卫生监测 微 生 物 控 制 机构与人员 体检管理 生产人员卫

18、生 卫生培训 设备 工艺用水卫生 设备清洁 卫生管理 防止污染与 混淆的措施 卫生管理制度 生产管理 清洁规程 2021/3/10讲解：XX33 污染的来源与控制: 空气、压缩空气 存在的微生物类 型 来源影响因素监测方法措施与手段 产芽孢的细菌： 杆菌属、梭菌属 的菌种 不产芽孢的细菌： 葡萄球菌属、链 球菌属 霉菌：青霉属、 曲霉属的菌种 酵母菌：红酵母 菌属的菌种 尘埃 人的皮肤 人的体液 衣服 水滴 附着的微粒 大小 空气的湿度 决定的沉降 系数 浮游菌监测 沉降菌监测 过滤 层流技术 化学消毒 紫外线（UV) 2021/3/10讲解：XX34 污染的来源与控制:水 存在的微生物 类型

19、 来源影响因素监测方法措施与手段 革兰阴性菌 （98） 微球菌属 酵母菌 真菌 放线菌 原水 软化水 去离子水 蒸馏水 反渗透水 分配系统 原水质量 水的处理 与分配 膜过滤法化学法 过滤法 光处理法 2021/3/10讲解：XX35 污染的来源与控制: 人的皮肤和呼吸道 存在的微生物类型来源影响因素监测方法措施与手段 金黄色葡萄球菌 八叠球菌 类白喉菌 不动杆菌 产碱菌 亲脂的酵母菌 真菌类的表皮癣菌、 小芽孢癣菌、发癣菌 浮生细菌（耳道） 皮肤 头发 耳道分 泌物 不良操 作习惯 接触药物 的机率 卫生操作 习惯培训 接触皿法 个人卫生措 施（洗涤、 更衣、消毒） 防护衣 2021/3/1

20、0讲解：XX36 污染的来源与控制:物料 存在的微生物 类型 来源影响因素监测方法措施与手段 动物源性致病菌 如：大肠杆菌、 沙门菌 植物源性致病菌 如：欧文菌、假 单胞菌、乳酸菌、 芽孢杆菌、链球 菌、黑霉菌、链 格菌、镰刀霉菌、 无菌丝酵母菌等 等 未经处理 的物料 物料操作 中的污 染，如取 样、操作 等 物料处理 的效率 储存条件 物料未保 护，导致 污染 微生物限度 热处理 过滤 辐射 环氧乙烷 从灭菌溶剂 在结晶 卫生操作 2021/3/10讲解：XX37 污染的来源与控制污染的来源与控制:建筑、设备建筑、设备 存在的微生物 类型 来源影响因素监测方法措施与手段 霉菌：分枝孢子 霉菌、曲霉菌 墙壁 天花板 地板 排水 门窗 设备 管道 材料选型 施工 维护 洁净设计 接触皿法 清洁验证 卫生设计 卫生材料 清洁（sop、清 洁剂、消毒剂） 灭菌 清洗室设计 清洁工具 2021/3/10讲解：XX38 微生物控制YES/NO？ 人员行为人员行为eg:不要在更衣室交谈不要在更衣室交谈 2021/3/