我国骨肿瘤循证临床诊疗指南2015最新解读上

1、我国骨肿瘤循证临床诊疗指南 2015 最新解读上第八届中国骨科医师年会（ CAOS2015 ）于 2015 年 5 月 7 日至 10 日在京召开。中国医师协会骨科医师分会骨肿瘤专业委员会主任委 员、北京大学人民医院郭卫教授在会上介绍，为便于工作沟 通和国际交流，该专业委员会下设两个亚组：四肢骨肿瘤工 作组（ 66 人）、脊柱骨盆骨肿瘤工作组（ 45 人）。工作组成员根据美国国立综合癌症网络（ NCCN ）和欧 洲肿瘤内科学会（ ESMO ）、医疗保险监督、流行病学和最终 结果（SEER）的数据、循证医学的证据对指南进行编写。中 国医师协会骨肿瘤的指南，目前还不是最终版本，希望大家 多提意见，

2、使最终确定的指南能对基层医师起到指导性作 用。外科治疗的指南分别由张伟滨教授（四肢） 、邵增务教 授（脊柱）、郭卫教授（骨盆）负责编写。指南共计 12076 字，参考文献 125 篇，证据点 11 个，分别从概述、诊断、 辅助检查、放疗、药物治疗、随访 6 个方面进行介绍。软骨肉瘤循证临床诊疗指南解读 北京大学人民医院骨肿瘤科郭卫、张伟滨、邵增务、杨北京大学人民医院骨肿瘤科杨毅在会上解读指南时说，软骨肉瘤(chondrosarcoma)是原发恶性骨肿瘤第二位( MAYO 9.2% )，年发病率为 1/20 0000 ，发病平均年龄为 51岁(1102岁)，男性发病率为55% ,女性发病率为45

3、%, 肢体部位发生率为 44.5%，中轴骨部位发生率为 31.1%，软 组织部位发生率为 9.9%，其他部位发生率为 14.5%。根据 2009 年发表的 J Bone Joint Surg Am 的一篇分析文 章数据显示，由美国国家癌症研究所( NCI )牵头的一项大 型研究，针对 1973 年至 2003 年来自 SEER 数据库的 2890 例软骨肉瘤的分析结果，将软骨肉瘤进行病理分型及分级： 病理亚型种类较多，其中经典型占82.6%、粘液型 9.8%、间叶型 4.4 % 、去分化型 1 .4 %、皮质旁型 0.7%、透明细胞型 0.4%、 软骨母细胞瘤恶变 0.7%。病理学 Brode

4、r 分级： 1 级 31.5%， 2级32%， 3级 7.2%， 4级5.7%，其他 23.6%。根据 www.sarcoma- 的数据来源，原发软骨肉瘤在 国内有两个中心的资料。北京大学人民医院资料显示，从I 997年至 201 4年共计收治软骨肉瘤 585例，其中经典软骨 肉瘤 438 例，粘液型 22，间叶型 46 例，去分化型 61 例，皮 质旁型 6例，透明细胞型 10例，软骨母细胞瘤恶变 2例。 北京积水潭医院自 1977 年至今共收治软骨肉瘤 667 例，包 括经典型 561 例，间叶型 22 例，去分化型 52 例，皮质旁型II 例，透明细胞型 21 例，粘液型和软骨母细胞瘤恶

5、变均为0例在比较SEER、人民医院和积水潭医院三组数据的基础 上，从不同亚型所占百分比来看，经典型软骨肉瘤在三组数 据中分别占比为 82.6% 、 74.9%和 84.1%；粘液型为 9.8%、 3.8%和 0%；间叶型为 4.4%、 7.9%和 3.3%；去分化型为 1.4%、 10.4%和 7.8%；皮质旁型为 0.7%、 1%和 1.6% ；透明细胞型 为 0.4% 、 1.7%和 3.1%。软骨母细胞瘤恶变为 0.7% 、 0.3% 和 0%。在继发性软骨肉瘤中，常见软骨肿瘤的恶变率分别为骨 软骨瘤1% ,遗传性多发骨软骨瘤病为 1%10% ,内生软骨 瘤为1% , Ollier病为2

6、5%40%, Maffucci综合征为53% 100%。当软骨帽厚度超过 2 厘米时， 应怀疑有继发性软骨内 瘤变。预后较好，5年生存率为90%，多为I级或级，川 级不足 1%。国外数据显示，大多数的肿瘤恶变都发生在 40 岁以后。软骨肉瘤的构成非常复杂，预后差异性大。根据 SEER 数据的软骨肉瘤 5年生存率来看，透明细胞型为 100%，皮 质旁型为 93% ，软骨母细胞瘤恶变型为 85%，粘液型为 71%， 经典型为 70%，间叶型为 48%，去分化型为 0%。大量文献 预后因子的分析结果为：周围型 中心型，继发性 原发性， 四肢 骨盆，女性 男性。从组织学级别来看，远处转移预后 差。 S

7、EER 数据随访情况如下，对原发部位行影像学检查和胸部CT。10年和30年软骨肉瘤级别生存率均为72.8%，女性为 78.6%，男性为 68.7%，30 年总生存率为 33.3%，大多 数患者 10 年后死亡都不是由于软骨肉瘤因素。对低度恶性 肿瘤，推荐2年内每612个月检查一次，2年后每年随访 一次，持续10年后中止；对高度恶性肿瘤，5年内每36个月检查一次， 5 年后每年随访一次，持续 10 年后中止。外科治疗四肢对于低级别（ I 级）间室内病变，采取单纯广泛切除， 或通过囊内切除局部辅助措施（液氮） ，可以得到一个很 好的局部控制率。奥地利维也纳的一组病例显示，患者长期 总体生存率达到

8、95%以上，局部控制率达到 85%以上。 2010 年发表的一篇文章显示，采取病灶刮除结合冷冻治疗，可以 获得更好的预后，复发率仅为2/46（4.3%），平均 MSTS 评分为 27.2（中位评分为 29）。 2009 年 Clinical Orthopaedics Related Research的一篇文献显示， 两组软骨肉瘤病例， 一组 是广泛或边缘切除，一组是囊内切除，两组局部复发率分别 为 7%和 6%，（无明显差异），而两组 MSTS 评分分别为 25.1 和29.5 （ p=0.0001）,有非常显著的统计学意义。从局部并发 症发生率来看，囊内切除组明显低于广泛切除组。对于高级别（

9、、川级透明细胞）四肢软骨肉瘤，建议 切缘阴性的广泛切除（保肢或截肢） 。去分化软骨肉瘤治疗 等同于骨肉瘤，间叶型软骨肉瘤治疗等同于尤文肉瘤外科治疗脊柱外科治疗在脊柱，无论颈椎、胸椎或腰椎，首选手术方 案均为整块切除（en bloc resection）,只有手术入路的差异。 颈椎首选 en bloc 切除，只有前方或后方受累， 重要解剖结构 未受累。全病灶切除配合辅助治疗，也能获得较长的无复发 生存期和较好的神经功能。胸椎最好发病，首选 enbloc 切除（主动脉置换术） ，一期后路、前路、前后路，冰 冻治疗。 腰椎首选手术方案仍是 en bloc 切除，前路、前后路、 侧卧位前后路。一组哈佛

10、大学的脊柱软骨肉瘤病例，患者的总体 5 年生 存率约为 40%， en bloc 切除和囊内切除对整体生存率有显著 差异。一项发表于2009年脊柱（SPINE）杂志的荟萃分析（ Boriani 等）低级别的脊柱恶性肿瘤局部复发和治疗（ Local recurrence and cure in low grade malignant tumors of the spine）对63篇文献总结了 94例脊柱低度恶性肿瘤，主 要是软骨肉瘤，囊内切除（分块切除）的局部控制率约为 50%， en bloc 切除和边缘切除的局部控制率达到 92%，整体 生存率也有很大影响。外科治疗骨盆 文献显示，无论病理分

11、级如何，都必须选择切缘阴性的 广泛切除，骨盆I区（单纯髂骨翼）的软骨肉瘤预后最好， 累及髋臼（H区）和骶髂关节（W区）的软骨肉瘤预后差。 截肢适应证是体积巨大、 累及主要血管神经， 复发、放疗后。 在累及W区的肿瘤，截肢和保肢获得满意外科边界的比例无 统计学差异， 仅 1972 年 Marcove 和 2005 年 Donati 两篇报道 半骨盆离断术可获得更好预后，但这两篇文献病例较早，且 切除范围都是根据 X 线片判断， 有一定局限性。 对于低级别 骨盆软骨肉瘤，手术切除后应进行恢复肢体功能的骨盆重 建。 2013 年发表在 JSO 的一篇文献显示， 真正影响骨盆软骨 肉瘤预后的重要因子包

12、括肿瘤分级、周围型或中心型、是否 累及髋臼。还有一篇判断骨盆软骨肉瘤预后的文章指出，外 科边界和组织学分级是两个最重要的因素。骨盆I级软骨肉瘤能否行刮除术？国外也进行了一些研究。 2007 年 Clinical Orthopaedics Related Research 发表的 一篇文献中，一项对活检结果为I级的软骨肉瘤进行了刮除 手术的研究显示， 预后不太理想， 8 例患者有 3 例死于复发。 作者认为这是因为骨盆软骨肉瘤体积大，术前活检为I级的 软骨肉瘤，整块切除后发现标本里混杂有级，甚至川级软 骨肉瘤的成分。建议对骨盆I级软骨肉瘤广泛切除，预防穿 刺活检假阴性的结果。2010 年，郭卫教

13、授等发表在 肿瘤外科杂志 （Journal of Surgical Oncology ）髋臼周围骨盆软骨肉瘤外科治疗一文 中显示， 髋臼周围软骨肉瘤 45 例， 5 年总体生存率为 62.6% ， 局部复发率为 22.2% ，MSTS 为 68.3%，伤口并发症为 13.3%。一个 44 岁的回族患者，体积巨大的骨盆软骨肉瘤，挤 压膀胱和股动脉，骨盆I区（单纯髂骨翼）且是外生型，未 累及髋臼的软骨肉瘤， 进行广泛切除和功能重建， 预后很好。外科治疗骶骨 骶骨软骨肉瘤发病率较低，国内外多为个案报道。研究 者一致认为，实施广泛切除是提高长期生存率的有效办法。累及髋臼（H区）和骶髂关节（W区）的软骨

14、肉瘤预后 差。对于低位骶骨（骶 2、3 间盘以下）的恶性肿瘤来说， 切除后无需重建；高位骶骨（骶 2、3 间盘以上）恶性肿瘤 切除后需重建骶髂关节。Hsieh 等于 2009 年在 SPINE 杂志发表个案报道，共有38 例骶骨软骨肉瘤。尉然、郭卫与杨荣利2014 年在中国脊柱脊髓杂志报道了整块切除与分块切除治疗骶骨软骨 肉瘤的预后分析 。间叶性软骨肉瘤较为罕见，仅有个案报道。一般有两种 成分：小圆细胞肿瘤和经典软骨肉瘤，移行过渡，血管外皮 细胞瘤的菊心团结构， ESMO 和 NCCN 指南均推荐依照 Ewing 肉瘤的治疗策略。2015 年北京大学人民医院骨肿瘤科发表了对 18 篇文献 的回

15、顾性荟萃分析。经对过去 20 年的 107 例患者分析显示， 原发部位有上臂（ n=14） ，前臂（ n=3） ，大腿（ n=32 ），小腿（n=14）,肋骨和胸壁（n=13）,脊柱（n=13）,骨盆（n=17）。 生存情况：平均随访时间为 48 个月（范围从 4 个月至 288 个月） ，5年、1 0年、20年生存率分别为 55.0%、43.5%、15.7%。 累及中轴骨、大于 30 岁是预后不良的因素。手术、外科边 界、切缘阳性的患者进行放疗可明显改善预后， Clinical Orthopaedics Related Research 的文献也支持，间叶型软骨肉 瘤术后应进行放疗。病例：一

16、名 36 岁男性汉族四川籍患者，软组织窗、骨 窗、矢状位、轴位、三维重建。 T2 平扫、 T1 平扫和骶 1 神 经根孔水平，穿刺活检诊断为间叶型软骨肉瘤。手术方式： 保留左侧骶骨神经孔的半侧骶骨切除，术前栓塞 +低位腹主 动脉球囊阻塞。手术标本：骶髂关节截骨面、骶骨中线截骨 面、骶 1 上缘截骨面。前后路联合手术中，后路：后正中切 口，椎弓根钉固定 + 分离左侧骶神经及硬膜囊；前路：沿髂 棘弧形大麦氏切口，髂骨矢状位 +骶髂关节 +骶 1 上缘截骨。2013 年 4 月复查（术后 18 个月），右侧骨盆轻度内移， 髂骨钉松动行走无需扶拐杖，二便功能基本正常，残余尿 70ml，偶有尿频，无需尿

17、管排尿，大便干燥。2013年4月（术 后 18 个月），骨扫描显示局部无核素摄取，CT 检查未见复发，髂骨钉松动，无需扶拐行走。 2015年 3月（术后 42个 月），PET-CT显示局部无复发，偶有腰部不适，未予进一步 处理。软骨肉瘤挽救性系统治疗 目前一致认为软骨肉瘤对化疗不敏感。间叶性软骨肉 瘤：参见尤文肉瘤；去分化软骨肉瘤：参见软骨肉瘤。其他 进展期的软骨肉瘤治疗可采用基因检测、临床药物试验、环 磷酰胺（ CTX ） +西罗莫司（ SIR）。2012 年癌症化疗药物 （ Cancer Chemother Pharmacol） 的一篇文章报告了 2007 年至 2012 年的 10 例患

18、者，其中 1 例（10%）部分缓解（PR）, 6例（60%）稳定（SD）超过6 个月， 3 例（ 30%）进展（ PD） ，中位无进展生存期 13.4 个 月。病例：一位63岁的男性患者，骨盆软骨肉瘤（H级）反复复发， 病理诊断显示， 可见分叶状肿瘤型软骨成分， 细胞异型明显，浸润周边软组织。肿瘤大小约为6.5 X 5cm,2014 年 3 月行半骨盆截肢术， 2014 年 8 月再次复发，病变 累及骶骨至腹腔肠管周围。 基因检测结果显示该患者 MGMT 基因有甲基化,肿瘤侵袭,替莫唑胺化疗获益,由此制定了 靶向治疗策略：西罗莫司 +复方环磷酰胺片 +替莫唑胺,连续 用药 5 个月后,肿瘤得到

19、部分缓解（ PR）。特殊技术放疗：调强（ IMRT ） /质子重离子 /适形 /分次大 剂量。对于颅底肿瘤,采用大于 70Gy 的特殊技术放疗；颅 外病灶采用新辅助治疗方法， 术前放疗剂量为19.850.4Gy, 术后最终总剂量 R1 （镜下残留）70Gy, R2 （肉眼残留）为 7278Gy。结论：总体剂量一定要达到 70Gy才会有效。辅 助治疗采用术后放疗（6070Gy）,切缘阳性的高级别/去分 化/间叶型。 姑息疗法是针对不可切除病例， 可考虑大剂量特 殊技术放疗。尤文肉瘤诊疗指南解读 西京医院骨科郭征和王臻教授、上海第六人民医院骨科 董扬等资料来源于美国国立综合癌症网络 （ NCCN

20、） 、欧洲肿瘤 内科学会（ ESMO ）指南以及 CAOS2015 指南。解读重点：外科治疗相关内容是中国医师学会骨科循 证临床诊疗指南的重要特色部分。我们此次编写指南，证 据等级标准选用三级法，推荐强度采用三级法（A.推荐、B.强烈推荐、C.存在争议）。I级证据：随机对照研究，理论推 荐等级1 （ B）,实际推荐等级1 （ B ）； H级证据包括前瞻性 非随机对照研究；回顾性对比研究，理论推荐等级 2（A）， 实际推荐等级2 （ B、A）;川级证据包括病例系列和专家共 识，理论推荐等级为3 （ C）,实际推荐等级是3（ B、A、C）。NCCN 对证据和共识的分类， 1 类：基于高水平证据提

21、出的建议，专家组一致同意； 2A 类：基于较低水平证据提 出的建议， 专家组一致同意； 2B 类：基于较低水平证据提出 的建议，专家组基本同意，无明显分歧； 3 类：基于任何水 平证据提出的建议，专家组存在明显分歧。除非特别指出， NCCN 对 2B 类以上才作为指南的讨论部分，所有建议均达到 2A 类共识欧洲肿瘤内科学会（ ESMO ）的临床实践指南中，证据 水平和建议等级 （改编自美国传染病学会 - 美国公共卫生服务 分级系统）分为5级：I级证据：至少一项高质量（偏倚可 能性低）的大规模随机对照试验，或基于无异质性的、方法 得当的随机试验的荟萃分析。级证据：有偏倚可能的（质 量较低）、小规

22、模随机试验，或基于上述试验 /有异质性的试 验的荟萃分析。川级证据：前瞻性队列研究。W级证据：回 顾性队列研究或病例对照研究。 V级证据：无对照组的研究、 案例报道、专家意见。建议等级： A 级：强力证据支持疗效，临床获益大，强 烈建议；B级：强力或中等证据支持疗效， 有一定临床获益， 一般建议； C 级：支持疗效的证据不充足， 或临床获益不大， 有风险或缺点（不良反应、花费等） ，可选择； D 级：中等 证据否定疗效，或支持不良结局，一般不建议； E 级：强力 证据否定疗效，或支持不良结局，从不建议。NCCN 对尤文肉瘤的总体描述是尤文肉瘤肿瘤家族（ESFT）是一组小圆细胞肿瘤， 包括尤文氏

23、肉瘤、原始神经 外胚层瘤（PNET）、阿斯金肿瘤、骨 PNET和骨外尤文氏肉 瘤，主要发生于儿童与青年。大部分患者存在 t（ 11； 22） 染色体易位导致的 EWS-FLI1 融合基因。多药联合化疗是首选方案，对此反应良好的患者可接受 局部复发控制（包括广泛切除、根治性放疗配合化疗或截 肢），继以辅助化疗。所有广泛切除手术或截肢术后患者， 不论外科边界如何，均推荐接受术后辅助化疗。进展期病变 可接受单纯放疗或放疗配合手术，继以化疗或支持性治疗。预后因素：预后较好的重要指标包括初发肿瘤位于肢体 远端、肿瘤体积 10%）应考虑放疗。证据水平和推荐等级： H /B （强烈推荐） 。建议四：复发与转移的处理。 建议对骨复发或转移病灶进行手术治疗或放疗，对单纯 肺转移患者行全肺放疗。如果单纯肺转移，个别的可以手术 治疗。证据水平和