水系统中的风险管理

1、内容 概述 系统设计中的风险控制 系统安装的风险控制 系统运行测试中的风险控制 系统性能测试中的风险控制 第一部分 概述 内容 工艺用水及其质量风险 制药对工艺用水系统的要 求 常见的制水系统 验证的基本流程 概述 对工艺用水系统的要求 保证制药用水系统生产出的水在任何时候是好的， 工 艺用水系统生产质量的稳定性和一致性是药品生产关 注的重大问题。 第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维 护应确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得 超出其设计能力。 -新版GMP 概述 对工艺用水系统的要求：相关文件 各国GMPs 高纯水检查指南1993年FDA发布 制药工程指南

2、第四卷：水和蒸汽系统，2001年 ISPE发布 概述 常见的纯化水系统 呼吸器 原水 WFI 储罐 UV 往使用点方向 回 水 总有机碳 TOC 砂 滤 反渗透、EDI 絮凝剂水箱 R3 巴氏消毒器 原 水 罐 炭 滤 软 水 器 中间 储罐 呼 吸 过滤器 保 安 滤 器 预处理系统 制备系统 分配系统 概述 常见的注射用水系统 呼 吸 过滤器 多效蒸馏水机 温度 WFI 储罐 TOC 总有机碳 使用点 循环水泵 纯蒸汽 纯化水 制备系统 分配系统 概述 1 User Requirements Specification 用户需求 Functional Specifications 功能设计

3、 Design Specifications 设计规范（详细设计） Build System 构建体系 （DQ、建造） Performance Qualification 性能确认 Operational Qualification 运行确认 Installation Qualification 安装确认 验证的基本流程 设 计 发 展 5 第二部分 系统设计中的风险控制 内容 关于URS 预处理系统设计风险 制备系统设计风险 循环系统设计风险 控制系统设计风险 工艺用水系统的URS 用户需求 User Requirement Specification，简称URS 描述在满足相关法规及标准的

4、前提下，用户通过设施 设备等达到生产、检验或管理的目标所需要的条件的 成文文件 设计和验证将围绕URS展开 工艺用水系统的URS 用户需求编制关注的风险点： 建议采取团队合作的方 法来完成，避免因一人 或一个部门的知识和经 验的不足导致内容不完 善 需要尽早确定，尽量避 免后期的改动 Team work 团队合作 QA engineer vendor user 工艺用水系统的URS 不完善的需求可能导致系统设计出现偏差或失败 当设计失败的时候。 QyD 质量源于设计！ 预处理系统设计风险 设计依据 需要重点关注原水水质、工艺用水水质； 原水水质：季节变化可能影响水质，需要提供一年四 季的水质检

5、测报告； 因环境的污染，建议提供历年的数据，以便更全面的 掌握原水质量变化的趋势。 预处理系统设计风险 多介质过滤器 主要由不同粒径的石英砂等(如：锰砂、多孔陶瓷)材料 组成，通过机械阻挠和吸附作用，截留水中悬浮颗粒、 胶体、有机物，降低原水浊度对膜系统的影响； 预处理系统设计风险 多介质过滤器 风险点1：填料松紧不适度，填料过松导致产生沟沉现象，水未 被充分过滤，过紧影响流速；组装时应注意松紧度； 风险点2：原水中含有大量的悬浮物和胶体，多介质过滤器的污 染负荷较大，影响处理效果 控制措施：通过在进水管道投加絮凝剂，采用直流凝聚方式（吸 附、中和、表面接触），使水中大部分悬浮物和胶体变成微絮

6、体 在多介质滤层中截留而去除； 添加絮凝剂需要注意原水的PH值。多数的絮凝剂靠水解产生胶体 起到絮凝作用，PH值在6.5-7.5时，其溶解度最小，利于胶体的 形成。 预处理系统设计风险 活性炭过滤器 利用活性炭的吸附作用来除掉水中的有 机物和余氯； 风险点：活性炭过滤器因吸附了水中大 量的有机物，导致微生物大量繁殖，从 而影响预处理水质； 测试数据表明消毒后平均3-6天后出水细 菌数量可超过100cfu/ml； 无专门的在线监测措施，取样检查将在 几天后知道结果； 预处理系统设计风险 活性炭过滤器的防污染 控制措施：定期对炭滤装置采取消毒措施，如巴氏消 毒； 巴氏消毒 预处理系统设计风险 炭滤

7、对下游设备的影响 当活性炭过滤器吸附饱和而又未及时更换活性炭时，原水 中的铁、有机物、余氯会直接进入软水器，使树脂中毒， 树脂一旦中毒，就无法用再生的方式使其恢复活性；同时 余氯对下游的RO膜、树脂会产生氧化作用； 由于去除了氯，原水不再具有防腐的成分，水系统从此处 以后，应避免盲管、死水段存在； 下游水处理设备必须具备微生物控制措施（清洗、消毒）。 预处理系统设计风险 原水软化设计 风险点：原水硬度过高，钙、镁盐在反渗透膜表面因浓度 急剧升高而形成难溶于水的沉淀物，堵塞反渗透膜孔，使 反渗透膜的使用寿命缩短。 控制措施：配备软水器来软化原水。 通过水 力控制阀来进 行定时切换双 罐设 计 一

8、用一备 制备系统设计风险 反渗透膜 1nm的污染物，去除率 90 分子量300道尔顿，去除率 100 。 制备系统设计风险 阻垢剂的使用 风险点：原水质量较差时，即使经预处理后，在进入RO膜之前 仍然含有一定浓度的碳酸盐、硫酸盐，在反渗透时因浓缩而析出， 沉积、结垢在膜表面，损伤膜元件； 控制措施：使用阻垢剂来增加碳酸盐的溶解度； 按ISPE的指南，纯水生产中的填加物需要知道有什么成份，并在 后续环节证明有效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专 利产品。现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供NSF（美国国家卫 生基金会National Sanitation Foundation )认证证书，可以

9、证明 该阻垢剂可以加入饮用水中。 制备系统设计风险 CO2的去除 风险点：二氧化碳可直接通过反渗透膜,，反渗透产水中过 量的二氧化碳可能会引起产水的电导率达不到药典的要求。 控制措施1：在进入反渗透前可以通过加药箱添加NaOH 调 节PH值，使二氧化碳以离子形式溶解在水中，并通过RO 膜脱气，除去二氧化碳。 控制措施2：如果水中的CO2 水平很高，可通过脱气将其 浓度降低到大约5-10 ppm,脱气有增加细菌负荷的可能性， 应将其安装在有细菌控制措施的地方,例如将脱气器安在一 级与二级反渗透之间。 制备系统设计风险 反渗透装置的防污染措施 风险点1：RO装置分离的各种污染物质可沉积在膜表 面，

10、影响膜元件的性能； 控制措施：设计自动冲洗功能，在工作结束后进行3-5 分钟的冲洗来加以去除。 制备系统设计风险 反渗透装置的防污染措施 风险点2：长期运行后，膜表面沉积较多的有机、无机 盐结垢，影响膜性能，影响水通量、产水水质； 控制措施：配置清洗装置，采用化学清洁剂，针对不 同的材质的膜及污染进行清洗；但是应考虑清洁剂可 能的残留，建议使用的是成分明确的酸碱类清洁剂可 以通过测试PH值来检测。 制备系统设计风险 多效蒸馏水机 大多数的设备是标准设计，但是仍然需要关注以下风险点： 材质风险 要求316L不锈钢；特别对于蒸馏水机来说，不合格的材料用于 高温部位生产注射用水,使用一段时间后其内部

11、颜色是褐色的,停 机一段时间后其内部就会有锈蚀的杂质脱落,在水中出现小黑点。 这种杂质不易清洗，只有连续用水冲 刷内表面的结垢后才会消失,但是药品 质量存在可能受到影响的风险。 循环系统设计风险 分配方式的设计 不管采用哪种分配方式，其目的是： 维持水质，防止退化； 按一定温度、流速输送至使用点； 合理的成本控制。 循环系统设计风险 分配方式的决策 一旦选择了一个系统配水概念，应仔细评价储存和分配设计风险： 环路的设计：是否需要串联的或平行的环路； 冷却方式：分支环路、多分支换热器组合； 再加热的要求； 工艺使用点的温度要求：热的(70以上)、冷的(410）或常 温的 系统消毒方法(蒸汽,热水

12、，臭氧,或化学法)。 分配方式设计可以参考ISPE推荐的8种分配系统设计方式。 蒸汽 冷凝液 T 循环系统设计风险 1、批量水箱再循环设计 调压阀（任选） 一只批量水箱供水 ， 另一只水箱注水， 并做水质测试 蒸汽 图8-2 再循环系统批量水箱 关注的风险点： 每一批次的水都测试、跟踪并标示； 操作不方便，且常限于较小的装置； T 使用点 循环系统设计风险 2、支路/单路和有限使用点的设计 限制孔（垂直安装） 蒸汽 用在资本紧张、系统 小和微生物质量不太 关心的地方。适用于 连续用水的系统 T 冷凝液 关注的风险点 图8-3 支路/单路和有限使用点 管路不用时积滞水，可能存在污染。必须制订一个

13、计划，冲洗（例如 每天）和消毒环路，使微生物污染保持在接受的限度； 由于要指示整个系统水的质量，所以在非再循环系统中使用管路监测 更为困难。（单路中的水质监测是风险点） 优点：适用于多水温或者使用点多的设计，用一个单一的环路会变 交换器 冷却剂 冷凝液 冷却剂 热水贮存 箱 T 冷却热 再加热交 换器 T 冷凝液 蒸汽 调压阀（任选） 循环系统设计风险 3、单水箱平行环路设计 图8-4 单水箱平行环路 的成本较高或压力方面满足不了要求。 关注的风险点：主要问题是平衡各环路，以保持正确压力和流量。 这可以通过用压力控制阀或为每个环路提供单泵来完成。 一只贮水箱搭配多个环 路，两个独立环路，一 个

14、热水分配和一个冷却 /再加热环路。 压力 控制 阀 蒸汽 循环系统设计风险 4、热储存、热分配设计 大部分的使用点都需要 热水(高于70)时可以 选用这个配置。针对个 别的低温使用点可以采 用终端冷却 调压阀（任选） 蒸汽 热水贮存 箱 T 冷凝液 目前广泛采用的注射用 图8-5 热水贮存、热水分配 水设计方案、被管理机构 所普遍接受 循环系统设计风险 关注的风险点： 水返回要通过罐顶部的喷淋球来确保整个顶部表面是润湿的； 系统温度需要维持在 70以上（可以随时监控回水温度），储罐 温度的维持是通过供应蒸汽到夹套里面,或者在循环环路上使用换 热器； 防止循环泵产生气蚀：可以通过计算高蒸汽压的热

15、水在正的吸入 高度下来解决； 呼吸器上凝结的冷凝水堵塞呼吸器，并由于未参与循环，可能带 来污染，可以在呼吸其上安装低压蒸汽夹套或电加热夹套来解决； 红绣的形成：红锈可以通过钝化和在低温下的操作来控制； 防止人员烫伤。 冷凝液 热水贮存 箱 冷却剂 蒸汽 T T 冷却剂 消毒/冷却 热交换器 冷却剂 冷却剂 循环系统设计风险 5、常温储存、常温分配设计 调压阀（任选） 常温储存和分配，当水 位降低后进行的消毒， 从而获得较好的微生物 控制效果 冷凝液 关注的风险点： 巴氏消毒需要注意温度的监控，确保整个系统达到预期的消毒效果； 消毒后需要冷却来防止泵的热量聚集、系统水 温升高 臭氧在使用前必须完

16、全从工艺水中去除,可以用 冷却剂 冷却剂 贮水箱 喷射杆 UV射线 （臭氧杀菌） 臭氧发生器 AIT 臭氧 循环系统设计风险 6、臭氧处理的储存、分配设计 调压阀（任选） 用紫外线照射 破坏臭氧 关注的风险点： 使用存储和周期性的臭氧环路来进行有效的操作，需要注意臭氧 浓度，0.02ppm 到0.2ppm 的臭氧含量能防止水的二次微生物污染。 紫外线辐射来去除。 因此必须要证明臭氧已被去除,比如使用在线监测。 用臭氧来控 制微生物 冷却剂 交换器 T 冷凝液 蒸汽 热水贮存 箱 T 冷却热 冷凝液 再加热交 换器 冷却剂 循环系统设计风险 7、热储存、冷却与再加热分配设计 调压阀（任选） 蒸汽

17、 当有大量的低温使 用点时选用本设计 可以节省大量终端 冷却器 关注的风险点： 验证到底多少时间的低温不会造成水质不合格，然后控制低温 时间不要超过此时间长度是非常重要的。 特别注意回水温度。 交换器 冷却剂 冷凝液 冷却剂 热水贮存 箱 T 冷却热 20%的流量 80%的流量 蒸汽 循环系统设计风险 8、热储存、独立分配设计 调压阀（三通） 用水时冷却，不用 水时恢复高温运行， 一部分水回到储罐 进行喷淋，一部分 在管道中高速运行 关注的风险点： 恢复高温运行前需要排放长时间冷却的水。 验证到底多少时间的低温不会造成水质不合格，然后控制低温时间 不要超过此时间长度是非常重要的。 循环系统设计

18、风险 终端冷却的设计风险 工艺终端经常需要经冷却的水，需要设计专门的冷却 方式，并配备双管板换热器来实现。 设计风险主要关注：换热器及下游管路能否消毒、使 用过程中是否有冷却后的水回流到主循环系统的风险 常见的设计有以下三种： 环路热环路 冷却剂 清洁蒸汽 循环系统设计风险 1、单使用点的冷却设计 冷却剂 T 至使用点 经常进行排水冲洗换热器和下游管路，需要定 期使用纯蒸汽进行消毒。 循环系统设计风险 2、使用点热交换器和多路/支路用户的冷却设计 热水环路 热水环路 冷却剂 冷却剂 使用点 与单使用点冷却设计一样，需要经常进行排水冲洗 换热器和下游管路，需要定期使用纯蒸汽进行消毒。 T 热水环

19、路热水环路 使用点 循环系统设计风险 3、支路冷却设计 限制孔（垂直安装） 支路中的热水对支管路起到消毒作用，但其风险点主要体现在 使用 支管的冷水时，可能存在冷水回到主管 ，通常可以在 回路上安装一个隔膜阀来防止冷水回到主管路； 冷却剂 可在此安装一 个隔膜阀防止 冷水的回流 冷却剂 循环系统设计风险 3、支路冷却设计（改进型） 41 Still Storag e tank Pump Ball valves 0.22um filter Plate heat exchanger KEY 42 Still Storag e tank Pumps T C T O C Diaphragm valve

20、s T - Temp probe C- Conductivity TOC - Total Organic Carbon Double tube sheet heat exchanger KEY Spray ball Back Pressure Regulator 循环系统设计风险 换热器的设计 风险点：换热器中焊接点出现泄漏，导致管程、壳程 中的工艺用水与换热介质发生交叉污染 循环系统设计风险 换热器的设计 控制措施：设计成双管板结构，避免泄漏带来的交叉 污染 内外管板中间保证一定的 距离, 可识别泄漏 循环系统设计风险 两种结构的双管板设计 U型 直通式 循环系统设计风险 直通式双管板设计风

21、险 风险点1：双管板设计面临渗漏风险,假如胀接工艺不 合理,胀接处变薄会出现裂纹,外界介质与成品水交叉 污染将造成热源不合格; 循环系统设计风险 直通式双管板设计风险 风险点2：另外一种情况是, 由于设计原因没有考虑膨 胀节使筒体与列管之间热应力大小不一致,管子的胀接 部位将超出受拉极限而断裂,该处一旦破坏就将不可修 复; 循环系统设计风险 U型双管板设计风险 风险点：U型换热器内部的管道采用焊接工艺连接， 可能出现焊点泄漏，导致工艺用水与介质的交叉污染； 措施：采用整体制造工艺的管道或自动焊接（提供内 窥镜检测报告）； 焊接，可能出现泄漏 循环系统设计风险 系统用水量和容量的设计 因各工艺使

22、用点的使用条件不同，工艺用水的用水情况 差异较大； 与用水的连续性有关； 与系统压力有关； 与用水点的温度有关（高温、低温）； 与用水点的多少有关； 循环系统设计风险 系统用水量和容量的设计 关注的风险：因系统水量确定不满足工艺需求，可能 导致输送能力不足，管路中的水流形不成湍流，在回 水总管路中水流速达不到最低的要求（1m/s），严重 的可能出现空管的现象； 控制措施：因此在计算用水量前需要确定工艺用水的 储存、分配系统的设计方式，在此基础上确定工艺过 程中的最大瞬时用水量，并进一步确定系统容量。 设备流速日用量注解 需求量 L/min 因数设计量 L/min 需要量 L/day 因数设计量

23、 L/day 循环系统设计风险 系统用水量的确定 每个使用点应当注解进水装置操作压力、流量和温度 范围的正确值，以便确定实时的用水量 循环系统设计风险 系统用水量的确定 工艺过程中最大用水量的标准，根据药品生产的全年 产量，按照具体每一天分时用水量的统计情况来确定； 循环系统设计风险 系统容量的确定 根据用水量确定系统容量，储罐容量，泵的流量； 与药品生产的周期长短有关； 储罐容量通常为正常用水量的1/5到1倍； 储罐与制水设备的结合能满足高峰用水量；制水的产 能能满足正常用水量； 泵的最大流量能满足高峰用水量+回水流量。 循环系统设计风险 储罐设计的风险关注点 形式：首选立式，避免多罐设计，

24、便于排尽； 材质、内壁电抛光、是否耐压、是否 保温； 安装疏水滤芯的除菌空气滤器（需要 夹套蒸汽加热或电伴热滤壳）； 罐盖、人孔应采用密闭设计； 配备喷淋球，回水经喷淋球进行喷淋到罐壁； 回水温度、储罐温度、压力监控（WFI）； 必要时设计充氮保护，但需经除菌过滤。 控制系统设计风险 控制系统的设计 通常需要设计自动控制系统、手动控制系统，自动控 制系统用于日常运行控制，手动控制用于紧急情况的 控制； 控制系统的形式分为：手控式本地仪表、半自动控制 系统、自动控制系统、全集成系统； 自动化水平应适合于企业情况； 可以参考GAMP5，使其符合法规的要求。 控制系统设计风险 控制系统常见的功能设计

25、 人机界面的权限设计； 自动控制原料水、蒸汽机冷却水的进给； 储罐液位与制水设备的联机； 制水设备产水不合格自动排放或回流； 用水点开关与温度调节； 对一些运行参数可以设置显示、监测、记录、报警功 能，如：电导率、温度、PH值、TOC、流速、压力等。 控制系统设计风险 电导率监测的风险点 既可用在线电导率连续监测制药用水的质量，亦可用在线导电仪 作最后质保试验，因此就不必对水样作定期试验室分析。 温度对导电率测量有很大影响。为了消除温度依赖，多数仪表， 包括电率探头和一种或多种算法温度传感器都将实际校正到标准 温度。不过，由温度补偿算法本身不精确，所以补偿导电率测量 不适于USP纯化水和WFI

26、的重要质保试验。当使用在线导电仪作 USP纯化水和WFI最后质保试验时，必须按USP要求测取非补偿 导电值和水温。过程控制和监控严格使用的补偿导电值不受USP 要求的支配。 控制系统设计风险 电导率监测的风险点 为了能正常工作，导电传感器的安装方式必须能使水 不断流过传感器，这样，气泡或固体颗粒就无法在电 极里变成截留物质。气泡将导致预导电读数低于预期 值，而固体颗粒会影响各个方向的导电性。 监测点主要设置于：制水设备出水点、分配系统回水 点。 控制系统设计风险 温度监测的风险点 温度经常在各部位监测和/或控制，以保证设备最佳运 行和/或控制微生物。如果水温度超过许可范围，则可 使用温度联锁装

27、置，以防损坏薄膜、树脂或设备。 在控制温度或使用热消毒的配水系统 中，温度认为是至关重要的，它能保 证系统正确运行或有效消毒。此时的 安装位置应注意安装于最冷点（远点）， 如注射用水系统的总回水点。 控制系统设计风险 PH值监测的风险点 经常用标准溶液校准PH计； 安装时注意要求流速恒定，确保有较好的重现性； 监测点主要设置于：RO膜的上下游、分配系统回水点。 控制系统设计风险 总有机碳监测风险点 既可用于过程中监控，也可用于最后的质保测试，可 不必做定期的实验室测试，但仪表精度、系统适用性、 试验方法和核准步骤必须符合USP要求。 监测点主要设置于：分配系统回水点。 控制系统设计风险 流速监

28、测的风险点 供水和制药水系统的预处理区段可使用各种流量计， 包括磁流计、质量流量计、涡流计和起声波计。所有 仪表都应按照生产厂说明进行安装，以便保证正确操 作。 水流速率（或速度）可帮助减少微生物生长，并保持 热或冷系统的温度。水流速率一般在起动进行验证， 但不连续监测。水流速率可以变化，并可监测，以供 参考。 控制系统设计风险 压力监测风险点 水压可在纯化过程中监测和控制，以保证设备最佳运行。通过滤 清器监测压差，以指示何时需要更换清洗装置或零件。通过树脂 床测取压差，可用于发现树脂污垢和流量分配不佳。监测RO膜 前后压力，可提供膜污垢和锈垢预警。如果使用点要求最低压力， 那么，配水系统压力

29、控制是至关重要的。 一般认为压力不是临界参数，不过，系统应 始终保持正压。压力一般可监测，但仅供参考。 内容 材质 焊接 管道安装 盲管检查 呼吸器 阀门 水泵 表面光洁度 清洗与钝化 第二部分 系统安装的风险控制 系统安装的风险控制 材质风险 材质不符合要求是高温系统出现红绣的原因之一，严 重的可能出现生锈的现象。 安装前需要检查材质报告和材料上的炉号。 AISI 316LAISI 304AISI 304L CMax 0.030Max 0.08Max 0.03 Fe62 69657165 71 SiMax 1.00Max 1.00Max 1.00 MnMax 2.00Max 2.00Max

30、2.00 PMax 0.040Max 0.045Max 0.045 SMax 0.030Max 0.030Max 0.030 Cr16.0-18.517.0-19.017.0-19.0 Ni10.0-15.08.0-11.08.0 - 11.0 Mo2.5-3.0- 系统安装的风险控制 不同材质的成分组成 高韧性 可塑性 不锈性 耐腐蚀性 系统安装的风险控制 表面光洁度的风险 表面粗糙度Ra,单位um，表示材料表面高度偏差的平均 数； Ra越大，表面越粗糙； 与工艺用水接触的表面应抛光，表面粗糙度0.25um- 0.65um为宜； 表面的光洁度较低时，细菌容易附着于系统内壁，利 于生物膜的生成

31、。 系统安装的风险控制 表面光洁度与清洗时间的关系 系统安装的风险控制 电抛光的作用 电抛光前电抛光后 表面抛光减少微生物及杂质的滞留，控制生物膜的形成 系统安装的风险控制 管路的切割与平整 管材切割，应保持平整、无变形 必要时对管件用平口机进行平整处理 系统安装的风险控制 焊接 TIG焊接-钨极惰性气体保护焊接； 常用的惰性气体主要为氩气，故称钨极氩弧焊，充气时间一般 为30分钟以上； 分为人工TIG焊接、 TIG自动焊接；TIG焊 容易控制焊缝成形， 实现单面焊双面成型， 主要用于薄件焊接或厚 件的打底焊。 系统安装的风险控制 人工焊接及其风险 系统安装的风险控制 自动焊接 电极围绕管道外

32、壁 旋转完成焊接过程 系统安装的风险控制 自动焊接 优点： 通过试验确定标准的焊接参数，连续焊接能够保证质量； 全封闭焊接头同时保护内外两侧； 通常不需要填充材料； 可将人为失误减至最少，对材料的破坏性较小。 关注的风险点： 焊接的管材应由较好的同心度； 确定焊接参数，焊接样品，焊样需要留样备查； 每个焊缝需要编号，制作轴测图； 焊接记录和焊接人员的资质等施工文件需要保留； 惰性气体保护效果； 焊缝需要进行质量检查。 系统安装的风险控制 焊接质量检查 外观检查： 焊缝光滑平整，无缝隙、砂眼、异物或其他夹杂物； 焊接后表面颜色几乎没有改变，允许有黄色或稻草色；不允 许黑色或蓝色，更不得出现气泡或

33、炭化现象； 焊接不透不准补焊； 内部检查： 一般按照20%焊口抽样内窥镜检查，5%X射线探伤； 系统安装的风险控制 内窥镜检查 要求平整，无焊接缺陷 系统安装的风险控制 惰性气体纯度对焊接质量的影响 氩气保护焊接的变色区 残余氧含量的影响 氮气、氢气保护焊接的变色区 残余氧含量的影响 系统安装的风险控制 管道连接需关注的风险点 一般首选焊接，其次是卫生快接方式； 与设备泵、阀和工器具连接的卫生夹子可能存在的风险： 仍然存在缝隙，可能存在污染； 垫片材料应符合权威部门的要求； 垫片的老化现象。 系统安装的风险控制 管道安装关注的风险点 管道安装须保持坡度，一般规定为管长的1% ，保证所 有管内的

34、水都能排净； 避免盲管、死水段，不可避免时符合3D规则； 管内如有积水，必须设置排水点或阀门，注意：排水 点数量应尽量做到最少； 系统安装的风险控制 管道试压关注的风险点 管道安装质量需要确认，防止系统存在泄漏； 通常需要进行水压试验：机械强度试验、连接严密性试验； 应断开储罐、热交换器、泵等设备，否则试压压力不得超过设备 允许压力； 管道机械强度试验压力一般为工作压力的1.5倍，但不得低于 0.3Mpa，保压时间20分钟，管道无异常现象，压力不下降即为合 格； 严密性试验压力为工作压力加30Kpa，焊缝无泄漏，压力不下降 或下降不超过0.02Mpa即为合格。 系统安装的风险控制 盲管检查 长

35、度不符合要求的盲管中存留了 部分不参与循环的“死水”； 三种判断方法（推荐） FDA高纯水指南中的6D：主 管中心到阀门密封点不超 过支管直径的6D； ISPE工程指南文件中的3D：从主管外壁到支管阀门密 封点的 长度不超过3 倍支管直径； ASME BPE的2D：从主管内壁到支管盲端或阀门密封 点不超过支管内径的2D。 D=支管的直径 阀的密封点 死水段 系统安装的风险控制 T型阀 零死水段 系统安装的风险控制 呼吸器安装的风险点 除菌级，防止外界空气中粒子和微生物的污染； 为了防止冷凝水堵塞滤芯和冷凝水的污染，可以配置 电加热； 安装前需要进行完整性检测，拆卸后 再次进行检测，确保期间滤器

36、出处于 完好状态； 完整性检测的方法：泡点测试、水侵 入试验。 系统安装的风险控制 呼吸器完整性测试 起泡点法测试原理：当滤膜和滤芯用一定的溶液完全浸润,然后 通过气源在一侧加压(我们仪器里面有进气控制系统,可以稳定压 力,调节进气),随着压力的增加,气体从滤膜的一侧放出,表现膜 一侧出现大小、数量不等的气泡,通过仪器判断出对应的压力值 就是泡点。 水侵入法测试原理：水侵入法专用于疏水性滤芯的测试，疏水性 膜抗拒水，孔径越小，把水挤入疏水膜中需要的压力越大。所以 在一定的压力下，测量挤入滤膜中的水流量来判断滤芯的孔径。 系统安装的风险控制 阀门 截止阀浮球阀 蝶阀 罐底阀 隔膜阀 截止阀 球阀

37、 蝶阀 隔膜阀 放气阀 系统安装的风险控制 阀门的结构风险 普通球阀由于设计结构会存在污染，如球体与阀体之 间的摩擦产生微粒，关闭时部分水被封闭在球体内， 一般用于预处理系统； 纯化水系统可以选用蝶阀，其结构是由碟片的旋转来 产生开闭，较球阀更能满足工艺用水的卫生要求； 注射用水系统一般要求采用隔膜阀，结构特点是其操 作系统不与工艺用水接触，仅膜片接触工艺用水，且 其材质符合要求。 系统安装的风险控制 隔膜阀的结构与工作原理： 阀盖 横隔膜 阀体 隔膜 系统安装的风险控制 隔膜阀的材质风险 阀体材质316L不锈钢； 隔膜为PTFE（聚四氟乙烯）、EPDM（三元乙丙橡胶）的复合 材料，耐高温、腐

38、蚀，性质稳定，与工艺用水相容性好； 表面抛光，高光洁度（1.00.25um）； 锻造阀体较铸造阀体具有更佳的可焊接性、耐腐蚀性（铁含量更 低），表面无气孔，易于抛光处理。 铸 造 阀 体 锻 造 阀 体 系统安装的风险控制 隔膜阀安装的风险点 倾斜式安装，排尽残余的水； 不同隔膜阀类型、不同厂家 生产隔膜阀、不同公称流量 隔膜阀安装倾斜角度不同； 倾斜角度一般为20-45， 建议按照供应商要求安装。 系统安装的风险控制 普通取样阀隔膜取样阀 取样阀的结构风险 不宜安装过多的取样阀门，防止带来意外的污染 内部靠螺纹进行升 降，注意避免超过 3D 系统安装的风险控制 水泵的风险点 材质风险：泵体、

39、叶轮材料就是316L；所有与注射用水接触的部 件，表面必须光滑，焊缝必须抛光的316L材料，密封垫应是无毒 无挥发的材料，如聚四氟乙烯或硅橡胶； 结构风险：宜选用半开式叶轮的离心泵、 泵壳，半开式叶轮既便于清洗， 又装卸方便、卫生。管口的连接 为快开型，泵应在120的温度 条件下能正常运行。 系统安装的风险控制 水泵安装风险 要求选用的水泵能在湍流状态下正常工作，湍流能够阻碍微生物 膜的形成。 送水泵的型式和安装方式应方便排尽系统内积水和不积存气体， 可保护性自身排放，但应注意死角；45 度排水角度，蒸汽在线 灭菌后泵体上部不积存气体 (SIP)； 气室 系统安装的风险控制 气蚀和泵的安装位置

40、 水泵的位置通常是系统的最低处，以避免出现“气 蚀”； 出现气蚀会导致叶轮、泵表面被液体冲击的力量“腐 蚀”，形成蜂窝状，增加震动和噪声，影响液体的正 常流速，严重的可能断流； 一般清水泵的气蚀安全余量为-0.3m，安装时可根据泵 的吸入段阻力、液面压力和温度及对应的气化压力来 计算泵安装的位置，防止气蚀的发生。 系统安装的风险控制 系统清洗与钝化 预冲洗：纯化水循环清洗大约10min； 碱洗脱脂：1%碱液（70）循环清洗约1-2h； 钝化：8%的硝酸（化学纯）溶液，4952循环 60min，并用纯化水冲洗至中性。 Cr Cr Fe Fe Fe Fe 系统安装的风险控制 系统清洗与钝化 在管道

41、表面生成厚度为510-4-5010-4的钝化层； 具有高度抗氧化和抗腐蚀的能力。 Fe 钝化后管道表面 Fe Fe Cr Cr Fe Cr Cr Cr CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO Cr Cr Fe 焊缝 Fe 无钝化保护层 CrO 钝化保护层 系统安装的风险控制 钝化的检查 “蓝点法“检查 用滤纸浸渍检测溶液后，贴附于 待测表面或直接将溶液涂刷于待 测表面，如表面钝化膜不完善或 有铁离子污染，即呈蓝色。 钝化仪检查 第四部分 系统运行测试的风险控制 内容 工艺用水参数管理 流速的风险控制 喷淋系统功能测试的风险 控制 控制系统功能测试风险控 制 系统

42、运行测试的风险控制 运行测试 按照说明书、功能设计(FS)的核查和确认； 单一设备的启动和停止测试； 按设备逐个确认，按设计和操作手册检测其运行参数 系统联机运行测试； 整体系统运行参数确认，重点是分配系统，压力、水位、 温度控制、温度、电导率等参数确认 动力故障及恢复测试：停电、停水 紧急停机测试 控制系统的测试 按URS、FS确认，特别是监测、显示、控制和数据记 录等 系统运行测试的风险控制 设计参数：设计者规定的参数的精度范围。如电导0.5s/cm，以 水源水质特性及用水要求为依据 ，应考虑源水一年甚至数年的水 质数据 。 正常操作参数：选用适当的，经济的技术手段，选择生产者/操作 者的

43、实际正常运行参数。如电导1.0s/cm。 最大可允许参数：生产者/操作者最大可允许的参数。如电导 1.3s/cm。 工艺用水参数管理 行为限度(Action Limit) 报警条件(Alert Limit) 设计参数 正常操作参数 最大可允许参数 系统运行测试的风险控制 流速的风险控制 适当的流速可以帮助控制微生物的生长；不是法规的 要求，是工程上的方法； 系统流速测试一般要求雷氏参数 Re10000（此时形 成真正的湍流状态），系统流速使用范围是1m/s- 3m/s； 高峰用水量时，回水最小流速短时间1m/s也是可以 接收的； 系统流速不宜高于3m/s，过高流速会导致压力损失加 大、管道振动

44、、自动阀门开关冲击大、开阀门时倒吸 空气等一系列问题。 系统运行测试的风险控制 喷淋系统功能测试的风险控制 喷淋效果与喷嘴的形式有密切关系：三种不同的喷淋 装置及其覆盖方式 固定洗球旋转洗球洗罐器 固定洗球旋转洗球洗罐器 应用范围多数6米直径以下，容 易清洗的罐 6米以下，相对容易清 洗的罐 洗大罐或相对难清洗的罐或者对 清洗要求高的罐 覆盖率:小股液体从喷球的每个 孔中持续喷向罐壁上固 定的点， 简单地将清 洁液体分配至储罐和容 器表面 扇形涡流以振动的模 式均匀地喷向容器表 面 通过旋转的喷嘴将清洗液体喷射 在储罐的整个内部表面上并形成 逐步密集的网状覆盖 特点大流量或高浓度清洗液 体通过

45、层流的方式完成 清洗 振动模式与物理冲击 力的结合 水平旋转与垂直旋转相结合形成 的高速射流以及由储罐壁上反射 回的水流可以作用于最难达到的 位置 优缺点温度相对要求高，冲洗 时间长，颗粒会阻塞喷 淋球，冲击力极低，水 浪费很多。 相对较大的冲击力， 浪费较少的水和较短 的清洗时间。 强大的冲击力，清洁时间最短， 降低耗水量和清洗剂用量，同时 降低能颗粒会阻塞喷淋球耗。 增 加产品的生产时间，减少产品损 失 系统运行测试的风险控制 系统运行测试的风险控制 喷淋系统功能测试的风险控制 喷淋效果还受到喷射水压力及流量、安装位置的影响。 上封头的的接口应与封头中心尽可能近，防止死角出现，确保达 到喷

46、淋效果。 呼吸器例外，应离封头中心足够远，避免被水直接喷射到而堵塞 呼吸器。 喷射死角 系统运行测试的风险控制 控制系统功能测试风险控制 系统权限设置确认； 各种控制功能需要确认，如： 预处理不合格水的回流功能；制 备设备不合格水的排放/回流功能； 储罐高低液位报警功能； 系统运行参数的在线监控，如： 温度、流速（流量）、压力、电 导率、PH值、TOC等，需要按照 设计参数进行确认。 第五部分 系统性能测试的风险控制 内容 测试程序 取样 TOC测试 警戒线与纠偏 阶段主要目的标准持续时间 1 制定合适的操作范围 制定和最后确定操作、清洁和维修步骤 论证生产和输送所需质量的水 24周 2 论证

47、始终在确定的范围内运行 论证始终生产和输送所需质量的水 24周 3 论证延长性能 保证评价和处理可能的季节变化 1年 系统性能测试的风险控制 测试程序（ISPE）：基于风险的方法制定科学与合理的 测试程序 系统性能测试的风险控制 第一阶段 验证对象：每个主要系统组件将被验证（单机性能确认）； 验证状态：考虑到将来可能遇到的生产情况，水系统必须 对满负荷运行状态进行验证； 取样范围：抽样应在处理过程每一工序后和每一使用点进 行；将通过对系统中为数众多的取样点密集的取样来完成； 使用点取样，应尽量的多； 取样频次：每天每点取样； 检验项目：化学分析和微生物评价。 系统性能测试的风险控制 系统性能测试的风险控制 第二阶段 验证对象：输配系统； 取样范围：进入水处理贮罐和环形配水管上的各个用水点； 取样频次：每点取样，至少每周一次； 检验项目：化学分析和微生物评价。 系统性能测试的风险控制 第三阶段 验证对象：整个系统； 取样周期：一年； 取样点：取样位置、频率可以根据风险程度来确定， 如考虑其水的使用范围、使用点的失败历史、测试结 果的稳定性等 若是WFI系统，FDA指南建议每天最少从一个使用点 抽样，而每周要试验各个使用点。 系统性能测试的风险控制 取样的风险点：取样容器注意防止污染 化学试验用取样容器：以1升带磨口塞的锥