ASCOBC靶向治疗新进展

1、2013-asco：乳腺癌靶向治疗研究进展分子靶向治疗在乳腺癌各期治疗中的地位新辅助治疗辅助治疗早期或部分局部晚期(可手术)姑息/挽救性治疗放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗晚 期(复发或转移)手术放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗一线/二线/三线乳腺癌治疗及研究的热门分子靶点cell growth, proliferation, survival, metastasis, angiogenesisakt/pkbmtors6k1pi3k拉帕替尼依维莫司egfrher24e-bp1elf-4eprotein synthesis帕妥珠单抗 ptenvegfr贝伐单抗(撤市)vegf

2、pppppppp曲妥珠单抗cyclin dcdk4/6mapkcell cycleparpdna damageapoptosisppigfrt-dm1 contentl 抗her-2靶向治疗临床研究进展l pi3k-akt-mtor 信号通路抑制剂临床研究进展l cdk4/6 抑制剂的临床研究进展l parp抑制剂的临床研究进展l vegfr抗血管生成信号通路的临床研究进展l igfr及egfr抑制剂的临床研究进展calgb 40601：紫杉醇和曲妥珠单抗拉帕替尼新辅助治疗her2+乳腺癌iii期研究临床及转化研究结果wt= 紫杉醇 q1w，h=曲妥珠单抗，l=拉帕替尼carey la, et

3、 al. 2013 asco abstract 500.临床ii-iii期 her2+rwt+h+l x 16周wt+h x 16周wt+l x 16周手术建议：密集剂量 ach x 34周组织学研究组织学研究 除t4外 主要终点：验证thl方案的乳腺pcr率是否比th方案高20% 次要终点：乳腺+腋窝pcr，毒性，rfs，os，biomarker研究 calgb 40601：乳腺pcr100%80%60%40%20%0%56%46%37%thlthtl(n=116)(n=118)(n=62)thl vs. th: p=0.12th vs. tl: p=0.12pcrcarey la, et

4、al. 2013 asco abstract 500.calgb 40601：hr状态与乳腺pcr100%80%60%40%20%0%42%thl(69)th(69)tl(35)hr+(n=173)hr-(n=123)39%31%77%55%37%thl(47)th(49)tl(35)pcrcarey la, et al. 2013 asco abstract 500.calgb 40601：hr状态与乳腺/腋窝pcr70%60%50%40%30%0%52%thl thtl总体(n=296)43%29%20%10%hr+(n=173)hr-(n=123)thl thtlthl thtl42%3

5、8%29%66%51%30%pcrcarey la, et al. 2013 asco abstract 500.calgb 40601与其他研究比较：乳腺pcrn化疗her2 rx持续时间pcrc40601117wph1646%118wphl56%neosphere107dh1229%107dhp46%*107无hp17%b-41176ac-wph1653%165ac-wphl62%neoaltto149wph1830%152wphl(化疗12例)51%* 统计显著性ac=多柔比星/环磷酰胺；wp=紫杉醇 q1w， d=多西他赛；h=曲妥珠单抗， l=拉帕替尼， p=帕妥珠单抗carey l

6、a, et al. 2013 asco abstract 500.calgb 40601：不同治疗组不同固有亚型的pcrcarey la, et al. 2013 asco abstract 500.100%80%60%40%20%0%50%thl(6)th(4)basal-like(n=11)25%89%thl(19)th(15)her2-e(n=52)80%th(18)56%40%thl(20)th(25)lum a(n=51)32%35%thl(17)th(12)lum b(n=35)25%pcrc40601研究结论l 在16周th的基础上增加拉帕替尼没有达到预设显著提高pcr的主要终点

7、-hr阴性人群的pcr率高于hr阳性人群l 对乳腺癌固有亚型进行的探索性分析显示：-her2阳性乳腺癌在分子学上存在异质性-不同固有亚型对抗her2药物的敏感程度不同，her2富集型的pcr率最高carey la, et al. 2013 asco abstract 500.hera：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件l hera试验(herceptin adjuvant)，是一个由由国际乳腺组织(big)实施进行的国际性多中心随机开放对照临床试验，比较her2阳性早期乳腺癌患者在接受标准辅助/新辅助化疗或以上两种方法联合治疗后，使用曲妥珠单抗治疗1和2年与观察组的效果l 有效性结果表明，

8、化疗后辅助曲妥珠单抗治疗1年与观察组相比，在dfs及os终点指标均有获益l 安全性数据表明，心功能不全不良事件是曲妥珠治疗的主要不良事件，大部分事件似乎可逆l 缺乏曲妥珠单抗辅助治疗对心脏功能长期影响的评价数据de azambuja e, et al. 2013 asco abstract 525.背景:hera：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件小结1年 (n=1682)2年 (n=1673)观察 (n=1744)心脏事件导致曲妥珠治疗中止5.2%9.4%心脏事件相关死亡0(0%)3(0.2%)2(0.1%)严重充血性心力衰竭(chf)114(0.8%)13(0.8%)0(0%)确诊的l

9、vef下降269(4.1%)120(7.2%)15(0.9%)严重chf恢复371.4%中位至chf恢复时间9.7m确认lvef降低的恢复381.2%87.5%中位至确认lvef降低恢复时间6.3m8.3m1. 美国纽约心脏病学会分级(nyha) iii或iv级；2. lvef至少50%；* 观察组心脏事件仅记录了选择性交叉至曲妥珠单抗组前报告的心脏事件de azambuja e, et al. 2013 asco abstract 525.hera：不同组别的任何累积心脏事件发生概率036721080.000.050.100.15时间 (月)概率观察 (n=1744)曲妥珠单抗1年 (n=1

10、682)曲妥珠单抗2年 (n=1673)de azambuja e, et al. 2013 asco abstract 525.hera：研究结论l 中位随访8年的长期评估结果显示放化疗后给予曲妥珠单抗治疗后的心脏事件发生概率相对较低l 曲妥珠单抗治疗后患者的大多数心脏事件可逆l 对于心脏功能储备良好的患者，只要符合用药指证，应尽可能让患者接受曲妥珠单抗辅助治疗l 在曲妥珠单抗治疗期间，应监测心脏功能de azambuja e, et al. 2013 asco abstract 525.her2+乳腺癌完成常规(新)辅助抗her2治疗后曲妥珠单抗再治疗的疗效评估背景：l 抗her2的靶向治

11、疗已经显著改变了her2+乳腺癌患者的预后l 曲妥珠单抗是her2+ ebc和mbc的标准治疗l 曲妥珠单抗的抗her2再治疗是复发/转移性乳腺癌的治疗选择，但在日常临床实践中再次给予曲妥珠单抗的数据很有限l 本研究的主要目的是评估既往已经接受过(新)辅助抗her2治疗的局部复发和/或转移性乳腺癌患者再次接受曲妥珠单抗治疗的疗效情况hanker lc, et al. 2013 asco abstract 602.研究方案初诊手术治疗原发肿瘤首次复发/远处转移的诊断随访曲妥珠单抗再次治疗(新)辅助抗her2治疗患者入组病史随访记录治疗记录详细记录复治直至治疗中止、肿瘤进展，或最长1年记录最多4年

12、的每6个月的随访信息，包括进一步姑息治疗hanker lc, et al. 2013 asco abstract 602.基线特征总数tt+ctt+ht t+ct+ht总数 (n)174201042624中位年龄岁 (范围)56.0 (22-85)59.7 (40-85)57.7 (33-83)48.8 (31-75)52.6 (22-77)年龄65岁 (%)27.6%30.0%30.8%26.9%12.5%激素受体状态 (n)172191042524er+和/或pr+ (%)53.5%31.6%38.5%96%91.7%er和pr阴性 (%) 46.5%68.4%61.5%4%8.3%han

13、ker lc, et al. 2013 asco abstract 602.研究结果l 中位随访21.3个月l 再次给药后的中位pfs：10.1个月 (n=141)-局部复发 vs. 转移性：23.7 vs. 8.3个月-内脏转移 vs. 无内脏转移：8.0 vs. 10.1个月-hr+ vs. hr-：10.9 vs. 9.4个月l hr+亚组的pfs-t单药：8.3个月 -ct/ht+t：9.0个月-ht+t：13.1个月-ct+ht+t：17.6个月hanker lc, et al. 2013 asco abstract 602.t=曲妥珠单抗；ct=化疗；ht=内分泌治疗结论：l研究证

14、明在临床实践中，对于mbc和/或局部复发乳腺癌患者，继续使用曲妥珠单抗联合化疗、内分泌治疗或单药仍然有效l曲妥珠单抗联合化疗(内分泌治疗)是再次治疗时最常用的方案(73.6%)-最常联合的化疗是：紫杉类40.6%长春瑞滨18.0%卡培他滨15.6%-局部复发乳腺癌患者再次曲妥珠单抗联合治疗后的预后最好(n=33)lhr+患者接受化疗联合内分泌治疗和曲妥珠单抗时的pfs最长l全组orr达到37.4%*，仅局部晚期疾病患者的缓解率最高(45.5%)l一线曲妥珠单抗联合紫杉类的关键性研究中，近期公布的数据表明，曲妥珠单抗再治疗的获益与本研究结果相似(总体pfs 10.1个月)hanker lc, e

15、t al. 2013 asco abstract 602.*16.1%的患者缺少疗效评价数据her2+乳腺癌完成常规(新)辅助抗her2治疗后曲妥珠单抗再治疗的疗效评估her2+ mbc的二线治疗：曲妥珠单抗持续治疗还是拉帕替尼？一项回顾性的数据研究背景：l 曲妥珠单抗一线治疗进展后的her2+ mbc可通过继续接受曲妥珠单抗或换用拉帕替尼来达到抑制her2信号传导通路的作用l 自2010年1月起，两个药物都进入了以色列国家医保目录，然而二线治疗时持续曲妥珠单抗与换用拉帕替尼的疗效孰优孰劣尚未可知目的：l 对真实临床实践中持续曲妥珠单抗与换用拉帕替尼二线治疗her2+ mbc的疗效进行回顾性分

16、析yerushalmi r, et al. 2013 asco abstract 639.基线特征二线治疗拉帕替尼 (n=30)曲妥珠单抗 (n=46)p值患者年龄 (岁)60.8313.1563.9112.670.311charlsons合并疾病评分4.83.594.853.200.952目前iv期10 (33.3%)22 (47.8%)0.211全身治疗辅助曲妥珠单抗10 (33.3%)6 (13.0%)0.05内分泌治疗(任何疾病分期)9 (30.0%)29 (63.0%)0.01yerushalmi r, et al. 2013 asco abstract 639.os & p

17、fs拉帕替尼中位 (95%ci)曲妥珠单抗中位 (95%ci)log-rankp未校正hr(95%ci)p值os10.01.4 (7.3-12.7)nr0.012.35 (1.3-4.4)0.01pfs5.00.8 (3.5-6.5)7.01.4 (4.2-9.8)0.0991.5 (0.9-2.5)0.1190.00.20.41.003660841080.60.8时间 (月)os曲妥珠单抗拉帕替尼hr (95%ci)=1.402 (0.68-2.88); p=0.357yerushalmi r, et al. 2013 asco abstract 639.本回顾性分析中期结果提示进展后持续曲

18、妥珠单抗或换用拉帕替尼二线治疗her2+ mbc的pfs与os无统计学显著性差异，但曲妥珠单抗的生存有获益趋势，需要继续随访contentl 抗her-2靶向治疗临床研究进展l pi3k-akt-mtor 信号通路抑制剂临床研究进展l cdk4/6 抑制剂的临床研究进展l parp抑制剂的临床研究进展l vegfr抗血管生成信号通路的临床研究进展l igfr及egfr抑制剂的临床研究进展内分泌耐药乳腺癌信号转导通路与er信号传导的交叉对话villarreal-garza c, et al. ann oncol 2012; 23:2526-2535.n 乳腺癌内分泌治疗主要通过er/pr起作用n

19、 er信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因n 因此，阻断和er有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案n pi3k- akt mtor是其中的一条重要通路rasrafmekerkpi3kakts6k14e-bp1irs1/2ppererptenererpmtor1mtor2eif4e-f-gpp雌激素生长因子生长因子受体血浆细胞膜细胞浆er靶向基因转录核非核的/非基因组的核的/基因组的氟维司群+依维莫司治疗经ai治疗失败后的er+mbc的ii期研究l主要终点：至进展时间 (ttp)l次要终点：-安全性-缓解率-生物标志物分析基线

20、特征中位年龄 (岁)54既往治疗：tam/化疗/多次ai (%)81/71/23最常见的疾病部位：骨/肝/肺 (%)84/62/55massarweh sa, et al. 2013 asco abstract 541.绝经后er+6个月内ai失败ps 0-2可测量/可评估足够的器官功能n=33*pd或毒性4周氟维司群 500mg im, d1; 250mg d14,28;q28d+依维莫司 10mg/d, po活检活检*共31例患者纳入分析massarweh sa, et al. 2013 asco abstract 541.1.00.80.60.40.20.00510152025ttp时间

21、(月)中位ttp=7.4个月氟维司群+依维莫司治疗经ai治疗失败后的er+mbc的ii期研究：ttp结论：氟维司群联合依维莫司治疗ai失败的er+ mbc患者安全有效，期待更大样本的研究结果依维莫司联合内分泌药物治疗ebc/mbc的研究研究期别治疗分组患者特征主要结果ii既往未经治疗的绝经后妇女新辅助治疗er+bcorr eve+let: 68.1% (95%ci: 60.3-75.9) let: 59.1% (95% ci: 50.7-67.5) (p=0.062)ii(tamrad)eve+tamvs.tam绝经后妇女hr+, her2-, mbc，既往ai治疗后pdcbr eve+tam

22、: 61% (95% ci: 47.0-74.0) tam: 42% (95% ci: 29.0-56.0) (p=0.045)mttp eve+tam: 8.6个月 (95% ci: 5.9-13.9) tam: 4.5个月 (95% ci: 3.6-8.7) (p=0.002) 进展风险降低46% (hr=0.54; 95%ci: 0.36-0.81) eve+tam vs. tam 死亡风险降低55% (hr=0.45; 95% ci=0.24-0.81) eve+tam vs. tamiii期 (bolero-2)eve+exevs.exe绝经后妇女hr-, abc，既往nsais,

23、let或ana治疗后pd中位pfs (本地和中心评价) eve+exe: 7.8个月和11.0个月 exe: 3.2个月和4.1个月 (hr=0.45; 95%ci: 0.38-0.54; 和hr=0.38; 95% ci: 0.31-0.48) (两者p12 vs. 12个月或初始为晚期疾病)l主要终点：pfs-统计学：期望得到中位pfs从9个月延长到13.5个月finn rs, et al. 2012 sabcs abstract s1-6.*细胞周期蛋白依赖型激酶(cdk)4/6抑制剂er+, her2-ccnd 1扩增和/或p16 缺失乳腺癌 (n=99)pd 0332991 125

24、mg qd+来曲唑2.5mg qd来曲唑2.5mg qdrer+, her2-乳腺癌(n=66)pd 0332991 125 mg qd+来曲唑2.5mg qd来曲唑2.5mg qdr第一部分第二部分trio-18：主要终点pfs00.20.40.60.81.00481216202428pd991+来曲唑 (n=84)：中位26.1个月来曲唑 (n=81)：中位7.5个月hr=0.3795%ci=0.21-0.63p12个月)既往抗肿瘤治疗 (内分泌 vs. 无内分泌治疗)palbociclib (125mg qd 21天服药，7天休息)+ 来曲唑 (2.5mg/天)安慰剂 (21天服药，7天

25、休息)+ 来曲唑 (2.5mg/天)疾病评价每12周7天，从随机之日开始；重复骨扫描每24周7天，从随机之日开始fin rs, et al. 2013 asco abstract tps652.l 主要终点：pfsl 次要终点：os，orr，dor，dcr，安全性l 额外评估-palbociclib的药代动力学和药效学特点-可能与治疗耐药/敏感相关的生物标志物-治疗对健康相关生活质量的影响 (患者的感受)fin rs, et al. 2013 asco abstract tps652.比较palbociclib(pd-0332991)联合来曲唑与来曲唑联合安慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的

26、绝经后er+/her2- abc的多中心随机双盲iii期研究contentl 抗her-2靶向治疗临床研究进展l pi3k-akt-mtor 信号通路抑制剂临床研究进展l cdk4/6 抑制剂的临床研究进展l parp抑制剂的临床研究进展l vegfr抗血管生成信号通路的临床研究进展l igfr及egfr抑制剂的临床研究进展combination of platinum with parp agentsbipar science.telli ml, et al. 2013 asco abstract 1003.1003：precog 0105吉西他滨/卡铂+iniparib新辅助治疗tnbc与

27、brca1/2突变bc ii期研究最终结果l主要终点：pcr (乳腺+腋窝无残留)-主要分析包括接受6周期治疗的itt人群-如果pcrd 90%ci下限超过25%则认为研究成功l次要终点：影像学缓解(mri)、保乳率、安全性、疗效与基因表达和基因拷贝数的相关性iniparib是一种parp1抑制剂新诊断i-iiia期(t1cm mri)tn (er/pr5%)或brca1/2突变卡铂auc 2 d1,8卡培他滨1000mg/m2 d1,8iniparib5.6mg/kg d1,4,8,11q21d6 (n=80)根治性手术评估病理学缓解1003：precog 0105pcrtelli ml,

28、et al. 2013 asco abstract 1003.病理学缓解 (n=80)所有患者n=80brca1/2野生型n=61brca1/2突变型n=19tn&brca1/2突变型n=16pcr rcb 0 ; n(%)29(36%)20(33%)9(47%)9(56%)90% ci27-4623-4427-6833-77rcb 0/1 ; n(%)45(56%)31(51%)14(74%)12(75%)90%ci46-6640-6252-8952-91*1例brca1携带者为双侧tnbc并在双侧乳腺都获得pcrl结论：研究达到itt人群中pcr 36%(90%ci 27%-46%

29、)的主要终点-基于本研究中非随机的属性，无法评估iniparib治疗的相对贡献somlo g, et al. 2013 asco abstract 1024.abt-888+卡铂治疗brca相关bc的疗效abt-888 (iveliparib)是一种parp1抑制剂研究人群 iv期可评估/可测量疾病bc brca1或brca2突变携带者 既往未接受铂类治疗 允许入组控制良好的cns转移 kps70% 肌酐清除率 70ml/分 既往存在周围神经毒性1级给药方案 卡铂 d1 abt-888 bid d1 q21d剂量水平的i期临床获益剂量水平(l)l1l2l3l4l5carb auc65555ab

30、t-888mg50 bid50 bid100 bid150 bid200 bid治疗患者7(1人不合适)6366dlts21003abt-888+卡铂治疗brca相关bc的疗效somlo g, et al. 2013 asco abstract 1024.mtd定义为6例接受治疗的患者中在低于产生2例dlt的剂量水平下出现=1个dlt事件的剂量dlt (n:特异性dlt数)l12l21l30l40l53脱水/胸腔积液/低钠血症g3 (1)血小板减少(plt)g4 (1)g4 (1)g3 (1)g4 (1)粒细胞减少(anc)和pltg4 anc与g3 plt(1)可评估毒性事件76366可评估

31、治疗疗效66365前三周期减量/延迟 (%)10050678367完全缓解cr部分缓解pr缓解率rr临床获益cb(%)1(17)3(50)4(67)4(67)1(17)3(50)4(67)5(83)0(0)1(33)1(33)3(100)1(17)3(50)4(67)6(83)1(17)2(33)3(50)3(50)周期数/ttp9(1-15)10(1-12)12(9-15)9.5+(4-12+)7.5(1-16)1024：veliparib+卡铂治疗brca相关bc的疗效结论：l 该联合方案的mtd为卡铂auc 5与abt-888 150mg/d bid，取得令人鼓舞的疗效-全组rr：57%

32、 (16/28)-可评估患者中确认的缓解：54%(14/26)l 尽管对血细胞减少存有顾虑，中位9个周期(1-16)的治疗提示该联合方案耐受性良好，71%的临床获益率提示值得进一步研究该联合方案l 在比较卡铂联合abt-888与abt-888单药前，一项评估abt-888单药治疗brca1和brca2携带者的平行ii期研究正在进行之中somlo g, et al. 2013 asco abstract 1024.大型tnbc登记前瞻性评估brca突变l 186例i-iii期tnbcsharma p, et al. 2013 asco abstract 1026.总体：14.3%特征n=186诊

33、断时中位年龄 (范围) (岁)54(24-84)诊断时绝经状态 绝经前/围绝经期 绝经后77(42%)108(58%)种族 高加索裔 非洲美裔 亚裔 其他151(81%)26(14%)2(1.1%)6(3.2%) 德系犹太人 西班牙裔2(1.1%)5(2.7%)淋巴结状态：阴性/阳性124(66%)/53(28%)分期：i/iiiii68(36%)/98(52%)/18(10%)任何bc/oc家族史：是/否112(60%)/74(40%)任何明确bc/oc家族史：是/否65(35%)/121(65%)大型tnbc登记前瞻性评估brca突变sharma p, et al. 2013 asco a

34、bstract 1026.*1例有害brca2突变患者诊断为tnbc时为62岁，但是之前60岁时的诊断为er+特征n=185有害突变患者有害突变发生率%, (95% ci)诊断时年龄 (岁) 50 51-60 6175(40%)69(37%)42(23%)1781*23%(13%-32%)12%(4%-20%)2.0%(0%-8%)任何bc/oc家族史 是 否112(60%)74(40%)23320.5%(13%-29%)4.1%(0%-9%)明显家族史 是 否65(35%)121(65%)20630.8%(20%-43%)5.0%(1%-9%)满足nccn指南的hboc检测 是 否 160(

35、86%)26(14%)26017%(11%-22%)0诊断时年龄和家族史与brca突变发生率的关系sharma p, et al. 2013 asco abstract 1026.100806040203040605070200无明显家族史有明显家族史未对明显家族史进行调整诊断年龄发生率 (%)11024：olaparib单药治疗brca1/2突变的晚期肿瘤：一项开放性ii期研究研究方法olaparib 400mg bid 连续给药主要入组标准：l18岁l晚期/转移性恶性实体瘤l标准治疗难治性l确认或疑似gbrca1/2突变l肿瘤类型包括但不限于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌主要终点：l肿瘤

36、缓解情况 (recist v1.1)kaufman b, et al. 2013 asco abstract 11024.卵巢癌明确进展或复发疾病不适合接受更多含铂治疗乳腺癌既往至少3次化疗失败(不包括内分泌治疗)hr+患者既往内分泌治疗失败her2+患者既往曲妥珠单抗治疗失败胰腺癌晚期疾病吉西他滨治疗失败或不适合接受吉西他滨治疗前列腺癌晚期疾病吉西他滨治疗失败或不适合接受吉西他滨治疗次要终点： orr、os、缓解持续时间、 dcr、安全性与耐受性患者接受olaparib治疗直至pd11024：olaparib单药治疗brca1/2突变的晚期肿瘤：一项开放性ii期研究研究方法kaufman b

37、, et al. 2013 asco abstract 11024.肿瘤类型总计 (n=298)特征卵巢癌 (n=193)乳腺癌 (n=62)胰腺癌 (n=23)前列腺癌 (n=8)其他 (n=12)中位年龄 (范围)，岁57 (29-79)48 (29-73)58 (43-73)71 (51-77)56 (36-74)56 (29-79)女性 n (%)193 (100)61 (98.4)10 (43.5)0 (0)8 (66.7)272 (91.3)ecog 状态，n (%) 0113 (58.5)32 (51.6)11 (47.8)1 (12.5)6 (50.0)163 (54.7) 1

38、69 (35.8)27 (43.5)9 (39.1)4 (50.0)6 (50.0)115 (38.6) 210 (5.2)3 (4.8)3 (13.0)3 (37.5)019 (6.4)brca 状态，n (%) brca1突变148 (76.7)37 (59.7)5 (21.7)1 (12.5)7 (58.3)198 (66.4) brca2突变44 (22.8)25 (40.3)17 (73.9)7 (87.5)5 (41.7)98 (32.9) brca1和brca2突变1 (0.5)01 (4.3)002 (0.7)中位既往针对晚期肿瘤的治疗数 (sd)4.7 (2.5)5.9 (2

39、.5)2.0 (1.7)3.7 (2.7)3.2 (1.6)4.6 (2.6)基线时病灶可测量n （%)167 (86.5)58 (93.5)23 (100)7 (87.5)11 (91.7)266 (89.3)11024：olaparib单药治疗brca1/2突变的晚期肿瘤：一项开放性ii期研究研究结果 (1)kaufman b, et al. 2013 asco abstract 11024.疗效状态肿瘤类型总计 (n=298)n(%)卵巢癌 (n=193)乳腺癌 (n=62)胰腺癌 (n=23)前列腺癌 (n=8)其他 (n=12)肿瘤缓解率60 (31.1)8 (12.9)5 (21.

40、7)4 (50.0)1 (8.3)78 (26.2) cr6 (3.1)01 (4.3)007 (2.3) pr54 (28)8 (13)4 (17)4 (50)1 (8.3)71 (23.6)sd8周78 (40)29 (47)8 (35)2 (25)7 (58)124 (42) sd64 (33)22 (36)5 (22)2 (25)6 (50)99 (33) 未证实的pr12 (6)7 (11)3 (13)01 (8.3)23 (8)pd41 (21)23 (37)9 (39)2 (25)3 (25)78 (26) recist进展33 (17)16 (26)6 (26)1 (13)3

41、(25)59 (20) 早期死亡8 (4)7 (11)3 (13)1 (13)019 (6)不可评估14 (7)2 (3)1 (4)01 (8.3)18 (6) 未随访评估12 (6)2 (3)1 (4)0015 (5) sd8周2 (1)0001 (8.3)3 (1)16周dcr (%)5837.147.862.5nr-中位缓解持续 (天)225204134327nr208中位至缓解出现 (天)56.554.5113.054.5nr56.0全组orr：29.3% (78/266)11024：olaparib单药治疗brca1/2突变的晚期肿瘤：一项开放性ii期研究研究结果 (2)kaufma

42、n b, et al. 2013 asco abstract 11024.肿瘤类型总计 突变缓解状态卵巢癌 乳腺癌 胰腺癌 前列腺癌 其他 brca1缓解 (%)44 (29.7)5 (13.5)1 (20.0)1 (100)1 (14.3)52 (26.3)未缓解 (%)104 (70.3)32 (86.5)4 (80.0)06 (85.7)146 (73.7)brca 2缓解 (%)16 (36.4)3 (12.0)4 (23.5)3 (42.9)026 (26.5)未缓解 (%)28 (63.6)22 (88.0)13 (76.5)4 (57.1)5 (100)72 (73.5)brca

43、1和brca2缓解 (%)000000未缓解 (%)1 (100)01 (100)002 (100)11024：olaparib单药治疗brca1/2突变的晚期肿瘤：一项开放性ii期研究pfskaufman b, et al. 2013 asco abstract 11024.00.20.40.60.81.00369121518212427卵巢癌 中位pfs：7.0个月 6个月pfs：54.6%乳腺癌 中位pfs：3.7个月 6个月pfs：29.0%胰腺癌 中位pfs：4.6个月 6个月pfs：36.4%前列腺癌 中位pfs：7.2个月 6个月pfs：62.5%时间 (月)pfs11024：o

44、laparib单药治疗brca1/2突变的晚期肿瘤：一项开放性ii期研究oskaufman b, et al. 2013 asco abstract 11024. olaparib平均治疗持续时间166.5天 在数据截止时仍然有33例患者接受治疗卵巢癌 中位os：16.6个月 12个月os：64.4%乳腺癌 中位os：11.0个月 12个月os：44.7%胰腺癌 中位os：9.8个月 12个月os：40.9%前列腺癌 中位os：18.4个月 12个月os：50.0%00.20.40.60.81.00369121518212427时间 (月)os11024：olaparib单药治疗brca1/2

45、突变的晚期肿瘤：一项开放性ii期研究不良事件kaufman b, et al. 2013 asco abstract 11024.肿瘤类型不良事件卵巢癌 (n=193)乳腺癌 (n=62)胰腺癌 (n=23)前列腺癌 (n=8)其他 (n=12)总计 (n=298)(%)任何3级任何3级任何3级任何3级任何3级任何3级乏力60.16.248.44.873.913.073.913.012.5059.16.4恶心61.7053.2047.8047.8037.5059.10呕吐 38.92.633.91.639.11.639.14.30037.22.3贫血 32.118.725.814.539.11

46、4.539.117.462.512.532.917.4腹泻 29.01.617.71.630.41.630.4037.5027.21.3腹部疼痛30.17.38.11.630.41.630.44.30025.85.7食欲减退 18.7027.4017.4017.4025.0020.80消化不良 19.7014.508.708.700017.40头痛 16.6022.604.304.300016.10味觉障碍 20.206.504.304.300015.80sae 30.125.830.450.0nrnr11024：olaparib单药治疗brca1/2突变的晚期肿瘤：一项开放性ii期研究不良事

47、件小结l 总体上，119例(40%)的患者需要减量l 3级不良事件发生率：54.4%(162/298)-92例(30.9%) 3级不良事件被认为与olaparib治疗相关-最常见为贫血与乏力l 9例患者因不良事件而死亡，其中仅1例考虑为与olaparib治疗相关l olaparib连续治疗出现的绝大部分不良事件可管理 -平均治疗依从性93.7%-剂量调整(包括中断和/或减量)：40.3% (120/298)-减量：11.4% (34/298)kaufman b, et al. 2013 asco abstract 11024.11024：olaparib单药治疗brca1/2突变的晚期肿瘤：一

48、项开放性ii期研究结论 (1)l 在这项开放性ii期研究中，olaparib单药(400mg bid)对既往标准治疗难治性brca1/2突变的晚期肿瘤患者具有明显的抗肿瘤活性-在卵巢癌和乳腺癌中报告的结果与既往相关研究结果一致-在前列腺癌和胰腺癌中也观察到肿瘤缓解-在该组既往接受多次标准治疗的患者人群中，42%的疾病缓解率标志着额外的临床获益l 在所有肿瘤类型中都观察到延长的缓解持续时间，支持了“直接作用于基因学定义的靶点具有活性并且与肿瘤发生的解剖学器官无关”的假设kaufman b, et al. 2013 asco abstract 11024.11024：olaparib单药治疗brc

49、a1/2突变的晚期肿瘤：一项开放性ii期研究结论 (2)l 在该组既往接受过多次治疗的人群中，olaparib的毒性与既往单药研究报告一致，只有贫血发生率略高-增加的贫血发生率可能与研究人群更长的肿瘤病史、更多的既往接受化疗次数、更多的医疗记录和更多的癌症相关合并疾病数相关l 在olaparib单药治疗brca1/2突变肿瘤患者研究中观察到的数据令人鼓舞，值得进一步在iii期研究中予以评估kaufman b, et al. 2013 asco abstract 11024.contentl 抗her-2靶向治疗临床研究进展l pi3k-akt-mtor 信号通路抑制剂临床研究进展l cdk4/

50、6 抑制剂的临床研究进展l parp抑制剂的临床研究进展l vegfr抗血管生成信号通路的临床研究进展l igfr及egfr抑制剂的临床研究进展氟维司群联合凡德他尼治疗仅骨转移或以骨为主要转移的hr+ mbc的随机安慰剂对照ii期研究：ocog zamboney背景：l氟维司群证明对他莫昔芬或ai治疗进展的患者有效l研究显示在骨转移中，vegf参与骨质溶解l凡德他尼是一种针对vegf、egfr和ret信号传导的抑制剂clemons mj, et al. 2013 asco abstract 574.注册 (n=133)凡德他尼n=61安慰剂n=68随机 (n=129)基线尿ntxtn=68尿n

51、txt下降30%n=37 (54.4%)进展 (n=58)mpfs=4.8个月死亡 (n=23)12个月os=77.8%基线尿ntxn=59尿ntxt下降30%n=39 (66.1%)死亡 (n=17)12个月os=91.5%进展 (n=53)mpfs=5.8个月ntx=n端肽ocog zamboney：两组os/pfs/orr无显著差异clemons mj, et al. 2013 asco abstract 574.1.00.80.60.40.20.00612182430361.00.80.60.40.20.0061218243036时间 (月)pfs凡德他尼安慰剂p=0.93os时间 (

52、月)凡德他尼安慰剂p=0.36两组orr p=0.47ntx=n端肽ocog zamboney：研究结论l 氟维司群联合凡德他尼后未显著改善生物标志物缓解率、pfs或osl 基线骨更新标志物水平是pfs和os的预后因素l 在探索性分析中，基线尿ntx是凡德他尼治疗后pfs的预测因素l 第4周ntx变化与pfs或os无关(既并非替代的生物标志物)clemons mj, et al. 2013 asco abstract 574.ntx=n端肽inbar mj, et al. 2013 asco abstract 1040.1040：一线含贝伐珠单抗治疗mtnbc的疗效turandot研究的亚组分

53、析 her2-阴性mbc (n=130例tnbc) 既往未接受针对mbc的化疗 既往如曾接受(新)辅助化疗或放疗，需在入组随机前 6个月前完成bev-pac (bev 10mg/kg d1,15+ pac 90mg/m2d1,8,15 q4w) (n=63)bev-cap(bev 15mg/kg d 1+cap 1000mg/m2 bid d1-14 q3w) (n=67)主要终点：os次要终点：orrpfs安全性rbev-pac (n=63)bev-cap (n=67)os 事件数，n (%)28 (44)34 (51) hr (95% ci)a1.33 (0.80-2.19); p=0.2

54、692 调整的hr (95% ci)b1.17 (0.69-1.98) 1年os，(%) (95% ci)78 (68-88)63 (51-75)pfs 事件数，n (%)50 (79)54 (81) 中位数，月9.05.6 hr (95% ci)1.37 (0.93-2.02); p=0.1078orr，n (%)31 (49)13 (19) 差异，% (95% ci)30 (14-45)中位缓解持续 (月)8.09.4 hr (95%ci)0.86 (0.41-1.80)1040：一线含贝伐珠单抗治疗mtnbc的疗效turandot研究的亚组分析inbar mj, et al. 2013 asco abstract 1040.a：单因素cox比例风险模型 (cphm); b：多变量cphm，根据ecog ps，骨转移，