有机反应机理第10章1

1、有机反应机理第第5章章 重要合成反应机理分析重要合成反应机理分析5.1 不饱和烃的卤加成反应5.2 羟醛缩合反应5.3 Mannich反应5.4 醇的氧化有机反应机理5.1 不饱和烃的卤加成反应5.1.1 卤素与烯烃和炔烃的加成5.1.2 不饱和羧酸及其酯的卤内酯化反应5.1.3 N-卤代酰胺、次卤酸盐等与不饱和烃的加成有机反应机理5.1.1 卤素与烯烃和炔烃的加成 MechanismElectrophilic additionFree radical addition有机反应机理Electrophilic addition反应机理可表示如下：极化的卤素带正电的部分先与烯烃加成，生成正碳离子中

2、间体。根据卤素的种类和烯烃的结构，中间体可以是经典的正碳离子，也可以是卤桥正离子有机反应机理卤负离子优先进攻能使正碳离子稳定的双键碳原子CCR1R2R3R4XXCCR1R2R3R4XXCCR1R2R3R4XXCCR1R2R3R4XX有机反应机理Experimental evidences Stereochemistry例如：经由经典正碳离子时则由于CC单键的自由旋转，同时生成相当量的同向加成产物。经由卤桥正离子时发生对向加成有机反应机理为什么X为OCH3时同向加成的比例增加？CH3HHXCH3HHXBrBrHCH3HXBrBrBr2/CCl4+X = H 88% 12%X = OCH3 63%

3、 37%有机反应机理因此，当X由H变为OCH3基团时，反应经由经典正碳离子中间体的可能性增加。用共振理论可表示为：而在溴桥离子中，正电荷分散于三个原子上，不利于OCH3基团稳定化作用的最大发挥。在经典的正碳离子中，正电荷更加集中于与苯环相联的碳上，OCH3基团的稳定化作用更强。有机反应机理CH3HHCH3OBrCH3HHCH3OBrCH3HHHBr有机反应机理烯烃相对速率水合溴化CH3CH=CH211Z-CH3CH=CHCH31.6843E- CH3CH=CHCH30.7128(CH3)2C=CHCH343432131(CH3)2C=C(CH3)2690929508解释以下几种烯烃水合和溴化相

4、对速率与取代基数目和位置的关系有机反应机理H3CHHHBr2BrH3CHHHBrCH3CHBrCH2BrH3OCCH2HH3CHOHCH3CHOHCH2H有机反应机理Free radical mechanism氯、溴在自由基引发剂或光的作用下，可均裂为自由基，与不饱和烃发生自由基加成反应自由基引发剂：有机过氧化物、偶氮二异丁腈等 光引发：紫外光例如光卤化加成的机理可表示如下有机反应机理光引发自由基加成机理引发：XXh2 X (X = Cl, Br)传递：CCCCXCCXCCXXXXX2+终止：CCXXCCXXCCXCCXXX+有机反应机理 光卤加成的应用实例光卤加成易发生于双键上有吸电基的烯烃

5、和芳烃，因为这些烯烃和芳烃难以与卤素发生亲电加成。例如有机反应机理hClCHCCl2Cl2/ClClCHCCl2ClClClCCCl2驱钩虫药hClClClClClClCl2/杀虫剂（六六六）有机反应机理Addition of fluorine to alkenesF2活性高，反应激烈，易发生取代、聚合等副反应通常为自由基机理，合成上的应用有限氟原子的引入可以改进药物的性质，通常由卤素 卤素置换反应制备氟化物有机反应机理Addition of iodine to alkenes通常按自由基机理反应CI键不稳定，容易发生消除反应，碘与烯烃的加成往往是可逆的有机反应机理Addition of ch

6、lorine and bromine to alkenes是最重要的卤加成反应合成上通过氯化和溴化引入活泼官能团，作为有机合成的中间体，应用非常广泛有机反应机理在无光照或自由基引发剂的情况下，通常按亲电加成机理反应与氯的加成反应相比，溴的加成反应往往更倾向于经由溴桥离子中间体，得到更多的对向加成产物例如以下反应有机反应机理88% (对向加成）12%（同向加成）CH3HHHCH3HHHBrBrHCH3HHBrBrBr2/CCl4+E-55%56% (对向加成）28%29%（同向加成）CH3HHHCH3HHHClClHCH3HHClClCl2/CCl4+Z-62%63%（同向加成）21%23%（对

7、向加成）HCH3HHCH3HHHClClHCH3HHClClCl2/CCl4+有机反应机理5.1.2 不饱和羧酸及其酯的卤内酯化反应,-不饱和羧酸与卤素加成时，先生成卤桥离子例如分子内的羧基作为亲核试剂进攻卤桥离子，生成五员或六员环内酯，称作卤内酯化反应有机反应机理CH2COOHI2/KI/NaHCO3H2O/r. t., 4hCH2COOIHOOHHI有机反应机理Formation of a six-membered lactone69%少量HHPhOOHOOHHBrPhCO2HCH CH PhBrBr+Br2/CHCl30oCr.t., 20min有机反应机理Halolactonizati

8、on of unsaturated esters机理与不饱和羧酸的卤内酯化有所不同，反应中，发起亲核进攻的是羰基氧，而不是羟基氧有机反应机理反应实例（NBA为N-溴代乙酰胺）：可能的机理如下OOBrAcOOOAcOBrNBA/diox./H2OHClO4/r.t.OMeOAcO+60% 21%有机反应机理OOBrAcOOOAcOBrNBA/diox./H2OHClO4/r.t.OMeOAcO+60% 21%NBAAcOBrOOMeaaH2OOBrAcOMeOOHbbOOMeAcOBrH2OOOMeAcOBrOH有机反应机理5.1.3 N-卤代酰胺、次卤酸盐等与不饱和烃的加成(1) Additi

9、on of hypohalous acids (2) Addition of N-halo amides有机反应机理(1) Addition of hypohalous acids 机理与卤素的加成类似，先是次卤酸分子中带正电的卤原子对不饱和烃的亲电进攻，生成卤桥正离子，水分子或OH负离子进攻卤桥正离子就生成产物卤醇XOHXOHOHX有机反应机理第二步亲核试剂进攻卤桥正离子的哪一个碳原子？为什么？有机反应机理反应实例注意事项次卤酸通常不稳定，需新鲜制备立即使用制备次碘酸时还要加入氧化剂，除去还原性较强的碘负离子OHClCl2/NaOH/H2OHgCl2/ 15oC20oC有机反应机理也可改用次

10、卤酸叔丁酯作卤化剂，在非水溶剂中反应，可生成相应的卤醇衍生物HCCH2t-BuOCl/HOAc/H2O 25oC, 20minCH CH2ClHOOEtOt-BuOCl/EtOH55oC0oCOClOEtEtO有机反应机理次卤酸叔丁酯可由以下反应制备t-BuOHt-BuOClNaOCl/AcOH 10oC, 5min99%100%t-BuOHt-BuOClCl2/NaOH/H2O15oC20oC, 0.5h72%99%有机反应机理(2) Addition of N-halo amides常用卤代酰胺H3CCONHClH3CCONHBrNCANBANClOONBrOONCSNBS有机反应机理Me

11、chanism and products正的卤原子先与不饱和键加成形成卤桥正离子，亲核试剂（水或溶剂）进攻卤桥正离子得卤醇或其衍生物反应服从Markofnikoff规则有机反应机理反应式RCOHNHXXNuXNu有机反应机理反应实例80%90%OOAcOHOOOAcOHOBrHONBA/diox.H2O/HClO4有机反应机理Dalton反应： NBS与烯烃在二甲亚砜中反应水存在下：产物为卤醇干燥条件下：产物为卤酮，是合成卤酮的有效方法有机反应机理Dalton反应的机理HNBSDMSOBrOSMeMeHBrOSMe2H2OHBrOSMe2OHHBrOHHBrOSMe2干燥BrO有机反应机理反应

12、实例PhHHCH3Ph CH CH CH3OHBrerythro, 92%NBS/DMSO/H2OOAcOCH2OgluAc4AcOOAcOCH2OgluAc4AcOBrO90%NBS/DMSO有机反应机理5.2 羟醛缩合反应羰基化合物脱羰基化合物脱 氢形成的负碳离子氢形成的负碳离子(烯醇负离子或烯醇负离子或其盐和酯其盐和酯)与另一分子羰基化合物加成形成与另一分子羰基化合物加成形成 羟基羟基羰基化物的反应称作羟醛缩合反应羰基化物的反应称作羟醛缩合反应有机反应机理-羟（基）烷基化羟（基）烷基化反应结果相当于在羰基的反应结果相当于在羰基的 位位引入了一个羟烷基引入了一个羟烷基羟醛缩合反应通式R1R

13、2OR3OR4+acid or baseR3R2OOHR4R1dehydrationR3R2OR4R1有机反应机理为什么称为为什么称为aldol缩合缩合?Aldol是是3-hydroxybutanal的俗名的俗名, 是乙醛的缩合是乙醛的缩合产物产物H3CHOH3CHO+HOOH3-hydroxybutanalaldol有机反应机理碱催化碱催化aldol缩合机理缩合机理R3OR4HR3OR4R1R2OBHBBHR3R2OOHR4R1R3OR4有机反应机理酸催化酸催化aldol缩合机理缩合机理R3OR4HHAR3OHR4HAHAR3OR4HR1R2OHAAR1R2OH+ AR3OR4HR1R2OH

14、HAR3R2OOHR4R1有机反应机理Possible products若反应的两组分都含若反应的两组分都含 氢，可得四种产物氢，可得四种产物, 例如例如CHH3COCH3CCH3OBCH3CCH2OCHOHCH3CH3CCH2CHOOHCH3CH3CCH2OCOHCH3CH3CHH3COHCH2CHO有机反应机理若两组分羰基碳上都连有不同的烷基，可能的产若两组分羰基碳上都连有不同的烷基，可能的产物会更多物会更多B八种产物R1R2OR3R4O+有机反应机理Significant cases in synthesis 含含 活性氢的醛酮的自身缩合活性氢的醛酮的自身缩合 芳醛与含芳醛与含 活性氢的

15、醛、酮的缩合活性氢的醛、酮的缩合 甲醛与含甲醛与含 活性氢的醛、酮之间的缩合活性氢的醛、酮之间的缩合 分子内的羟醛缩合分子内的羟醛缩合 定向羟醛缩合（包含交叉缩合）定向羟醛缩合（包含交叉缩合）有机反应机理5.2.1 醛、酮的自身缩合醛、酮的自身缩合有机反应机理羟烷基化产物羟烷基化产物 , -不饱和酮不饱和酮dehydrationR2OR1R1R2R1R2O+R1R2Oacid or baseR2OR1OHR1R2有机反应机理Control of reaction degreeCondensation of aldehydes高温或强碱催化，可使平衡向高温或强碱催化，可使平衡向 , -不饱和醛的

16、方向不饱和醛的方向移动移动例如例如有机反应机理NaOH2580HOHOCHOOHCHO有机反应机理Condensation of ketones速度慢，平衡偏向反应物速度慢，平衡偏向反应物例如：丙酮缩合达到平衡时，羟烷基化产物的浓度例如：丙酮缩合达到平衡时，羟烷基化产物的浓度仅为丙酮浓度的仅为丙酮浓度的0.01；脱水可使平衡向右移动；脱水可使平衡向右移动有机反应机理Ba(OH)2I2 or H2SO471%H3CCH3OH3CCH3OOOHO有机反应机理Industrial ApplicationSynthesis of 2-ethylhexanol有机反应机理HO5%NaOH15 18HOO

17、HH2/Ni140 150OHOH10%NaOH70 80CHO160H2/ NiCH2OH有机反应机理5.2.2 芳醛与含芳醛与含 活性氢的醛、酮的缩合活性氢的醛、酮的缩合Claisen-Schimidt反应反应有机反应机理芳醛无芳醛无 氢，通常可得单一产物氢，通常可得单一产物起始缩合产物起始缩合产物 -羟基芳丙（醛）酮易脱水羟基芳丙（醛）酮易脱水,生成的生成的烯烃与芳环共轭，反应能顺利进行烯烃与芳环共轭，反应能顺利进行有机反应机理R1R2O+ArCHOR1R2OOHArH2OR1R2OAr有机反应机理正常为反式双键正常为反式双键Configuration of the productOCH

18、ONaOH/H2O/EtOH15 30OHH有机反应机理CHHHOPhHROHHPhCROPh与RC 邻位交叉，能量高OBCHHHOPhHROHHPhCROBPh与RC 对位交叉，较稳定 O有机反应机理羰基碳上连有两个不同的烷基的酮与芳香醛反应的羰基碳上连有两个不同的烷基的酮与芳香醛反应的位置选择性位置选择性碱催化：反应发生在位阻小的碱催化：反应发生在位阻小的 位上位上酸催化：反应发生在取代较多的酸催化：反应发生在取代较多的 位上位上这一规律与羰基化合物这一规律与羰基化合物 卤取代反应类似卤取代反应类似有机反应机理CHOONaOHOHClO有机反应机理5.2.3甲醛与含甲醛与含 活性氢的醛、酮

19、之间的缩合活性氢的醛、酮之间的缩合Tollens缩合（羟甲基化反应）缩合（羟甲基化反应）有机反应机理CH2OO+稀NaOH40 42OOHCOOHCOOHH2O45%O有机反应机理2 HCHO CH3CH2CH2CHO14 20K2CO3CH3CH2CCHOCH2OHCH2OH90%有机反应机理Tollens缩合的应用实例缩合的应用实例季戊四醇的合成季戊四醇的合成有机反应机理羟甲基化羟甲基化Cannizaro反应反应Cannizzaro反应条件：无反应条件：无 氢的醛，碱催化氢的醛，碱催化CH3CHO3CH2O25%Ca(OH)215 16 HOCH2CCHOCH2OHCH2OHCH2O/Ca

20、(OH)255 6055% 57% HOCH2CCH2OHCH2OHCH2OH有机反应机理5.2.4 分子内的羟醛缩合反应分子内的羟醛缩合反应Robinson增环反应增环反应典型反应典型反应有机反应机理1935, R Robinson & W S RapsonOPhO1. NaNH2/Et2O, 0oC2. acidic work-up+PhO43%有机反应机理又如OCHH2CCCH3OO73%B有机反应机理Robinson增环反应机理包括以下三步反应包括以下三步反应Michael加成加成分子内的羟醛缩合分子内的羟醛缩合消除水生成消除水生成 , -不饱和不饱和烯烃烯烃有机反应机理Mic

21、hael加成加成亲核试剂与亲核试剂与 , -不饱和羰基化合物的不饱和羰基化合物的1,4-加成加成有机反应机理Michael加成反应的亲核组分加成反应的亲核组分具有活泼氢的化合物具有活泼氢的化合物金属有机化合物金属有机化合物与活泼亚甲基化合物不同，有机金属化合物与与活泼亚甲基化合物不同，有机金属化合物与 , -不饱和羰基化合物加成时，可发生不饱和羰基化合物加成时，可发生1,4-加成，也可加成，也可发生发生1,2-加成加成有机反应机理Robinson增环反应中的Micheal加成OOCHH2CCCH3OBBHH3COOH3COOBHBH3COO有机反应机理Robinson增环反应中的分子内羟醛缩合

22、H3COOCH2OOOOBBHBHOHO有机反应机理Robinson增环反应中的脱水消除OHOH2OO有机反应机理5.3 Mannich反应反应B Tollens & von Marle, 1903PhCH3OCH2ONH4ClPhCH2NCH2OH2CPhOOPh有机反应机理C Mannich, 1917CH2ONH4ClNNH3CPhH3COH2CNNCH3PhH3COCH2NNCH3PhCH3OCH2NNNCH3PhCH3O有机反应机理Mannich反应通式反应通式Mannich反应是醛或酮与胺和含活泼氢的化合物反应是醛或酮与胺和含活泼氢的化合物之间的三组分缩合之间的三组分缩合R

23、5R6OR7R2R1OR4HNR3+acid or basesolventHOHR5NOR6R7R4R3R1R2enolizablecarbonyl compoundnon-enolizablealdehyde or ketoneMannich base胺组分胺组分醛组分醛组分酸组分酸组分Mannich碱碱有机反应机理胺组分：胺组分： 氨、伯胺、仲胺氨、伯胺、仲胺醛组分：醛组分： 甲醛，其它醛或酮甲醛，其它醛或酮酸组分：含酸组分：含 -氢的氢的羰基化合物，硝基化合物，羰基化合物，硝基化合物，硝胺或芳烃等硝胺或芳烃等有机反应机理Mannich反应反应条件反应通常在弱酸或弱碱条件下进行反应通常在弱

24、酸或弱碱条件下进行有些反应也可在中性条件下进行有些反应也可在中性条件下进行不同的反应或反应的不同阶段要求不同的不同的反应或反应的不同阶段要求不同的pH值值控制适当的控制适当的pH值对反应的成功至关重要值对反应的成功至关重要有机反应机理Mannich反应的机理反应的机理不同条件下，可能按不同的机理进行不同条件下，可能按不同的机理进行通常认为先发生醛胺缩合，再与酸组分反应通常认为先发生醛胺缩合，再与酸组分反应有机反应机理R2R1OHR2R1OHR4NHR3P.T.NR4R3R2R1OHHHOHNR4R2R3R1NR4R2R3R1醛胺缩合形成亚胺正离子（醛胺缩合形成亚胺正离子（iminium ion

25、)Iminium ionAminocarbenium ion有机反应机理亚胺正离子与酸组分的反应亚胺正离子与酸组分的反应R5R6OR7HR5R6OHR7NR4R2R3R1R5NOHR6R7R4R3R1R2HR5NOR6R7R4R3R1R2有机反应机理羰基羰基 -位氨烷基化位氨烷基化CH2CH3CCH2CH3OCH2OCH2ONHHCH3H2CNCH2CH3CH3H3CO有机反应机理杂环的氨烷基化杂环的氨烷基化NCH2(CH2)2CH3CH2OHNMe2HClNCH2(CH2)2CH3NMe2Me2N84%亚胺正离子对杂环的亲电取代有机反应机理芳环的氨烷基化芳环的氨烷基化OHOHCH2NMe2C

26、H2OHNMe2亚胺正离子对芳环的亲电取代有机反应机理Benjamin L, Peter P, William T. B, and Harry J. M. The Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Three-Component Mannich Reaction: Scope, Optimization, and Application To the Highly Enantioselective Synthesis of 1,2-Amino Alcohols. J. AM. CHEM. SOC. 2002,124(5): 827-833有机反应机理CH3

27、CCH3ONO2CHONH2OMeNHOMeNO2O50%, 94% e e L-脯氨酸有机反应机理对映选择性的解释脯氨酸与活泼氢化合物缩合成烯胺醛与胺缩合成亚胺或亚胺正离子烯胺与亚胺或亚胺正离子发生立体选择反应有机反应机理RHO+MeONH2MeONRHXONHCO2H+NCO2HX有机反应机理NCO2HXMeONRHNXOHOHMeONRHRNHArXO有机反应机理Mannich反应合成反应合成aspidospermidineNHNEtHHAspidospermidine柳叶水甘草碱, Aspidospermidine-3-carboxylic acid, 2, 3, 6, 7-tetradehydro-, methyl seter，有降压作用 柳叶水甘草碱NNEtHHOOOOHOO有机反应机理Matthew A. T and Clayton H. H. Total Synthesis of ()-Aspidospermidine. J Org Chem. 2000, 65(9): 2642-2645参考文献有机反应机理NHBocOCHEtNHOClOTFA:DCM (1:1)81%NHNClOEtNHNClOEtHNHNEtHH有机反应机理Man