抗感染药物应用与细菌耐药

1、抗感染药物应用与细菌耐药解放军总医院 刘又宁 细菌先于人类在自然界存在 最古老的细菌化石非洲南部的单独曙细菌化石，距今已有32亿年之久 南非的南方古猿生活在距今420万100万年前，能直立行走，是最早阶段的原始人类 细菌的适应能力和繁殖力 细菌是一种单细胞生物，对环境变化的适应能力非常强 2007年美国科学家报告在南极冰川下发现细菌,美国国家科学院院刊 （PNAS, 2007:13455-13460） 美国的J. A. Baross发现一些从火山口中分离出的细菌可以生活在250的环境中。 大肠杆菌的繁殖周期大约为20分钟细菌对人类既有益也有害细菌在自然界的存在是必要的和有益的 生长在大豆根部的

2、根瘤菌能起到固定空气中的氮，制造氮肥的作用细菌对维持人的生命也是必需的 人体正常寄生细菌的总数100万亿，远远超过细胞总数，其重量可达1.72kg 肠道大肠杆菌：合成维生素K 肠道厌氧菌：双岐杆菌能合成维生素B1、B2、B6、B12和叶酸等，抑制致癌物或辅致癌物的形成，激活巨噬细胞等增强免疫功能 体表、上呼吸道正常寄生菌有阻碍致病菌生长的作用细菌产生耐药的本领是惊人的 天然耐药：嗜麦芽窄食单胞菌碳青霉烯耐药 继发耐药： 基因突变：如gryA突变导致喹诺酮类耐药 质粒介导：可以从同种、异种细菌获得耐药质粒，甚至从环境中获得游离耐药质粒抗感染药物应用导致的细菌耐药1st PenicillinPat

3、ient Treated 第一例青霉素第一例青霉素 耐药报导耐药报导YearCipro FDA Approved (Bayer) 4 yrs 红霉素红霉素 发现发现 第一例红霉素第一例红霉素 耐药报导耐药报导- 15 yrs - 24 yrs -First LVX-Risolate in US 头孢菌素，特别是第三代头孢菌素应用引起大肠杆菌、克雷伯菌属产ESBLs增加美国12家医院: 头孢菌素应用引起ESBLs增加Quale JM, et al. Clin. Infect. Dis. 2002,35:834841.大环内酯类与肺炎链球菌耐药亚洲各地肺炎链球菌的红霉素耐药情况(ANSORP监测结

4、果, Song JH, et al. AAC, 2004;48:2101-7)国家或地区菌株数中介率(I,%)耐药率（R，%）越南646411.66922.11斯里兰卡424222.441616.77中国香港11211207676.88韩国31310880.66中国台湾57711.888686.0泰国5225.883636.5新加坡33522.9440.0中国大陆1111110.97373.9马来西亚444433.883434.11沙特阿拉伯3390110.33菲律宾222244.51818.22印度7777011.33合计6868511.88533.11肺炎链球菌对大环内酯药物的耐药机制 核

5、糖体靶位点改变 erm基因介导 交叉耐药：林可霉素类、链阳菌素B 耐药表型 cMLS：内在型高水平耐药（红霉素MIC64g/ml) iMLS：诱导型耐药 主动外排系统 mef基因介导 红霉素低水平耐药（ MIC32g/ml ） 对林可霉素类、链阳菌素B敏感欧美各国欧美各国加拿大加拿大美美 国国英英 国国西班牙西班牙法法 国国匈牙利匈牙利M 型耐药为主型耐药为主(mef E)MLS型耐药为主型耐药为主 (erm B)我国肺炎链球菌的红霉素耐药表型和基因型赵铁梅，刘又宁赵铁梅，刘又宁. .中华内科杂志中华内科杂志.2004.2004；4343（5 5）:329-332:329-332Zhao T,

6、 Liu Y. Zhao T, Liu Y. AntimicrobAntimicrob Agents Chemother Agents Chemother，20042004；4848：4040-14040-1耐药表型耐药表型基因型基因型N=148大环内酯类的消耗和红霉素耐药相关(r=0.942,P150h0/7NA80/8NA20-150h11/12.0091-812/14.02520h1/6.66725h0/7NA1.20/8NA3-25h11/12.0090.2-1.211/13.0183h1/6.6670.21/4.571MSW存在的体内证据Cui J, Liu Y, et al. Jo

7、urnal of Infectious Diseases, 2006；194 ： 16011608GroupsPatients initially colonized with RFP-S S. aureusPatients colonized with RFP-R S. aureus after 4 weeks P valueTB patients treated with regimens containing RFP（n=372）5850.025Untreated controls（n=200）390MPC理论的临床证据:Selection of rifampicin-resistant

8、 Staphylococcus aureus during tuberculosis therapy 崔俊昌崔俊昌,刘又宁等刘又宁等.J Antimicrob Chemother. 2005;56(6):1172-1175J Antimicrob Chemother. 2005;56(6):1172-1175PFGE抗结核治疗过程中选择出利福平耐药金黄色葡萄球菌基于基于MSW理论的治疗策略理论的治疗策略 选择理想的药物(低MPC、窄MSW)和/或调整剂量方案、联合用药以关闭或尽量缩小MSWTime post -administrationSerum or tissue drug concent

9、rationDose above MPCMPCMICNarrow the windowMPCMIC2-drug therapyMPC=MICMSW理论应用的局限理论应用的局限 部分药物MPC较高，增加血药浓度势必增加药物毒性 对耐药基因水平转移所致耐药，因敏感菌和耐药菌不同源，MPC检测方法需改进 产-内酰胺酶的细菌，需通过加入-内酰胺酶抑制剂后再测定-内酰胺类药物MPC 结语与展望 细菌与人类同样是自然界正常存在的生物，与高级生物相比，其适应环境变化的能力更强，人类不可能也没有必要将细菌赶尽杀绝。相反人类自己只有老老实实地与自然界其他生物（动、植物）和谐相处才能得以生衍繁息。 从理论上讲，细菌产生耐药是必然的，永恒的；而人类应用抗感染药物是相对的、暂时的。在无抗感染药物存