新版GMP的主要变化与对策

1、1新版新版GMPGMP的主要变化与对策的主要变化与对策2011.12011.12主要内容主要内容第一部分：新第一部分：新GMPGMP修订的背景与过程修订的背景与过程第二部分：新版第二部分：新版GMPGMP实施的对策实施的对策3第一部分：第一部分：新新GMP修订的背景与过程修订的背景与过程4什么是什么是GMP？n药品生产质量管理规范nGMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的简称。n是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。5实施实施GMP的目的的目的n保证药品质量保证药品质量n防止生产中的污染、混淆、交叉

2、污染和防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。人为差错的产生。污染、混淆和人为差错6GMP认证过程中遇到的问题？认证过程中遇到的问题？n工艺实现不了n工艺参数不合理n生产与工艺要求不匹配n缺乏有效的工艺控制装置n生产操作n设备与工艺要求有差异n生产效率低n生产能力不平衡n劳动强度大n清洁与灭菌n缺乏SIP和CIPn清洁方法没有深入研究n检验方法与质量标准n检验方法的专属性、检出限、定量限、线性、检测范围、稳定性、通用性、粗放度、n方法验证n过程控制项目、范围7GMP认证过程中遇到的问题？认证过程中遇到的问题？n工程n设备、设施需求不明确n盲目设计n遗留问题n文件/资料n缺乏n遗失n系

3、统性差821世纪的制药行业生存环境世纪的制药行业生存环境n缺少新产品/更新换代的产品n利润降低/ 竞争激烈/ 低成本资源n关注效率高，有效的组织n过程精细化n在质量管理的理论/实践方面制药行业均落后于其他行业n已上市的产品是安全和有效的n但是质量成本很高n常常事后反应，而不是将质量进行设计/预防9我国我国GMP修订的出发点修订的出发点n加强对弄虚作假行为的制约n加强与药品注册、上市后监管的联系n药品放行n物料的来源和质量标准n产品的处方和工艺n药品召回n强化软件管理n强化无菌药品管理10GMP修订的准备修订的准备n2005年国内外GMP标准对比调研n回顾了我国实施GMP的情况n详细阐述了世界主

4、要国家和国际组织的GMP现状与特点n对我国GMP修订的指导思想、参照标准、GMP的框架和具体内容提出了建议 11GMP修订的过程修订的过程n2009年5月调研n吉林、陕西、四川和江苏n无菌制剂、生物制品、中药制剂n2009年7月部分省的企业讨论n2009年9月颁布征求意见稿n2009年11月讨论修订n2009年12月颁布征求意见稿12GMP修订的指导思想修订的指导思想n根据企业和专家的建议，强化GMP软件的全方位管理n让前期药品生产企业实施药品GMP改造的硬件投入发挥最大效能，推动我国制药工业持续健康发展n顺应全球药品监管法规和技术标准不断走向统一的大趋势，加快与国际接轨 13GMP修订的要求

5、修订的要求n修订后的GMP标准较98版要大大提高一步，提高新办药品企业准入门槛n修订的方向在完善、系统和科学管理上，参考借鉴欧盟、FDA、WHO的GMPn强调与药品注册、上市后监管的联系n更具可操作性14参照体系的选择参照体系的选择n以欧盟GMP为参照体系n选择的理由n政策集中统一（注册及监管）n日常监管分级管理nEMEA管政策、集中审批及协调n各成员国管检查n欧盟GMP框架与我国类似n有一很好的学习和借鉴国际标准的渠道nPIC/S-药品检查合作计划组织n药品市场约占国际的40%，国际影响大15参照体系的选择参照体系的选择nWHO GMPn仿效欧盟的管理n日本GMPn自从ICH建立后，出台了许

6、多政策，但仍与我们的格式及内容不一致16新版新版GMP框架框架GMPGMP基本要求基本要求无菌药品无菌药品生物制品生物制品血液制品血液制品中药制剂中药制剂中药饮片中药饮片放射性药品放射性药品医用气体医用气体原料药原料药确认和验证确认和验证计算机系统计算机系统原辅料和包装材原辅料和包装材料的取样料的取样参数放行参数放行药用辅料药用辅料17体现的核心思想体现的核心思想n将“安全、有效、质量”的药品监管原则系统地融入到规范中n重点突出n药厂必须按注册批准的工艺进行生产n药厂必须按注册批准的质量标准和检验方法进行检验n药厂必须采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料n质量标准n来源nGMP检查是

7、整个药品监管承上启下的一个重要环节n以注册为依据对产品进行检查n与上市后药品的安全监管相联系18第二部分：第二部分：新版新版GMP实施的对策实施的对策19GMP实施进度实施进度n新版药品新版药品GMP实施后，新建企业（车间）应实施后，新建企业（车间）应达到新版达到新版GMP要求，并按新标准进行认证；要求，并按新标准进行认证；n对现有企业（车间）给与不超过对现有企业（车间）给与不超过3年的过渡期；年的过渡期；n鼓励和推动尽早达到新版药品鼓励和推动尽早达到新版药品GMP要求。要求。20GMP实施步骤实施步骤1、自实施之日起，新建企业、企业新建车、自实施之日起，新建企业、企业新建车 间按新版药品间按

8、新版药品GMP进行认证。进行认证。 2、现有生产企业，在实施后、现有生产企业，在实施后3年内，应按年内，应按 照新版照新版GMP要求完成软、硬件改造。要求完成软、硬件改造。21实施的具体要求实施的具体要求n生产基本药物和注射剂类品种，在实施后生产基本药物和注射剂类品种，在实施后2年年内达到要求。内达到要求。n涉及硬件改造，可适当延期。涉及硬件改造，可适当延期。n需要延期的，应在实施后需要延期的，应在实施后2年底前向所在地局年底前向所在地局报告实施进程。报告实施进程。n最迟不得超过最迟不得超过3年。年。22实施新版实施新版GMP的困难的困难n药品监管部门和企业人员观念亟需转变n社会普遍存在的不诚

9、信n标准的实施在提高质量的同时也将提高产品成本，需要政府支持n大部分非最终灭菌产品的企业面临新一轮的厂房改造和设备更新n国内缺乏某些无菌药品生产必备的检测仪器nD值测定仪n企业的微生物实验室能力薄弱n缺乏专业人员n缺乏菌种分离鉴别的条件和能力23实施新版实施新版GMP的困难的困难n缺乏药品注册强有力的支持n原有批准文号的产品无注册批准的处方和工艺n产品研发极其薄弱，产品设计存在缺陷，甚至是严重缺陷n物料的标准设定不完全合理，来源不固定n质量标准上没有无菌检查和微生物限度检查的具体检验方法n产品稳定性考察要求不严n产品的变更无系统性的要求，审批时间长24实施新版实施新版GMP的困难的困难n法规体

10、系不健全，缺乏法规依据n药品放行责任人制度n委托生产和检验n缺乏配套的支持性指南n缺乏配套的检查评定标准n缺乏专职的、受过良好职业培训的检查员队伍25相关问题及处理措施1、新版药品、新版药品GMP实施原则和步骤，国家局将以实施原则和步骤，国家局将以公告方式予以公示。公告方式予以公示。2、药品生产企业在新版药品、药品生产企业在新版药品GMP实施之日起能实施之日起能够达到要求的，可以提前申请重新认证。够达到要求的，可以提前申请重新认证。3、国家局将制定新版药品、国家局将制定新版药品GMP的申报格式。的申报格式。26GMP证书编号证书编号n国家局或省局对实施新版药品国家局或省局对实施新版药品GMP标

11、准的标准的药品药品GMP证书证书实行新的编号，以示区别。实行新的编号，以示区别。n国家局发给证书的编号方式：国国家局发给证书的编号方式：国+四位年号四位年号+四位顺序号。四位顺序号。n省局发给证书的编号方式：省份简称省局发给证书的编号方式：省份简称+四位年四位年号号+四位顺序号。四位顺序号。27过渡期间对需换证企业采取的措施过渡期间对需换证企业采取的措施n药品药品GMP证书证书在新版在新版GMP过渡期间期满，过渡期间期满，可以按照原申报要求申请重新认证，经检查符可以按照原申报要求申请重新认证，经检查符合药品合药品GMP（1998年修订）标准的，按原编年修订）标准的，按原编号方式发给证书。号方式

12、发给证书。n鼓励该类企业提前按照新版药品鼓励该类企业提前按照新版药品GMP要求提要求提出认证申请。出认证申请。 28过渡期后对证书仍在有效期内的过渡期后对证书仍在有效期内的企业监督检查措施企业监督检查措施n对对药品药品GMP证书证书尚在有效期内的企业，过尚在有效期内的企业，过渡期后国家局和省局将按照新版药品渡期后国家局和省局将按照新版药品GMP要求要求开展监督检查。开展监督检查。n检查符合要求的，原证书可在有效期内继续有检查符合要求的，原证书可在有效期内继续有效。效。n达不到要求的，责令企业立即停止生产并进行达不到要求的，责令企业立即停止生产并进行改正，收回改正，收回药品药品GMP证书证书。2

13、9n对对药品药品GMP证书证书尚在有效期内且报告不符尚在有效期内且报告不符合新版药品合新版药品GMP要求暂停生产的企业或车间，要求暂停生产的企业或车间，改造后需要恢复生产时，应向省局报告，经过改造后需要恢复生产时，应向省局报告，经过监督检查后，方可恢复生产。监督检查后，方可恢复生产。n对监督检查认为改动较大，需要重新进行认证对监督检查认为改动较大，需要重新进行认证的，要求企业按照新版药品的，要求企业按照新版药品GMP重新申请认证。重新申请认证。n监督检查结果药品监督管理部门将予以网上公监督检查结果药品监督管理部门将予以网上公示。示。过渡期后对证书仍在有效期内的过渡期后对证书仍在有效期内的企业监

14、督检查措施企业监督检查措施30投资预算投资预算n对对1197家注射剂、无菌原料药和眼用制剂等家注射剂、无菌原料药和眼用制剂等无菌制剂类企业产生硬件改造影响，需要不同无菌制剂类企业产生硬件改造影响，需要不同程度的投资程度的投资 。1、经过对无菌制剂改造投资的详细测算，新版、经过对无菌制剂改造投资的详细测算，新版GMP出台，完成行业无菌药品生产的升级估出台，完成行业无菌药品生产的升级估计资金需求在计资金需求在300亿到亿到500亿之间。亿之间。2、改造时投资者的心理往往不是维持或收缩规、改造时投资者的心理往往不是维持或收缩规模，但凡可能都会做放大规模的规划，带来行模，但凡可能都会做放大规模的规划，

15、带来行业投资的不可预期性，即使这样投资也不会超业投资的不可预期性，即使这样投资也不会超过过1000亿。亿。31n自自1998年监督实施药品年监督实施药品GMP以来，经过十多以来，经过十多年的运行，药品生产车间设备与空调系统均已年的运行，药品生产车间设备与空调系统均已进入正常更新期，加上环保与城市扩容压力导进入正常更新期，加上环保与城市扩容压力导致部分企业需要搬迁改造，行业目前正处在升致部分企业需要搬迁改造，行业目前正处在升级换代的节点上，新版药品级换代的节点上，新版药品GMP恰逢此时出恰逢此时出台，应该说对企业升级改造是最佳有利时机。台，应该说对企业升级改造是最佳有利时机。32GMP(征求意见

16、稿）对制药生产企业的影响征求意见稿）对制药生产企业的影响系统现状对策设施n工艺布局n辅助生产区域的缺陷n洁净等级n改造与扩建的决策n概念设计n提前决策设备n缺乏SIP和CIP装置n密闭性设计n设备可靠性n验证的深度不够n计量管理技术缺乏n工艺与物流搬运的分析nURS的编制n验证的组织（URS-RMS-DQ-IQ-OQ-PQ)人员n风险意识和手段缺乏n系统意识缺乏n培训n参观33GMP(征求意见稿）对制药生产企业的影响征求意见稿）对制药生产企业的影响系统现状对策清洁技术n清洁技术没有设计n手段和方法没有验证nSOP的不严谨性nQbD的引入n设备选型n厂房设计的辅助区域的设计n适宜的清洁剂和、消毒

17、剂、杀孢子剂的使用工艺和生产n缺乏工艺分析和学习n没有工艺转移控制nPBR与工艺验证的不同步，并缺乏深度n工艺参数的控制与追随n工艺的分析与理解n关键质量属性指定n工艺验证策略修订n设备的选型与工艺参数控制nBPR修订34GMP(征求意见稿）对制药生产企业的影响征求意见稿）对制药生产企业的影响系统现状对策质量保证系统nQA定位不清楚n没有建立系统的QA工作流程（变更控制、偏差处理）n质量信息系统（KPI系统、系统回顾）nCAPA机制没有建立n关键流程的建立nQA人员的补充与培训n质量信息数据库的建立实验室控制n取样管理严谨性不够n质量标准与方法学验证没有有效实施nOOS没有有效实施n稳定性实验管理有效性不够n实验室控制的关键流程建立n取样管理n质量文件管理n方法学验证nOOS管理35下一步的建议下一步的建议n意识与观念的转化n硬件改造的战略分析、评价与决策n法规变化的充