药理学抗病毒药和抗真菌药

1、第四十四章 抗病毒药和抗真菌药 第一节第一节 抗病毒药抗病毒药许多流行性传染病由病毒感染所引起，它严重危害人类的安康和生命。许多流行性传染病由病毒感染所引起，它严重危害人类的安康和生命。8080年代初发现的人免疫缺陷病毒年代初发现的人免疫缺陷病毒human immunodeficiency virushuman immunodeficiency virus，HIVHIV所致的艾滋病所致的艾滋病( (获获得性免疫缺陷综合征，得性免疫缺陷综合征，acquired immunodeficiency syndromeacquired immunodeficiency syndrome， AIDS) A

2、IDS)是危害性极大、死亡率是危害性极大、死亡率极高的传染病。极高的传染病。 近年来，随着抗近年来，随着抗 AIDS药研究的进展，抗病毒药获得了长足的进展。药研究的进展，抗病毒药获得了长足的进展。 对病毒感染的治疗包括：抗病毒的化学治疗对病毒感染的治疗包括：抗病毒的化学治疗(抑制病毒复制的抗病毒药抑制病毒复制的抗病毒药)、生物治疗干扰素的应用和免疫、生物治疗干扰素的应用和免疫治疗治疗(增强机体免疫功能、或免疫调节药增强机体免疫功能、或免疫调节药)三方面。三方面。三种疗法的结合应用，能使药物作用于病毒复制的不同部位，在抗病毒效应上产生协同作用、延缓或防止三种疗法的结合应用，能使药物作用于病毒复制

3、的不同部位，在抗病毒效应上产生协同作用、延缓或防止耐药性的产生，使疗效得到进步。耐药性的产生，使疗效得到进步。病毒繁殖过程病毒繁殖过程一病毒的繁殖过程见图注解一病毒的繁殖过程见图注解二抗病毒药的作用机制二抗病毒药的作用机制 1.1.阻断病毒与宿主细胞受体的结合，如：免疫球蛋白等。阻断病毒与宿主细胞受体的结合，如：免疫球蛋白等。2.2.阻止病毒穿入细胞或脱壳，如：盐酸金刚烷胺，金刚乙胺等。阻止病毒穿入细胞或脱壳，如：盐酸金刚烷胺，金刚乙胺等。3.3.抑制病毒的生物合成，如：利巴韦林、阿昔洛韦、阿糖腺苷等。抑制病毒的生物合成，如：利巴韦林、阿昔洛韦、阿糖腺苷等。4.4.产生增强宿主抗病才能的效应蛋

4、白，如：干扰素等。产生增强宿主抗病才能的效应蛋白，如：干扰素等。一、抗艾滋病药一、抗艾滋病药抗艾滋病病毒药物分为抗艾滋病病毒药物分为HIV逆转录酶抑制剂包括核苷类和非核苷类和逆转录酶抑制剂包括核苷类和非核苷类和HIV蛋白酶抑制剂两大类。蛋白酶抑制剂两大类。1HIV逆转录酶抑制剂：包括拉米夫定逆转录酶抑制剂：包括拉米夫定Lamivudine、喷昔洛韦、喷昔洛韦penciclovir，PCV、更昔洛韦、更昔洛韦ganciclovir,GCV、伐更昔洛韦、伐更昔洛韦valganciclovi、泛昔洛韦、泛昔洛韦famciclovir，FCV、地拉韦定、地拉韦定dela-virdine，DLV、 奈韦

5、拉平奈韦拉平nevirapine NVP等。等。 2HIV蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂：是目前结合用药治疗艾滋病的主要药物。它们包括沙奎那韦是目前结合用药治疗艾滋病的主要药物。它们包括沙奎那韦saquinavir 、 茚地那韦茚地那韦 indinavir ,IDV 、利托那韦、利托那韦 ritonavir，RTV、奈非那韦、奈非那韦 nelfinavir，NFV等。等。齐多夫定齐多夫定 zidovudine，AZT为胸腺嘧啶核苷衍生物，为胸腺嘧啶核苷衍生物，1987年美国年美国FDA批准上市的第一个抗批准上市的第一个抗HIV感染药。感染药。【药理作用】【药理作用】它进入细胞后被胸腺嘧啶核苷激酶逐

6、步磷酸化，生成单磷酸、二磷酸及三磷酸它进入细胞后被胸腺嘧啶核苷激酶逐步磷酸化，生成单磷酸、二磷酸及三磷酸AZT，后者竞争性地抑制，后者竞争性地抑制RNA 逆转逆转录酶，并能插入到病毒录酶，并能插入到病毒DNA链中而抑制链中而抑制DNA 链的延长。链的延长。由于由于AZT三磷酸对三磷酸对HIV 逆转录酶的亲和力比对逆转录酶的亲和力比对DNA聚合酶大聚合酶大100倍，故具有一定的选择性。倍，故具有一定的选择性。【临床应用】【临床应用】为治疗艾滋病的首选药，与其它核苷类和非核苷类为治疗艾滋病的首选药，与其它核苷类和非核苷类HIV逆转录酶抑制剂合用可获较好疗效。逆转录酶抑制剂合用可获较好疗效。【不良反

7、响】【不良反响】 主要为骨髓抑制，表现为贫血、白细胞减少等，发生率与剂量和疗程有关。用药期间应定期检查血主要为骨髓抑制，表现为贫血、白细胞减少等，发生率与剂量和疗程有关。用药期间应定期检查血象。象。其它，如喉痛、无力、发热、头痛、恶心、呕吐、皮疹、失眠、肝功能异常及味觉改变等。其它，如喉痛、无力、发热、头痛、恶心、呕吐、皮疹、失眠、肝功能异常及味觉改变等。大剂量应用可抑制中枢神经系统，应慎重使用。大剂量应用可抑制中枢神经系统，应慎重使用。其他抗艾滋病药其他抗艾滋病药二、其他抗病毒药二、其他抗病毒药 利巴韦林利巴韦林RiavirinRiavirin又名三氮唑核苷、病毒唑。又名三氮唑核苷、病毒唑。

8、【药理作用】【药理作用】广谱抗病毒药。抑制病毒核酸的合成，对多种病毒包括广谱抗病毒药。抑制病毒核酸的合成，对多种病毒包括DNADNA病毒和病毒和RNARNA病毒均有抑制作用。抗病毒均有抑制作用。抗RNARNA病毒作用较强病毒作用较强。对甲型，乙型流感病毒最敏感；对呼吸道合胞病毒，副流感病毒，麻疹病毒，拉萨对甲型，乙型流感病毒最敏感；对呼吸道合胞病毒，副流感病毒，麻疹病毒，拉萨热病毒，甲型和丙型肝炎病毒热病毒，甲型和丙型肝炎病毒HAV、HCV等均有抑制作用。等均有抑制作用。【临床应用】【临床应用】用于合胞病毒性肺炎、腺病毒肺炎；甲型、乙型流感、副流感病毒感染；出血热；皮肤单纯疱病毒感染、麻疹及上

9、呼吸道病毒用于合胞病毒性肺炎、腺病毒肺炎；甲型、乙型流感、副流感病毒感染；出血热；皮肤单纯疱病毒感染、麻疹及上呼吸道病毒感染；流行性结膜炎；甲型及丙型肝炎等，治疗丙肝时常与干扰素感染；流行性结膜炎；甲型及丙型肝炎等，治疗丙肝时常与干扰素合用。合用。【不良反响】【不良反响】 胃部不适，腹泻和便秘等胃肠道反响；血清胆红素升高；偶见皮疹、眩晕，头痛等。胃部不适，腹泻和便秘等胃肠道反响；血清胆红素升高；偶见皮疹、眩晕，头痛等。大剂量可引起贫血及网织红细胞增多。大剂量可引起贫血及网织红细胞增多。 金刚烷胺主要作用于病毒复制早期，阻止A型流感病毒进入宿主细胞，干扰宿主细胞中A型流感病毒RNA脱壳和病毒核酸

10、到宿主胞浆的转移而发挥作用。主要用于防治A型流感病毒的感染。干扰素干扰素Interferons，IFN是最早通过基因克隆技术获得的、具有双向调节免疫功能的蛋白质。是最早通过基因克隆技术获得的、具有双向调节免疫功能的蛋白质。是最早用于临床的细胞因子。具有抗病毒、肿瘤作用。是最早用于临床的细胞因子。具有抗病毒、肿瘤作用。可分可分 IFN白细胞干扰素、白细胞干扰素、IFN成纤维细胞干扰素、成纤维细胞干扰素、IFN免疫干扰素三种。免疫干扰素三种。临床应用的是人临床应用的是人IFN，又分天然，又分天然IFNnIFN和重组和重组IFNrIFN。【药理作用】【药理作用】 干扰素诱导细胞产生称为干扰素诱导细胞

11、产生称为 “抗病毒蛋白的效应蛋白。这些效应蛋白主要包括抗病毒蛋白的效应蛋白。这些效应蛋白主要包括:蛋白激酶、蛋白激酶、2,5-寡寡聚腺苷合成酶、聚腺苷合成酶、2,5磷酸二酯酶和核糖核酸酶磷酸二酯酶和核糖核酸酶L。这些酶，分别使病毒的这些酶，分别使病毒的mRNA降解、抑制多肽链的起始阶段和多肽的延伸而发挥抗病毒作用。降解、抑制多肽链的起始阶段和多肽的延伸而发挥抗病毒作用。干扰素还能增强杀伤细胞干扰素还能增强杀伤细胞(NK)、T细胞的抗病毒活性，激活与增强巨噬细胞的吞噬活力而调节细胞的抗病毒活性，激活与增强巨噬细胞的吞噬活力而调节免疫功能。免疫功能。 第二节第二节 抗真菌药抗真菌药真菌感染可分为浅

12、表和深部两类感染。真菌感染可分为浅表和深部两类感染。浅表感染常由表皮癣菌、小孢子菌和毛癣菌等引起，主要进犯皮肤、指甲等部位，发病率高。浅表感染常由表皮癣菌、小孢子菌和毛癣菌等引起，主要进犯皮肤、指甲等部位，发病率高。治疗药有部分应用的咪康唑克霉唑等以及灰黄霉素和制霉菌素等。治疗药有部分应用的咪康唑克霉唑等以及灰黄霉素和制霉菌素等。深部感染常由新型隐球菌、白色念珠菌等引起，主要进犯内脏器官和组织，发病率低但死亡率高。深部感染常由新型隐球菌、白色念珠菌等引起，主要进犯内脏器官和组织，发病率低但死亡率高。常用治疗药有两性霉素常用治疗药有两性霉素B B及三唑类氟康唑等。及三唑类氟康唑等。近年来，由于广

13、谱抗生素、皮质激素、免疫抑制药等的广泛应用或滥用，致使真药感染性疾病出现明显上升近年来，由于广谱抗生素、皮质激素、免疫抑制药等的广泛应用或滥用，致使真药感染性疾病出现明显上升的趋势。的趋势。一、抗真菌药的分类：一、抗真菌药的分类：按来源及化学分类按来源及化学分类1.1.抗生素类抗生素类 常用品种有：两性霉素、灰黄霉素、制霉菌素常用品种有：两性霉素、灰黄霉素、制霉菌素2.1 2.1 唑类唑类azoles) azoles) 咪唑类咪唑类 酮康唑、克霉唑和咪康唑等；酮康唑、克霉唑和咪康唑等；三唑类三唑类 氟康唑、伊曲康唑等。氟康唑、伊曲康唑等。2.2 2.2 烯丙胺类烯丙胺类 特比萘芬等特比萘芬等2

14、.3 2.3 其他类其他类 5- 5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶二、常用抗真菌药二、常用抗真菌药一抗生素类一抗生素类两性霉素两性霉素 B (amphotericin B)【药理作用及临床应用】【药理作用及临床应用】 多稀类抗深部真菌药，对新型隐球菌、色念珠菌、皮炎芽生菌和组织胞浆菌有强大的抑制多稀类抗深部真菌药，对新型隐球菌、色念珠菌、皮炎芽生菌和组织胞浆菌有强大的抑制，甚至出现杀菌作用。，甚至出现杀菌作用。【作用机制】【作用机制】 与真菌细胞膜的麦角固醇结合，增加膜的通透性，致使胞内重要物质的外漏。与真菌细胞膜的麦角固醇结合，增加膜的通透性，致使胞内重要物质的外漏。 细菌细胞膜不含固醇类物质，故本品无

15、抗菌作用。细菌细胞膜不含固醇类物质，故本品无抗菌作用。【临床应用】【临床应用】与各种敏感菌所致的全身性深部感染，真菌性脑炎，因不易透过血脑脊液屏障，需加用小剂量鞘内注射，疗效会更好与各种敏感菌所致的全身性深部感染，真菌性脑炎，因不易透过血脑脊液屏障，需加用小剂量鞘内注射，疗效会更好。【不良反响】【不良反响】 静脉滴注初期或数小时后，常出现寒战、高热、头痛、恶心、呕吐等。静脉滴注初期或数小时后，常出现寒战、高热、头痛、恶心、呕吐等。其肾毒性呈剂量依赖性，约其肾毒性呈剂量依赖性，约80%患者出现氮质血症。患者出现氮质血症。 与氨基甙、呋噻咪、环孢素等合用可加与氨基甙、呋噻咪、环孢素等合用可加重肾毒

16、性。重肾毒性。预防及注意：滴注前常规给予解热镇痛药、抗组胺药。静脉滴注应新颖配制并参加氢化可地松；定期做肝肾功能、预防及注意：滴注前常规给予解热镇痛药、抗组胺药。静脉滴注应新颖配制并参加氢化可地松；定期做肝肾功能、血钾、血及尿常规检查等。血钾、血及尿常规检查等。灰黄霉素灰黄霉素griseofulvin【抗菌作用及临床应用】【抗菌作用及临床应用】抗浅表真菌药，对各种皮肤癣菌有较强的抑制作用，包括表皮癣菌属、小孢子菌属和毛癣菌属。但抗浅表真菌药，对各种皮肤癣菌有较强的抑制作用，包括表皮癣菌属、小孢子菌属和毛癣菌属。但对深部真菌和细菌无效。对深部真菌和细菌无效。【作用机制】【作用机制】竞争性抑制鸟嘌

17、呤进入真菌的竞争性抑制鸟嘌呤进入真菌的DNA分子中，干扰核酸合成，抑制生长。分子中，干扰核酸合成，抑制生长。主要用于头癣、体癣、股癣、甲癣等。主要用于头癣、体癣、股癣、甲癣等。【体内过程】【体内过程】口服吸收，吸收量与药物颗粒大小有关，极微粒纳米吸收较完全。口服吸收，吸收量与药物颗粒大小有关，极微粒纳米吸收较完全。可渗入和贮存在皮肤、毛发指甲的角质层，发挥作用。皮下脂肪、皮肤、毛发等组织的浓可渗入和贮存在皮肤、毛发指甲的角质层，发挥作用。皮下脂肪、皮肤、毛发等组织的浓度较高。度较高。【不良反响】【不良反响】 常见恶心、腹泻、皮疹、头痛、白细胞减少。常见恶心、腹泻、皮疹、头痛、白细胞减少。 二唑

18、类抗真菌药二唑类抗真菌药1咪唑类咪唑类imidazoles咪唑类为人工合成的抗真菌药。他们的抗真菌作用与两性霉素咪唑类为人工合成的抗真菌药。他们的抗真菌作用与两性霉素 B相似。常用药有克霉唑相似。常用药有克霉唑 clotrimazole ，咪康唑，咪康唑(miconazole)，酮康唑，酮康唑 ketoconnazole。2三唑类三唑类tri azoles)常用药有氟康唑常用药有氟康唑fluconazole和伊曲康唑和伊曲康唑itraconzole。共同特点：共同特点：作用机制一样；化学性质较稳定，可制成片剂、甚至水针剂，使用方便；毒副作用相对较小。作用机制一样；化学性质较稳定，可制成片剂、甚

19、至水针剂，使用方便；毒副作用相对较小。【作用机制】【作用机制】 选择性地抑制真菌细胞色素选择性地抑制真菌细胞色素P-450依赖性依赖性14- -去甲基酶，使去甲基酶，使14- -甲基固醇蓄积，甲基固醇蓄积，致使细胞麦角固醇不能合成，膜通透性改变，胞内重要物质丧失而死亡。致使细胞麦角固醇不能合成，膜通透性改变，胞内重要物质丧失而死亡。【体内过程】克霉唑【体内过程】克霉唑 、咪康唑吸收差，主要部分用于表浅感染、咪康唑吸收差，主要部分用于表浅感染 ；而酮康唑、氟康唑三唑类口服吸收；而酮康唑、氟康唑三唑类口服吸收好，或注射咪康唑，主要用于全身性感染等。好，或注射咪康唑，主要用于全身性感染等。该类药物中

20、的多数主要在肝中代谢，随胆汁排泄。该类药物中的多数主要在肝中代谢，随胆汁排泄。 少数如氟康唑少数如氟康唑63%经肾排泄，肾功能不良经肾排泄，肾功能不良时应调整剂量。时应调整剂量。【各药简介】【各药简介】 一咪唑类一咪唑类克霉唑克霉唑clotrimazole 仅部分用于治疗浅表真菌病或皮肤粘膜的念珠菌感染。仅部分用于治疗浅表真菌病或皮肤粘膜的念珠菌感染。咪康唑咪康唑 miconazole 静脉给药用于治疗多种深部真菌病，尤其适用于对两性霉素静脉给药用于治疗多种深部真菌病，尤其适用于对两性霉素 B 难以耐受的病人。难以耐受的病人。部分用于治疗皮肤粘膜的真菌感染。部分用于治疗皮肤粘膜的真菌感染。酮康

21、唑酮康唑 ketoconnazole 广谱抗真菌药，因吸收后可浸透至皮肤的角质层，常口服用于治疗多种浅表性真菌感染。效果相当于广谱抗真菌药，因吸收后可浸透至皮肤的角质层，常口服用于治疗多种浅表性真菌感染。效果相当于或优于灰黄霉素、两性霉素或优于灰黄霉素、两性霉素B。二三唑类二三唑类tri azoles)氟康唑氟康唑fluconazole【特点】广谱、高效、低毒的抗真菌药。对念珠菌作用突出。皮肤、尿中浓度是血药浓度的【特点】广谱、高效、低毒的抗真菌药。对念珠菌作用突出。皮肤、尿中浓度是血药浓度的10倍，脑脊液中倍，脑脊液中药物浓度为血药浓度的药物浓度为血药浓度的5090%，炎症时更高，可达有效程

22、度。，炎症时更高，可达有效程度。【应用】口服或注射用于治疗：念珠菌病；【应用】口服或注射用于治疗：念珠菌病； 隐球菌脑膜炎病。其他流行性及种深部真菌感染。隐球菌脑膜炎病。其他流行性及种深部真菌感染。伊曲康唑伊曲康唑itraconzoleitraconzole选择性地抑制真菌麦角固醇合成，杀菌作用强，病人耐受好。选择性地抑制真菌麦角固醇合成，杀菌作用强，病人耐受好。【应用】【应用】 用于治疗表浅及深部真菌感染。用于治疗表浅及深部真菌感染。特比萘芬特比萘芬(terbinafine)(terbinafine)为合成的烯丙胺类抗真菌药，作为第二线药使用。为合成的烯丙胺类抗真菌药，作为第二线药使用。【药理作用特点】【药理作用特点】选择性高，只作用于真菌膜的角鲨烯环化酶，抑制真菌麦角固醇的合成而致使其死亡。选择性高，只作用于真菌膜的角鲨烯环化酶，抑制真菌麦角固醇的合成而致使其死亡。杀菌作用强，抗菌谱广。对各种皮肤癣菌杀菌作用强，抗菌谱广。对各种皮肤癣菌作用强，对白色作用强，对白色念珠菌作用稍差，但仍强于念珠菌作用稍差，但仍强于灰黄霉素。灰黄霉素。【体内过程】口服吸收，生物利用度约【体内过程】口服吸收，生物利用度约70%80%，主要分