CCTV方案治疗难治性急性淋巴细胞白血病临床观察

1、CCTV方案治疗难治性急性淋巴细胞白血病临床观察刘清池 梁春耕 马亚辉 马传宝张慧敏 武大勇 冯新旺 吴维海石家庄平安医院血液科 050021急性淋巴细胞白血病(ALL) 经DVP方案或VDLP 方案(VCR+DNR+ Prep 或+Lasp)化疗后, 其缓解率70 %80 %左右, 但仍有部分患者经化疗后未缓解或缓解后又复发(即复发与难治性) , 对这一部分患者治疗起来较困难。在组织方案时，尽量选用与原用药物无交叉耐药的药物组成新的治疗方案，不失为一种较好的策略。大宗病例的急性白血病的临床疗效观察表明，吡喃阿霉素(THP)明显高于柔红霉素、米托蒽醌等其他蒽环类抗肿瘤抗生素12，卡铂3（Car

2、boplatin）作为金属铂类药物的第二代代表药，由于其独特的抗肿瘤作用，很少与其他药物有交叉耐药。我们以吡喃阿霉和卡铂这两种药物为主与长春新碱（VCR）、环磷酰胺（CTX）组成CCTV方案，治疗20例复发与难治性ALL患者, 取得一定效果, 现报告如下。病例和方法1.病例：20 例患者为2003年10月至2007年12月住院患者，均经骨髓细胞学、组织化学染色及流式细胞仪检测确诊为ALL。其中男13例，女7例，年龄1334岁，平均19.8岁，其中B细胞RALL 18例，T细胞RALL 2例。曾用标准VDLP（长春新碱、柔红霉素、门冬酰胺酶、泼尼松）或VDCP（长春新碱、柔红霉素、门冬酰胺酶、泼

3、尼松）方案1个疗程（4周）以上未缓解4例（其中T细胞ALL1例，B细胞ALL例），取得缓解后经正规巩固治疗半年内复发4例（均为B细胞ALL），缓解后半年以上两次以上复发12例（其中T细胞ALL1例，B细胞ALL11例）。20例患者基本临床资料见表1。表1 20例患者基本临床资料及疗效例 性 年龄免疫 病程 曾用方案 WBC 疗号 别 （岁）表型 （月） （×109/L） 效1 男 24 B系 22 VDCP×3 CAE×4 HD-MTX×4 12 NR2 男 16 B系 3 VDCP×1 MAE×1 4.6 CR3 女 17 B系 7

4、 VDLP×1 CAE×2 VDCP×1 3.4 CR4 男 15 B系伴髓系 2 VTCP×1 MOAD×1 5.6 PR5 男 30 T系 3 VDLP×1 MAE×1 3.8 NR6 男 19 B系 12 VDCP×2 CAE×2 HD-MTX×2 3.2 CR7 女 13 B系伴髓系 3 VDCP×1 MAE×1 COAP×1 4.5 NR8 女 16 B系 16 VDCP×2 CAE×2 DHD-Ara×2 8.9 CR9 男

5、 26 B系伴髓系 16 VDCP×3 CAE×3 DHD-Ara×1 11.2 CR10 男 23 B系 14 VDCP×2 CAE×2 HD-MTX×2 9.0 CR11 男 21 B系 26 VDCP×6 CAE×4 HD-MTX×4 4.6 CR12 女 16 B系 32 VP×1 VDCP×3 CAE×4 HD-MTX×4 5.2 CR13 女 19 T系 14 VDCP×3 CAE×3 DHD-Ara×1 6.7 PR14

6、男 20 B系伴髓系 18 VDCP×4 CAE×4 HD-MTX×1 3.8 PR15 男 22 B系 6 VDCP×2 CAE×2 HD-MTX×1 4.0 CR16 男 15 B系 8 VTLP×2 VDCP×2 CAE×4 9.8 CR17 男 18 B系 18 VTLP×2 VDCP×2 CAE×4 6.0 CR18 女 18 B系 10 VP×1 VDCP×3 CAE×2 HD-MTX×1 4.5 NR19 男 32 B系

7、2 VDCP×1 CAE×1 7.2 CR20 女 34 B系 15 VDCP×2 CAE×3 3.3 PR 注：CR 完全缓解，PR 部分缓解，NR 未缓解。MOAD：MTX,VCR,L-ASP,DEX.2.诊断标准：ALL的诊断标准按张之南主编血液病诊断及疗效标准4。难治性白血病诊断标准参照第二届全国难治性急性白血病研讨会标准5: 正规化疗2 疗程未缓解者；6 个月内及6 个月后复发者；多次复发者。3.治疗方法：给予CCTV方案化疗，即卡铂（Carboplatin）100mg/d静脉滴注第15天，环磷酰胺（CTX）200mg/d，静脉滴注第17天，吡

8、喃阿霉素（THP-ADM）20mg/d静脉滴注第13天，长春新碱（VCR）1.4mg/m2，静脉滴注第1天。化疗期间每23天查血常规一次，每周化验肝肾功能、心肌酶，化疗结束后2周行骨髓检查，间歇23周行下一疗程化疗，2个疗程未达到完全缓解者视为无效。化疗期间患者住普通病房，每晚紫外线消毒一次，含氯消毒液拖擦地面每周二次，每日餐后用温水刷牙，用洗必泰漱口液漱口，大便后用中药四黄坐浴液坐浴，给予葸丹两酮每天4mg8mg静滴并配合应用中药止吐脐膏每两天1帖，防治化疗呕吐，有感染时及时应用抗生素治疗，血红蛋白低于60g/L给予输注红细胞悬液，出血明显时给予血小板悬液。4.疗效判定：疗效评估按文献3的标

9、准判定。分为完全缓解(CR)、部分缓解。(PR) 及未缓解(NR)。不良反应判断按照WHO急性和亚急性毒副反应标准。5.毒副反应判断标准：按WHO毒副反应分度标准6 观察记录。结 果1.疗效：20例患者完全缓解（CR）12例，CR率60.0%(12/20)，部分缓解(PR)4例20%（4/20），总有效率80.0%(16/20)，复发性ALL16例中9例CR（56%，9/16），3例PR18.8%。有效患者中位缓解时间4.6 个月( 216个月) 。2.不良反应：主要表现为骨髓抑制，白细胞下降I+级为11例，+级为7例, 3例用G-CSF加益气养血中药、15例单用益气养血中药治疗恢复。从治疗开

10、始至中性粒细胞缺乏的中位时间为8（212）天，粒细胞缺乏期中位时间为13（224）天；贫血I+级为5例，+级为15例，血小板减少I+级为8例，+级为7例。非血液学不良反应，恶心呕吐I+级10例，+级为8例；脱发I+级为15例，级为3例；ALI+级2例；合并口腔感染I+级2例，肺部感染级为3例。无1 例因毒副作用而终止治疗，也无一例发生化疗相关死亡。3 讨论成人急性淋巴细胞白血病诱导缓解率80%左右, 有20%患者经正规化疗不能缓解，还有30%的患者缓解后短期内复发, 且复发后再诱导CR率低。选择有效方案使复发与难治性ALL患者达到CR，是临床治疗中棘手问题。因为经再次诱导化疗能否达到CR是能否

11、使患者无病生存期延长和争取时间采取其他治疗手段的关键。THP作为蒽环类抗肿瘤抗生素, 它可迅速进入肿瘤细胞内, 阻抑核酸合成,使肿瘤细胞在G2 期中止增生直至死亡。具有较强的抗肿瘤活性, 而心脏毒性等毒副作用明显减低, 且与其他蒽环类药物交叉耐药率低7。国外Yamada 等8单用THP 治疗21例急性白血病总有效率33.3 %。国内张霞等9报道THP 联合化疗方案治疗ALL总诱导CR率77.77 %。广州难治性白血病研究协作组10报道THP联合化疗治疗复发、难治急性淋巴细胞白血病，CR率54.2%。卡铂为无机重金属化合物，铂类抗肿瘤药物的第二代产品，铂能与DNA的相邻鸟嘌呤基团结合产生链间和链

12、内交联，使DNA结构改变，合成受抑，还能直接作用于细胞膜，使肿瘤细胞死亡，为细胞周期时相非特异性药。其多用于实体瘤的治疗。鉴于其独特的分子结构，很少与其他抗肿瘤药物产生交叉耐药。近几年国外有用卡铂治疗急性白血病的报道11，12。Kaufmann SH等13用卡铂、拓朴替康（topotecan）组成的联合化疗方案治疗复发难治急性白血病，CR率33%。选用卡铂、THP-ADM为主组成CCTV方案，与治疗ALL的常用方案所用药物，很少交叉耐药。治疗复发与难治性急性淋巴细胞白血病20例, CR率60.0%， PR 20%，总有效率80.0%，患者有效中位缓解时间4.6 个月( 216个月)。可见该方案

13、对复发难治性ALL有较高的CR率, 且毒副反应低。通过本方案的治疗为一部分患者赢得了采用其他后续治疗手段的有利时间。联系方式：石家庄市仓丰路34号，石家庄平安医院血液科 050021联系电话1陈立,张舜玲,许先吟.等. 不同蒽环类抗肿瘤药物在急性白血病化疗中疗效观察. 现代临床医学生物工程学杂志,2005 ,11 (2 ):123124.2上海市白血病协作组. 以吡柔比星为主的联合化疗方案治疗恶性血液病212 例临床观察. 中华血液学杂志,2005,26 (1 ):5859.3 王彦美1, 韩杰2, 周绍兵，等. 铂抗癌药物研究进展J. 合成化学，2003，11（

14、1）2731.4 张之南, 沈悌. 血液病诊断及疗效标准M.第2 版. 北京: 科学出版社, 1998: 214215.5 关于难治性急性白血病诊断标准的建议(草案)J. 白血病·淋巴瘤, 2000, 9(1): 63.6孙燕. 临床肿瘤内科手册M . 第2 版. 北京:人民卫生出版社,1991. 23.7 冯奉仪, 孙燕. THP阿霉素J. 北京医学,1992, 14(2):177.8 Yamada K, Shirakawa S, Ohno R, et al. A phase II study of (2"R)$ 4'% 0& tetrahydropyra

15、nyladriamycin (THP) in hematological malignanciesJ. Invest New Drugs, 1987, 5(3):299305.9.张霞，万楚成，章正华, 等. THP,VCR,CTX,Pred联合治疗复发与难治性急性淋巴细胞白血病J. 白血病·淋巴瘤，2005 ，14（5） ：30610 广州难治性白血病研究协作组.吡柔比星联合化疗治疗初治高危、复发难治性急性白血病111例疗效分析.中华血液杂志，2006，27（7）481382.11 Belhabri A, Thomas X, Troncy J, et al.Continuous-i

16、nfusion carboplatin in combination with idarubicin or mitoxantrone for high-risk acute myeloid leukemia: a randomised phase II study. Leuk Lymphoma. 1999 Dec;36(1-2):45-55.12Cooper BW, Veal GJ, Radivoyevitch T, et al. A phase I and pharmacodynamic study of fludarabine, carboplatin, and topotecan in patients with relapsed, refractory, or high-risk acute leuk