红细胞膜脂质与急性冠脉综合征发病机制的相关研究

1、红细胞膜脂质与急性冠脉综合征发病机制的相关研究    冠心病是一种严重危害人类健康和生命的疾病，其发病率正呈逐年上升的趋势。急性冠脉综合征(ACS)是冠心病的严重阶段，它包括ST段抬高的心肌梗死（STAMI）、非ST段抬高的心肌梗死(NSTAMI)和不稳定型心绞痛(UA)。有关急性冠脉综合征发病机制的研究是目前国内外的研究热点，近年来有研究已证实在急性冠脉综合征患者中红细胞膜胆固醇（CEM）含量显著增高，从而认为CEM是急性冠脉综合征的一个重要标志。本文就有关红细胞膜脂质与急性冠脉综合征易损斑块的相关研究做一综述。   &#

2、160;1 急性冠脉综合征发病机制    大多数急性冠脉综合征都是由于易损斑块破裂，血栓形成引起的1。易损斑块通常定义为易导致血栓形成或能够快速发展为罪犯血管的所有斑块2。易损斑块的破裂、血小板聚集、血栓形成造成冠脉闭塞是急性冠脉综合征的发病机制已经成为共识3，4，其中动脉粥样硬化易损斑块的破裂又被视为是急性冠脉综合征发生中最重要的始动环节。易损斑块主要与以下几个因素有着密切的关系：坏死脂质核心增大、纤维帽变薄、平滑肌细胞减少，以及活化巨噬细胞在纤维帽尖的积累2，5。其中坏死脂质核心的大小对于斑块的稳定性是关键因素，一般坏死脂质核心占斑块损害的40时纤维

3、帽就很可能破裂6。而斑块脂质核心的大小与组成主要与红细胞进入斑块的量，总脂质的组成，红细胞膜胆固醇含量，脂质核心微环境的衰竭，以及巨噬细胞有效清除坏死红细胞能力有关7。磷脂在易损斑块中也起重要作用它积极参与脂质积累及炎症过程。一般情况下大多数细胞膜上胆固醇与磷脂的比例是0.40.8:1这主要取决于细胞类型8而在粥样斑块富含鞘磷脂的囊泡中其游离胆固醇与总磷脂含量比可高达2.5:1 9。细胞内由于鞘磷脂增多，也会导致胆固醇含量增高10。一般粥样斑块核心中的磷脂是以鞘磷脂多见11，12。细胞中鞘磷脂代谢机制的改变能引起蛋白激酶C活性的降低以及成纤维细胞调亡13，磷脂氧化会导致一系列细胞因子的表达14

4、，这些都会促进斑块的不稳定。    2红细胞膜脂质与易损斑块    既往观点认为巨噬细胞是易损斑块内胆固醇的主要来源，但是泡沫细胞内的胆固醇都是酯化的15，而粥样斑块脂质核心中有显著增高的游离胆固醇13。易损斑块脂质核心约有四分之一是由游离胆固醇组成的15。1994年Guyton JR等人发现化学分析显示早期的粥样斑块核心中游离胆固醇含量占总胆固醇量的6316。游离胆固醇最主要是来源于红细胞 因为红细胞比其他任何细胞游离胆固醇含量都多红细胞膜含有其重量40的脂质其中包括甘油三酯、磷脂和胆固醇17。目前组织病理学研究

5、已经提示红细胞进入斑块释放胆固醇，脂质积累导致坏死核心增大18。血型糖蛋白A，是唯一表达在红细胞膜上的蛋白，它出现在斑块核心，是斑块核心部分来源于红细胞的标志7。在2002年，Arbustini 等人就发现在慢性血栓性肺动脉高压患者中，抗血型糖蛋白A免疫染色的物质是粥样斑块核心的主要成份19。同样在2003年 Kolodgie等人又报道在动脉粥样硬化坏死核心发现有红细胞膜，且抗血型糖蛋白A免疫染色的程度与坏死核心大小相关20。他们的发现都提示红细胞在斑块进展中起重要作用。    斑块内出血在进展的动脉粥样斑块中是很常见的202003年Kolodgie等2

6、0、Purushothaman等21及2004年Moreno等人22的研究都指出新生血管和斑块内出血是导致动脉粥样斑块易损不稳定的重要因素，而红细胞在斑块中积累是斑块内出血的显著特征14。2007年Kolodgie等人又指出进入斑块内的红细胞主要来源是外膜血管滋养血管向内膜层发展的新生血管网，这种血管的特点是幼稚易漏23。新生血管可能是由于低氧、T-细胞介导的免疫反应，或特殊细胞外基质蛋白表达还有其他因素引起的24。2007年张运等人提出当红细胞进入斑块被巨噬细胞吞噬破坏后红细胞膜上的胆固醇和磷脂就会释放出来，斑块内的胆固醇积累导致脂质核心增大14。磷脂氧化通过激活转录因子如过氧化物酶体增殖子

7、活化受体(PPAR)-、活化细胞的核因子能引起一些因子的表达如组织因子、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、IL-825，这些都将导致炎细胞的浸润以及斑块纤维帽的衰减，从而促进斑块的不稳定14。    3红细胞膜脂质与急性冠脉综合征发病机制的现状研究    2007年5月，Tziakas 等人首次报道，与稳定型心绞痛患者以及冠脉造影正常对照组相比 ACS患者中红细胞膜胆固醇（CEM）含量显著增高而稳定型心绞痛组和冠脉造影正常对照组无明显差别。其中92名ACS患者组CEM值为(184ug/mg130.4260.4ug

8、/mg)120名稳定型心绞痛组患者CEM值为(81.1ug/mg53.9-109.1ug/mg)65名对照组CEM值为(63.8ug/mg43.3-91.3ug/mg)从而认为CEM是ACS的一个重要标志而不是动脉粥样硬化的标志。他们的研究还发现CEM水平与血循环中的胆固醇水平无相关性。而与不接受降脂治疗的患者相比在他汀类药物使用的患者组中CEM含量降低，这与以前的研究高脂血症的患者经他汀类药物治疗后红细胞膜胆固醇含量会减低相一致2627。这些均提示他汀类药物可能影响胆固醇的交换机制。另外他们还发现CEM与冠脉造影显示复杂的冠脉损害及其数目相关而与病变冠脉的程度或严重度无相关性18。复杂的冠脉

9、损害，多指偏心的、边缘不齐或合并有溃疡、血栓的损害，它是一个冠脉疾病预后不佳以及快速病变进程的预测因素28。同年Lausada等人也报道在进展期冠心病的患者中红细胞膜总胆固醇含量亦增高。    4 问题和展望    综上所述红细胞膜胆固醇与ACS的发生发展有着密切的关系 监测红细胞膜胆固醇含量对判断患者病情和预后有一定的临床意义，如果和其他监测指标(cTNI、CK-MB 、hsCRP等)结合起来具有更大的临床意义。但是红细胞膜胆固醇作为ACS的一个标志仍需要进一步的研究来阐明。红细胞膜胆固醇易受一系列生理病理及药理

10、条件的影响：曾有报道说其随着年龄增高以及慢性酒精摄入而增高在肥胖女性、妊高征患者以及环孢素使用者中亦增高。而在运动后，或合并有肾病综合征、风湿性关节炎、脑出血患者中降低7。关于红细胞膜胆固醇含量与急性冠脉综合征发病的相关性尚需要大样本的研究和进一步的证实，而红细胞膜磷脂含量与急性冠脉综合征的相关性至今仍缺乏相关报道。    他汀类药物是目前被循证医学证明的可有效治疗冠心病的药物，作用机制在于其调脂及调脂以外非特异性抗炎作用、保护内皮功能、降低基质金属蛋白酶表达、稳定动脉粥样硬化斑块等。实验发现：与不接受降脂治疗的ACS患者相比在他汀类药物使用的患者组中红

11、细胞膜胆固醇含量降低。他汀类药物早期干预红细胞膜脂质的治疗这是一条新的思路。    随着不断深入研究ACS的发病机制我们有可能从监测红细胞膜脂质来提早预测冠心病预后，从而更好地防治急性冠脉综合征及相关疾病。 参考文献    1 Falk E Shah PK Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 199592:65771.    2.Naghavi M Libby P Falk E et al . From vuln

12、erable plaque to vulnerable patient . A call for new definition and risk assessment strategies : part and part . Circulation 2003 108 : 1664-1778.    3.Falk E . Why do plaques rupture Circulation 1992 86 :30-42.    4.Burke AP Farb A Malcon GT et al . Coronary

13、risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly . N Engl J Med 1997 336 : 1276-1282    5 Kolodgie FD Virmani R Burke AP et al. Pathologic assessment of the vulnerable human coronary plaque. Heart 200490:138591.    6 Pasterkamp

14、 G Virmani R. The erythrocyte: a new player in atheromatous core formation. Heart 200288:115 6.    7.Arbustini E. Total erythrocyte membrane cholesterol: an innocent new marker or an active player in acute coronarysyndromes J Am Coll Cardiol. 2007 May 2949(21):2090-2  &

15、#160; 8 Cooper RA. Abnormalities of cell-membrane fluidity in the pathogenesis of disease. N Engl J Med. 1977297:371-377    9 Chao FF Blanchette-Mackie EJ Chen YJ et al. Characterization of two unique cholesterol-rich ipid particles isolated from human atherosclerotic lesion

16、s. Am J Pathol. 1990136:169-179.    10 Okwu AK Xu XX Shiratori Y et al. Regulation of the threshold for lipoprotein-induced acyl-CoA:cholesterol O-acyltransferase stimulation in macrophages by cellular sphingomyelin content. J Lipid Res. 199435:644-655    11 B

17、ottcher CJF Vangent CM. Changes in the composition of phospholipids and of phospholipid fatty acids associated with atherosclerosis in the human aortic wall. J Atheroscler Res. 19611:36-46.    12 Smith EB Slater RS Chu PK. The lipids in raised fatty and fibrous lesions in human a

18、orta: a comparison of the changes at different stages of development. J Atheroscler Res. 19688:399-419    13 Guyton JR Klemp KF. Development of the lipid rich core in human atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 199616:4 11.    14 Lin HL Xu XS Lu HX et al.Pathological mechanisms of erythrocyte-induced vulnerability of