非 ST 段抬高的急性冠脉综合征治疗进展

1、非 ST 段抬高的急性冠脉综合征治疗进展    非ST段抬高的急性冠脉综合征（ NSTEACS ）包括不稳定型心绞痛（ UAP ）及非 Q 波型心肌梗塞 (NQMI) 。是由不稳定性动脉粥样硬化斑块引起的梗塞相关动脉的不完全闭塞性血栓，是以血小板为主的“白血栓”，不同于 ST 段抬高的急性冠脉综合征不同冠脉内闭塞性的“红血栓”。因此 NSTEACS 的治疗策略与 STEACS 有很大差异。 1. 非ST段抬高的急性冠脉综合征的危险分层 1.1 危险分层模式    随着早期危险因素分级的不同，非 ST 段抬高的急性冠

2、脉综合征（ UA/ NQMI ）临床表现、治疗方法及预后也不尽相同。早期准确地对病人进行危险分层，有助于选择最适合的治疗方法，从而改善预后。 TIMI 危险积分是在 TIMI 11B 试验中产生的。它的七个预测因子是： (1) 年龄 65 岁； (2) 至少存在三个冠心病危险因素 ( 家族史，糖尿病，高血压，高胆固醇血症，吸烟 ) ； (3) 冠脉狭窄显著 ( 已知冠脉狭窄 50 ) ； (4)ST 段压低； (5) 严重心绞痛症状 (24 小时心绞痛 2 次 ) ； (6)7 天内应用过阿司匹林； (7) 心肌酶升高 (CK-MB 和或心肌特异性肌钙蛋白 ) 。  

3、60; 出现上述每一个危险因素则积 1 分， TIMI 危险积分简单，实用，已被前瞻性证实，其缺点是冠脉狭窄程度不易在就诊时确定。 TIMI 积分越高病人发生心血管事件的危险性越大。 TIMI 积分 0 1 分的病人发生心血管事件的危险性为 4.7 ；而当 TIMI 积分为 6 7 分时发生心血管事件的危险性上升至 40.9 。    除 TIMI 危险积分外，早期的危险分层模式有 RUSH 模式， AHCPR 模式， 2000 年发表的 PURSUIT 试验分析出一系列 NSTEACS 的危险预测因子。 2002 年 ACC/AHA 根据已有

4、的临床试验证实的危险因素制定了 NSTEACS 危险分层指南。这些危险分层模式对于 NSTEACS 的治疗都具有指导意义。 1.2 危险分层指标    心肌特异性肌钙蛋白是急诊就诊的胸痛病人危险分层的重要根据。已证实肌钙蛋白 T 升高的非 ST 段抬高的急性冠脉综合征患者发生再次心肌梗塞及猝死的比率较高。，最近研究表明，伴肌钙蛋白 T 升高的 NSTEACS 患者应用血小板膜糖蛋白 b/a受体阻滞剂及低分子肝素治疗的效果优于 肌钙蛋白 T 阴性的 NSTEACS 患者。冠脉内镜证实：冠脉内血栓存在是 NSTEACS 患者肌钙蛋白 T 升高的独立危险因素。

5、因此肌钙蛋白 T 升高是 NSTEACS 患者预后不良的重要指标。    Morono 等对比稳定型心绞痛（ SA ）和 UAP 冠状动脉粥样斑块标本后发现， UAP 患者斑块中的巨噬细胞和淋巴细胞多，并且出于激活状态，提示 UAP 患者冠状动脉粥样斑块的形成可能与炎症反应有关。有报道全身急性期反应炎症标记物的升高如： C 反应蛋白（ C-RP ），纤维蛋白原水平等因子是急性冠脉综合征的独立预测因子。    最近有研究表明 Brian natriuretic peptide(BNP) 在 NSTEACS 患者早期危

6、险分层中起重要作用，血中 BNP 和 NT-proBNP 的水平与 NSTEACS 患者的病死率及充血性心力衰竭的发生有很强的相关性。 2. 冠状动脉血管成形术    对病人进行适当的危险分层后，即可制定适宜的治疗方法，高危及中危患者主张早期侵入性治疗，低危患者主张进行非侵入性的应激试验。 2.1 早期介入治疗    从 1989 年 10 月开始的第一个研究早期介入治疗及保守治疗效果的大型多中心、随机对照试验 TIMI B 表明：直接介入治疗并不能降低不稳定型心绞痛 / 非 Q 波型心肌梗塞的死亡率和心肌梗塞的发

7、生率。之后的 VANQWISH 及 MATE 试验也未能发现早期介入治疗的优越性。但 FRISC ， TACTICS-TIMI 18 及 RITA3 ， ISAR-COOL 均显示：早期介入治疗优于保守治疗。 RITA3 试验共入选 1810 例非 ST 段抬高急性冠脉综合征病人，随机分为早期介入治疗组及保守治疗组，两组病人均使用依诺肝素。复合终点事件为死亡、 1 年内发生的非致死性心肌梗塞、 4 个月内复发心绞痛。结果发现：在 4 个月内，早期介入组有 86 例（ 9.6 ）发生复合终点事件；而保守治疗组有 133 （ 13.3 ）发生复合终点事件（ OR0.66 ， p=0.001 ）。这

8、种差异主要由于早期介入治疗可使复发性心绞痛的发生率减少一半。一年之内死亡及心肌梗塞两组的发生率分别为 68 （ 7.6 ）及 76 （ 8.3 ）（ OR0.91,p=0.58) 。因此在非 ST 段抬高急性冠脉综合征的治疗中早期介入治疗优于保守治疗主要因为它可使复发性心绞痛的发生率显著降低，又不增加死亡及心肌梗塞的发生率。    FRISC 试验发现早期介入治疗可提高发病一年内的健康相关生活质量。 TACTICS-TIMI 18 中，根据 TIMI 危险评分将 UA/NSTEMI 病人分为低危（ 0 2 ）、中危（ 3 4 ）、高危组（ 5 7 ）。统

9、计结果表明：早期介入治疗的有效性与 TIMI 危险评分高度相关：早期介入治疗在低危患者组并未显示出明显优越性，在中危和高危患者组早期冠脉介入支架置人术同时静脉应用血小板膜糖蛋白 IIb IIIa 受体拮抗剂替罗非班及阿司匹林、肝素、一 R 阻滞剂等药物治疗优于早期保守治疗方案 ( 阿司匹林、肝素、一 R 阻滞剂和替罗非班 ) 。因此入院时对病人正确的评估尤为重要，以指导最优治疗方案的制定。 cTNT 升高的亚组分析表明，接受早期介入治疗的病人第 6 个月心血管事件 ( 死亡、心肌梗死、因急性冠脉综合征再次住院 ) 发生率比未接受早期介入治疗的病人下降 40 。 cTNT 正常的亚组病人早期介入

10、治疗无明显得益。因此对肌钙蛋白升高的 NSTEACS 病人应及早介入治疗，同时应用血小板膜糖蛋白 IIb IIIa 受体拮抗剂和常规阿司匹林、肝素、一 R 阻滞剂等药物治疗；对肌钙蛋白不高的低危病人避免早期介入性治疗。 2.2 药物涂层支架新进展    目前冠状动脉球囊扩张术及支架置入术已成为冠心病的重要治疗方法，但术后 6 9 个月内部分病人复发，再狭窄率高达 10 60 。近年来药物支架的广泛应用使得术后支架内再狭窄率大幅降低，涌现出许多不同种类的药物涂层支架。    雷帕霉素及其衍生物，紫杉酚及其衍生物，放线

11、菌素 D 等药物均可用于制作药物涂层支架，许多大型临床试验从开始选择简单的冠状动脉原发病变，到选择长病变、小血管病变、支架内再狭窄及伴有糖尿病等的高危复杂病人，结果均表明：药物支架可显著降低支架内再狭窄的发生率。    FUTURE I 是一个评价依维莫司释放支架安全性和可行性的单中心,单盲随机试验,其中 15 例患者置入裸支架, 27 例患者置入依维莫司包被支架，两组在 30 天内均未发生主要心脏不良事件（ MACE ）； 6 个月后药物支架组晚期管腔丢失为 0.10mm ，裸支架组为 0.83mm 。 FUTURE 是一项多中心随机试验，共入选 64

12、 例病人， 6 个月后药物支架组晚期管腔丢失为 0.12mm ，裸支架组为 0.85mm 。这些试验均体现出药物支架预防再狭窄的优越性。 3. NSTEACS 的药物治疗    Vikman S 等对比了 FINACS I 和 FINACS II 两项试验，它们在同样的医院进行，患者的入选标准、研究方法均相似，但由于 FINACS II 试验中 NSTEACS 患者普遍使用了他汀类、 ACEI 、氯吡格雷、血小板膜糖蛋白 IIb IIIa 受体拮抗剂等药物，以及血管成形术的广泛使用（尤其在高危患者中），使得高危患者住院期间及 6 个月内的生存率明显提高。

13、因此药物治疗与介入治疗同等重要。 3.1 抗血小板药物治疗 NSTEACS 3.1.1 环氧酶抑制剂    阿司匹林是应用最广泛的抗血小板药物，其抗血小板的主要机制是抑制环氧酶，阻碍 AA 衍变为 TXA2 。环氧酶乙酰化失活后在血小板生存期不能得到补偿，因此每日口服小剂量阿司匹林其抗血小板活性具有累积作用。 1983 1991 年发表的五项安慰剂对照和双盲法总人数逾 3000 人的临床研究，阿司匹林能显著减少不稳定心绞痛患者 AMI 发生率和猝死率。 RISC 试验报道，阿司匹林对不稳定型心绞痛的疗效显著优于肝素，两药并用优于阿司匹林单独应用。在阿司匹

14、林广泛应用的今天，却出现了一种阿司匹林“逃逸”现象，目前认为是阿司匹林抵抗的一种形式。 3.1.2 血小板膜糖蛋白 IIb IIIa 受体拮抗剂    纤维蛋白及其他粘连蛋白通过 IIb IIIa 受体将相邻的血小板连接，因此血小板膜糖蛋白 IIb IIIa 受体拮抗剂能有效抑制血小板聚集，降低各种缺血事件的发生率，减少 NSTEACS 患者的死亡率及心肌梗塞的发生率。替罗非班属化学合成小分子模拟肽，可竞争性抑制以纤维蛋白原或 vWF 为中介的血小板聚集。 PRISM-PLUS 试验证实：对于 TIMI 危险积分 4 且未行 PCI 术的 NSTEACS 患者，替罗非班肝素治疗 NS TEACS 与单纯应用肝素 30 内发生死亡、心肌梗塞、复发性缺血的比率分别为 (28.8 vs 21.9;OR0.69, p = 0.04)； 对于 TIMI 危险积分 4 且行 PCI 术的 NSTEACS 患者，替罗非班肝素治疗 NSTEACS 与单纯应用肝素 30 内发生死亡、心肌梗塞、复发性缺血的比率分别为 (32.4 vs 22.2; OR 0.