工艺验证方案

1、 文件编号：* 版本号：00 *工艺再验证方案*有限公司有限公司文件编号：* 版本号：00第 1 页 共 29 页验证验证方案方案 验证方案名称*工艺再验证方案验证方案编号*方案起草人起草日期审核部门审核人审核日期审核意见生产车间生产部保障部质 量 部兹证明我已审核并同意*工艺再验证方案，并按此方案实施。批准意见批 准 人批准日期执行日期文件编号：* 版本号：00第 2 页 共 29 页目目 录录1. 概述概述3 1.1 产品基本信息 3 1.2 验证背景 31.3 验证目的31.4 适用范围32. 职职能部能部门门及及职责职责43. 风险评风险评估估43.1 目的 4 3.2 范围 4 3.

2、3 评估方法4 3.4 评估标准5 3.5 风险评估结果及风险控制54. 验证项验证项目、接受目、接受标标准、准、实测结实测结果及果及验证结论验证结论9 4.1 验证文件确认9 4.2 设备、设施及公用系统确认10 4.3 关键人员确认11 4.4 工艺参数控制确认12 4.5 成品质量确认14 4.6 稳定性考察试验15 4.7 偏差和变更控制15文件编号：* 版本号：00第 3 页 共 29 页5. 验证结验证结果果评评定与定与结论结论 156. 时间进时间进度安排度安排157. 附件附件附件 1：称量情况确认表附件 2：制粒生产过程记录表附件 3：压片生产过程记录表附件 4：包装质量检查

3、记录表其他附件：合格物料供应商名单、中间产品报告单、成品报告单、生产记录、培训记录、药品生产工艺验证合格证1. 概述概述1.1 产产品基本信息品基本信息1.1.1 产品名称：*1.1.2 产品剂型：片剂1.1.3 产品规格：*1.1.4 药品批准文号：国药准字*1.1.5 制剂批量：*1.1.6 内包装：*1.1.7 产品有效期：*1.1.8 制剂生产工艺流程图：文件编号：* 版本号：00第 4 页 共 29 页1.2 验证验证背景背景*为我公司中药制剂品种，制剂生产工艺于*年进行了再验证，验证结果判定为合格。*年 月因生产需要，*。1.3 验证验证目的目的按照 GMP 及“附录 2 确认与验

4、证”的要求，应对*制剂生产工艺进行再验证，以证明*按照现行批准的生产工艺仍能生产出符合 GMP 要求、质量标准及注册标准要求的*。1.4 适用范适用范围围本验证方案适用于本方案指定的厂房、设施、设备、公用系统、批准的工艺规程、批生产记录、标准操作规程进行生产，并连续生产 3 个批次，根据验证方案的要求进行取样，并按质量标准、经验证的分析方法进行检测。若验证过程中验证内容发生变更，应进行变更申请，上述指定的厂房、设施、设备等关键条件发生变更时应重新进行再验证。2.职职能部能部门门及及职责职责文件编号：* 版本号：00第 5 页 共 29 页2.1 生生产产二二车间车间（1）负责对再验证方案的起草

5、、审核工作。（2）在生产部组织下，按照批准后的再验证方案实施验证。2.2 生生产产部部（1）负责对再验证方案及报告的审核工作。（2）组织生产二车间按照批准后的再验证方案实施验证。（3）按照再验证物料采购计划进行物料采购。2.3 保障部保障部（1）负责动力保障，再验证方案中生产设备的运行、性能确认。（2）负责再验证方案中设备使用、维护、保养等操作的审核。（3）负责对再验证方案及报告的审核工作。2.3 质质量部量部（1）负责再验证方案的审核及操作过程中对再验证文件的审核工作。（2）负责再验证前期准备工作，例如生产环境、设备、设施状况、验证相关文件等情况的确认工作。（3）现场监督保证整个操作过程按照

6、批准后的再验证方案进行。（4）负责组织本再验证的取样、检验与结果分析、判定。（5）负责收集各项再验证实验记录，并对实验结果进行分析后起草再验证报告，报确认与验证领导小组。（6）负责再验证方案及再验证报告的归档工作。 2.4 验证领导验证领导小小组组（1）组长（质量负责人）：审批再验证方案、批准验证结论；（2）副组长（生产负责人）：主持验证过程中的协调工作，以保证本验证方案规定的项目顺利实施；3.风险评风险评估估 3.1 目的：目的：为确保工艺验证的顺利进行，特通过对*制剂生产工艺验证过程中的潜在的质量风险进行评估，通过采取一定的措施，将所有可能存在的风险降低到可以接受的水平来保证产品质量。 3

7、.2 范范围围： ：*制剂生产工艺的质量风险评估。 3.3 评评估方法：估方法：小组成员经过讨论，确定风险评估的工具采用失效模式效果分析的工具，严重程度、可能性和可检测性均以 4 分制打分。根据*的关键质量属性和关键工艺参数要求，预测验文件编号：* 版本号：00第 6 页 共 29 页证方案中所涉及工艺验证过程中潜在的风险对产品质量的影响程度及风险大小，从而在进行实际生产中给予重点关注，并采取适宜的控制措施将风险产生影响的程度减低到最低限度。3.3.1 风险的严重程度（）：测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响。严重程度分为 4 级，如下：1 分：对产品质量、

8、患者身体健康、造成的经济损失等影响很轻微，可忽略不计；2 分：可能对患者身体健康有轻微的影响；可能造成经济损失但比较轻微；可能造成产品的外观质量不合格；3 分：可能对产品质量有一定影响；对患者造成一定伤害或不良影响；可能背离 GMP的要求；可能造成一定的经济损失；4 分：可能对患者造成生命危险或其它严重的或永久性的伤害；可能导致产品内在质量不合格；可能严重违背 GMP；可能造成重大经济损失。3.3.2 风险的可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。根据积累的经验、生产工艺及操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。可能性程度分为 4 级，如下：1 分：发生的可能性极小(几乎不

9、会发生)；2 分：发生的可能性较小(不太可能发生)；3 分：可能会发生；4 分：必然会发生或很可能会发生3.3.3 风险的可检测性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性。可检测性分为 4 级，如下：1 分：通过控制可以完全检测出不良事件或其影响；2 分：通过控制很可能检测出不良事件或其影响；3 分：通过控制，可能检测出不良事件或其影响；4 分：无适当的检测、控制手段，几乎无法检测或不太可能检测出不良事件或其影响。文件编号：* 版本号：00第 7 页 共 29 页3.4 评评估估标标准：准：风险评估以 RPN（风险优先系数）计算，即将各不同因素相乘：严重程度、可能性及可检测性，可获得风险

10、系数（RPN=SPD）风险优先数风险等级风险描述36RPN64高等风险必然会发生或很可能发生，对产品质量影响很大，后果很严重，不能接受，必须采取改进措施。8RPN36中等风险可能会发生，对产品质量有轻微影响，有可能造成不利后果，不能接受，采取一定措施后，将风险水平降低到可接受范围内。0RPN8低等风险发生可能性很小或几乎不可能发生，或产生的后果轻微，可接受，无需采取改进措施。高等风险：此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。中等风险：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或）降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以

11、是规程或技术措施，但均应经过验证。低等风险：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。3.5 风险评风险评估估结结果及果及风险风险控制：控制：3.5.1 风险分析评估：见表一；3.5.2 风险控制：见表二。表一 *生产验证过程中潜在风险分析评估表风险定量潜在的风险点影响SPDRPN风险等级方案内容不全、方案执行不到位内容不全：验证不全面，遗漏的参数无法得到验证；执行不到位，影响验43224中等风险文件编号：* 版本号：00第 8 页 共 29 页证的准确性、合理性。物料物料错发、漏发及不合格物料发放到车间影响产品质量。4218中等风险*43112中等风险*43112中等风险*43112中等风

12、险*43224中等风险*44116中等风险制粒工序*43112中等风险*43336中等风险压片*43336中等风险包衣*43336中等风险*42216中等风险公用系统*43224中等风险设备*42324中等风险计量用具*42216中等风险检验*42216中等风险卫生*42324中等风险表二 *生产验证过程风险控制表消除后风险定量潜在的风险点风险控制措施SPDRPN是否可接受是否引进新风险方案内容不全、方案执行不到位验证方案须经验证小组各成员进行审核、补充，并对相关人员进行培训，要求严格按方案要求进行验证。4114可接受否物料物料错发、漏发及不合格物料发放到车间物料必须经 QC 检测合格，由质量

13、部审核、放行后发放；发放、领用由双人复核，复4114可接受否文件编号：* 版本号：00第 9 页 共 29 页核物料名称、批号、数量等。*4114可接受否*4114可接受否*4114可接受否*4114可接受否*4114可接受否制粒工序*4114可接受否压片*4114可接受否包衣*4114可接受否*4114可接受否公用系统*4114可接受否设备*4114可接受否计量用具*4114可接受否检验*4114可接受否卫生*4114可接受否文件编号：* 版本号：00第 10 页 共 29 页由以上表一、表二可以看出，通过对该产品的整个生产过程所涉及到的潜在风险进行识别和评估，采取一定的风险控制措施使高、中

14、风险水平降至可接受水平；在实际验证中应严格执行上述表格中所采取的风险控制措施进行控制，保证整个验证过程得以顺利进行。4.验证项验证项目、接受目、接受标标准、准、实测结实测结果及果及验证结论验证结论： ：4.1 验证验证文件确文件确认认： ：序号文件名称文件编号接受标准检查结果1*现执行版本是 否2*现执行版本是 否3*现执行版本是 否4*现执行版本是 否5*现执行版本是 否6*现执行版本是 否7*现执行版本是 否8*现执行版本是 否9*现执行版本是 否10*现执行版本是 否11*现执行版本是 否12*现执行版本是 否13*现执行版本是 否14*现执行版本是 否15*现执行版本是 否16*现执行

15、版本是 否17*现执行版本是 否18*现执行版本是 否19*现执行版本是 否20*现执行版本是 否21*现执行版本是 否22*现执行版本是 否文件编号：* 版本号：00第 11 页 共 29 页结论：确认人： 日期： 复核人： 日期：4.2 设备设备、 、设设施及公用系施及公用系统统确确认认： ：设 备 名 称型 号验证报告名称及编号是否在验证有效期内*是否*是否23*现执行版本是 否24 *现执行版本是 否25*现执行版本是 否26*现执行版本是 否27*现执行版本是 否28 *现执行版本是 否29*现执行版本是 否30*现执行版本是 否31*现执行版本是 否32*现执行版本是 否33*现执

16、行版本是 否34*现执行版本是 否35*现执行版本是 否36*现执行版本是 否37*现执行版本是 否38*现执行版本是 否39*现执行版本是 否40*现执行版本是 否41*现执行版本是 否文件编号：* 版本号：00第 12 页 共 29 页*是否*是否*是否*是否*是否*是否*是否*是否*是否*是否*是否*是否*是否*是否*是否结论：确认人： 日期： 复核人： 日期：4.3 关关键键人人员员确确认认： ：与*生产工艺验证相关的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，检查结果合格并在有效期内；与*生产工艺验证相关的人员已经接受了验证相关知识培训，确认情况如下表（附培训记录）。序号

17、姓名职务标准是否合格1*是 否2*是 否3*是 否4*是 否5*是 否6*是 否7*生产有关的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，检查结果合格并在有效期内；均已接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。是 否文件编号：* 版本号：00第 13 页 共 29 页8*是 否9*是 否10*是 否11*是 否12*是 否13*是 否14*是 否15*是 否16*是 否17*是 否结论：确认人： 日期： 复核人： 日期：4.4工工艺艺参数控制确参数控制确认认： ：根据风险评估情况，按*工艺要求进行确认，汇总了*制剂生产各生产工序工艺参数范围，确认验证过程中的工艺参数的一致性。工

18、序控制项目可接受标准实际生产过程检查情况备注配料物料双人复核，物料名称、规格、批号、数量应与批生产指令相一致；物料来源应与质量部批准的合格物料供应商名单一致。是否一致见附件1（合格物料供应商名单）*是否一致*是否一致*是否一致制粒干燥整粒*是否一致 见附件 2文件编号：* 版本号：00第 14 页 共 29 页*是否一致*是否一致*是否一致*是否一致*是否一致*是否一致压片*是否一致见附件 3*是否一致*是否一致*是否一致*是否一致*是否一致*是否一致*是否一致*是否一致附件：包衣记录*是否一致包衣*是否一致附件：中间产品报告单*是否一致*是否一致内包装*是否一致外包装*是否一致附件 4文件编

19、号：* 版本号：00第 15 页 共 29 页*是否一致*是否一致*是否一致*是否一致结论：确认人： 日期： 复核人： 日期：4.5 成品成品质质量确量确认认： ：性状鉴别外观崩解时限含量测定微生物限度批号检测结果项目*结论：文件编号：* 版本号：00第 16 页 共 29 页确认人： 日期： 复核人： 日期：4.6稳稳定性考察定性考察试验试验本次验证批量为工艺正常批量（每批*），验证的三批次产品需进行稳定性考察试验，由质量部制订稳定性考察方案，制定取样、考察、检测计划，稳定性考察试验结果用于证实按照验证过的工艺参数进行生产的*（糖衣片），质量稳定、可靠，并且考察药品在有效期内质量情况，以确认

20、药品能在标示的贮存条件下，有效期内产品质量始终符合质量标准的各项控制指标。4.7 偏差和偏差和变变更控制：更控制：4.7.1 偏差控制偏差控制方案执行过程中若发生偏差，应根据偏差处理管理制度（*）进行处理，准确找出偏差的根本原因，并采取有效的预防措施，并按要求填写偏差处理记录。偏差列表：偏差列表偏差编号附件描述时间记录人4.7.2 变变更控制更控制方案执行过程中如有特殊需要对验证系统进行变更，应按变更控制管理制度（*）提出变更申请，经评估、批准同意后实施变更，并按要求填写变更申请相关记录。变更控制列表：变更控制列表变更编号附件描述时间记录人5.验证结验证结果果评评定与定与结论结论质量部负责收集

21、各项验证、试验结果记录，根据各项记录数据起草验证报告，报验证小组审核。通过对整个验证过程各行动执行情况、偏差变更处理情况、检验结果情况等进行综合评审，做出验证结论，确认验证的有效期，再由验证小组组长填写药品生产工艺验证合格证。6. 时间进时间进度安排度安排6.1验证批量：制剂每批生产*。6.2验证批次：*进行连续3批*制剂生产。6.3时间安排：*。文件编号：* 版本号：00第 17 页 共 29 页7. 附件附件附件1：称量情况确认表附件2：制粒生产过程记录表附件3：压片生产过程记录表附件4：包装质量检查记录表其他附件：合格物料供应商名单、中间产品报告单、成品报告单、生产记录、培训记录、药品生

22、产工艺验证合格证药药品生品生产产工工艺验证艺验证合格合格证证验证方案： *（糖衣）工艺再验证方案 验证项目： 工艺 文件编号：* 版本号：00第 18 页 共 29 页验证报告： *（糖衣）工艺再验证报告 验证时间： 验证结论： 验证验证与确与确认认委委员员会主任：会主任： 年年 月月 日日 附件附件 1： ： 称量情况确称量情况确认认表表检查结果生产批号物料名称可接受标准来源批 号数量（kg）称量人复核人*文件编号：* 版本号：00第 19 页 共 29 页附件附件 2： ： 制粒生制粒生产过产过程程记录记录表表* -*结论：确认人： 日期： 审核人： 日期：生产批号参数项目可接受标准实测记

23、录文件编号：* 版本号：00第 20 页 共 29 页粉碎*混合*湿混合*制粒*干燥*整粒目数*总混*颗粒性状*粉碎*混合*湿混合*制粒*干燥*整粒目数*总混*文件编号：* 版本号：00第 21 页 共 29 页附件附件 3： ： 压压片生片生产过产过程程记录记录表表颗粒性状*粉碎*混合*湿混合*制粒*干燥*整粒目数*总混*颗粒性状*结论：确认人： 日期： 审核人： 日期：文件编号：* 版本号：00第 22 页 共 29 页生产批号参数项目可接受标准实测记录时间压片转速*转速（转/分钟）时间压力*压力（KN）时间片重 g第一次平均片重g时间片重 g第二次平均片重g时间片重 g*第三次平均片重g

24、时间硬度*硬度（kg）时间压片转速*转速（转/分钟）时间压力*压力（KN）时间片重 g第一次平均片重g时间片重 g第二次平均片重g时间*第三次片重 g文件编号：* 版本号：00第 23 页 共 29 页平均片重g时间硬度*硬度（kg）时间压片转速*转速（转/分钟）时间压力*压力（KN）时间片重 g第一次平均片重g时间片重 g第二次平均片重g时间片重 g*第三次平均片重g时间硬度*硬度（kg）结论：确认人： 日期： 审核人： 日期：文件编号：* 版本号：00第 24 页 共 29 页附件附件 4： ： 包装包装质质量量检查记录检查记录内包装情况确内包装情况确认认表表 第一批第一批生产批号： 包装

25、规格： 生产日期： 验证项目合格标准项目检查时间检查结果（合格打“”，不合格打“”并说明情况）装量旋盖密封性干燥剂装量、密封性*填充纸检查情况： 检查人： 复核人：文件编号：* 版本号：00第 25 页 共 29 页 日 期： 日 期：内包装情况确内包装情况确认认表表 第二批第二批生产批号： 包装规格： 生产日期： 验证项目合格标准项目检查时间检查结果（合格打“”，不合格打“”并说明情况）装量旋盖密封性干燥剂装量、密封性*填充纸检查情况：文件编号：* 版本号：00第 26 页 共 29 页 检查人： 复核人： 日 期： 日 期：内包装情况确内包装情况确认认表表 第三批第三批生产批号： 包装规格： 生产日期： 验证项目合格标准项目检查时间检查结果（合格打“”，不合格打“”并说明情况）装量旋盖密封性干燥剂装量、密封性*填充纸检查情况：文件编号：* 版本号：00第 27 页 共 29 页 检查人： 复核人： 日 期： 日 期：外包装情况确外包装情况确认认表表 第一批第一批生产批号： 包装规格： 生产日期：验证项目合格标准项目检查时间检查结果（合格打“”，不合格打“”并说明情况）说明书小包装盒包装材料、三期打印等信息情况说明书：内容完整、正确，字迹清晰，无重影、无褶皱、无破损。小包装盒：颜色准确、均一，内容完整、正确，字迹清晰，无重影、无褶皱、无