自身免疫性脑炎

1、关于自身免疫性脑炎关于自身免疫性脑炎第一页，共40页幻灯片脑脑 炎炎脑炎的病因包括n 病毒感染n 自身免疫性疾病而以细菌或者真菌感染引起的脑膜炎和脑脓肿一般不包含在脑炎的概念范畴中。 第二页，共40页幻灯片自身免疫性脑炎自身免疫性脑炎n 自身免疫性脑炎(AutoimmuneEncephalitis,AEAE )： 系自身免疫性反应所致的中枢神经系统炎症性疾病，泛指一大类由于免疫系统针对中枢神经系统抗原产生反应而导致的疾病，并且其逐渐被认为是非感染因素所致可逆转性脑炎的重要原因，以急性或亚急性发作的癫痫、认知障碍及精神症状为主要临床特点。第三页，共40页幻灯片流行病学流行病学n 近年来，神经科对

2、自身免疫性脑炎(AE)的研究取得了令人鼓舞的进展，也将脑炎的病因诊断向前推进了一步。n 英国（2010年）一项多中心前瞻性研究显示：自身免疫性脑炎占脑炎病例的比例为40%，其中最主要的是近年才被发现的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体( NMDAR)脑炎。第四页，共40页幻灯片n 美国加州一个脑炎研究的项目发现，抗NMDA受体脑炎病例占40% ，肠道病毒感染占38% ，单纯疱疹病毒性脑炎只占8.9%。n 北京协和医院神经科的研究结果显示：在病因不明脑炎中抗NMDAR脑炎的比例达16.2%。流行病学流行病学第五页，共40页幻灯片病病 理理n 神经病理上主要表现淋巴细胞为主的炎症细胞浸润脑实质，并在血管

3、周围形成套袖样结构。如果没有病原学的帮助，这些病理改变通常与病毒性脑炎无法鉴别第六页，共40页幻灯片发病机制发病机制抗神经元抗体的产生：n肿瘤诱发：卵巢畸胎瘤及小细胞肺癌等中枢神经系统以外的肿瘤n病毒感染：中枢神经系统单纯疱疹病毒及水痘带状疱疹病毒等感染也可诱发抗 NMDAR IgG生成，进而导致抗NMDAR 脑炎。n正常人群、非感染免疫性神经系统疾病患者：抗神经元抗体。n抗神经元抗体不仅与自身免疫性脑炎发病相关，而且与自身免疫性痴呆、自身免疫性癫痫乃至慢性疼痛均有密切关系第七页，共40页幻灯片分分 型型n 一、根据病变部位 灰质受累为主型 白质受累为主型 血管炎型n 二、根据影像学提示病变部

4、位 边缘叶型 边缘叶以外型 混合型 无显著改变型第八页，共40页幻灯片分分 型型n 三、根据特异性抗原抗体： n 1.细胞内抗原相关的自身免疫性疾病(中枢神经系统副肿瘤综合征)n 2、神经元细胞膜或突触受体抗体相关的自身免疫性疾病（即狭义的自身免疫性脑炎）第九页，共40页幻灯片分分 型型1.细胞内抗原(中枢神经系统副肿瘤综合征)：抗Hu,Hu,RI,Yo、CV2、amphiphysin和Ma2，相关的肿瘤是小细胞肺癌、睾丸癌、卵巢畸胎瘤和乳腺癌。这些抗体有生物标记的作用，在血清或脑脊液（CSF）中被发现可能提示相关疾病这些疾病的发病机制主要由细胞毒性T细胞介导的免疫反应，而非抗原抗体直接作用症

5、状通常没有特异性，常引起不可逆的神经元损害，且对免疫抑制治疗反应不佳。第十页，共40页幻灯片分分 型型2、神经元细胞膜或突触受体抗体相关的自身免疫性疾病：n兴奋性递质受体；抗N-甲基-M-天冬氨酸（NMDAR）、-氨基-羟基-甲基-异恶唑丙酸（AMPA）n抑制性递质受体：-氨基丁酸（GABA）及甘氨酸等受体抗体n离子通道的亚单位或相关黏附分子：电压门控钾离子通道（VGKA）可能与肿瘤相关，但更常见于非肿瘤患者。 免疫治疗的反应良好第十一页，共40页幻灯片分分 型型n 四、根据临床综合征与相关的自身抗体： n 1. 抗 NMDA 受体脑炎：独立类型，不同与经典的边缘性脑炎。约占各型AE 的70%

6、-80%n 2. 边缘系统脑炎(LE)：抗LGI1 抗体相关脑炎、抗GABAbR抗体相关脑炎与抗AMPAR 抗体相关脑炎n 3. 其他综合征：Morvan 综合征、抗 DPPX 抗体相关脑炎、基底节脑炎等。这些综合征或者同时累及CNS 与周围神经系统，或者表现为特点的临床-神经影像综合征，不同于边缘性脑炎。第十二页，共40页幻灯片临床表现临床表现n 1、前驱症状与前驱事件：可具有发热、头痛等前驱症状，在抗NMDAR 脑炎中相对常见。发热多为低热或者中等程度的发热。头痛程度多不严重，颈项强直等脑膜刺激征少见。n 2、主要症状：精神行为异常、认知障碍、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、运动

7、障碍/不自主运动，意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等。第十三页，共40页幻灯片n 3、其他症状：n 1）中枢神经系统局灶性损害：相对少见，NMDAR 脑炎累及中脑受累可引起复视，累及桥臂和小脑受累可有共济失调，累及旁中央小叶可引起对称性下肢轻瘫等。n2）睡眠障碍：可有各种形式的睡眠障碍，包括失眠、快速动眼睡眠行为异常、日间过度睡眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱。睡眠障碍在抗NMDAR 脑炎、LGI1 抗体相关脑炎以及抗IgLON5 抗体相关脑病中较常见。n 3）周围神经和神经肌肉接头受累：抗CASPR2 抗体相关的Morvan 综合征可以神经性肌强直等周围神经兴奋性增高的表现。抗GABAbR 抗

8、体相关性脑炎合并肌无力综合征。抗DPPX 抗体相关脑炎伴有严重腹泻。临床表现临床表现第十四页，共40页幻灯片辅助检查辅助检查第十五页，共40页幻灯片抗抗NMDANMDA受体脑炎受体脑炎2007年，美国宾夕法尼亚大学教授Dalmau等提出了“抗N-甲基-D天冬氨酸受体脑炎”的概念，系由机体对NMDAR产生特异性IgG抗体导致的一种自身免疫性脑炎。此后，对该类型脑炎的研究如雨后春笋般成为临床最常见、最受重视的自身免疫性脑炎。第十六页，共40页幻灯片临床表现临床表现n抗抗NMDARNMDAR抗体脑炎临床主要表现为抗体脑炎临床主要表现为逐渐发展的多逐渐发展的多级症状级症状: :n 精神改变精神改变n

9、惊厥发作惊厥发作n 语言语言n 睡眠睡眠n 运动障碍运动障碍n 自主神经功能紊乱自主神经功能紊乱n 通气障碍通气障碍第十七页，共40页幻灯片临床病程分期临床病程分期n前驱期前驱期：平均：平均5 5天，主要表现为发热、头痛、天，主要表现为发热、头痛、疲劳、全身不适等类感冒症状；疲劳、全身不适等类感冒症状；n精神症状和精神症状和/ /或癫痫发作期或癫痫发作期：成人患者以精神：成人患者以精神症状为主，儿童则以惊厥或惊厥持续状态就诊。症状为主，儿童则以惊厥或惊厥持续状态就诊。n 无反应期无反应期：此期患者语言减少，或有模仿性语言，：此期患者语言减少，或有模仿性语言，对刺激反应减弱或反常；对刺激反应减弱

10、或反常；第十八页，共40页幻灯片n 运动过多期运动过多期：最多见的为口面部不自主运动：最多见的为口面部不自主运动, ,可有扮鬼脸、做怪相等可有扮鬼脸、做怪相等, ,还可表现为肌张力还可表现为肌张力增高、角弓反张、肌张力不全、手足徐动、增高、角弓反张、肌张力不全、手足徐动、舞蹈样动作等，亦可有自主神经功能紊乱症舞蹈样动作等，亦可有自主神经功能紊乱症状；状；n恢复期恢复期：恢复是一个逐级化的过程，与症状出：恢复是一个逐级化的过程，与症状出现的顺序相反，大多数患者逐渐康复。现的顺序相反，大多数患者逐渐康复。第十九页，共40页幻灯片n 1）脑脊液检查:多数患者腰穿压力正常，少数（5%左右）压力升高。脑

11、脊液白细胞数轻度升高（10-数十106/L）或者正常，少数超过100106/L， 脑脊液细胞学（MGG 染色）呈淋巴细胞性炎症，可见浆细胞，脑脊液蛋白轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。脑脊液抗NMDAR 抗体阳性。n 2) 头MRI:1/2-2/3 的患者头MRI无明显异常，或者仅有散在的皮层、皮层下点片状发FLAIR 高信号，部分患者可见边缘叶累及，如海马、杏仁体、扣带回等，病灶分布可超出边缘系统的范围，如累及颞叶的外侧、基底节与脑干等，部分患者可有软脑膜弥漫性强化实验室检查实验室检查第二十页，共40页幻灯片辅助检查辅助检查第二十一页，共40页幻灯片n 3）脑电图：常见弥漫或者多灶的慢波，

12、偶尔可见癫痫波。异常Delta 刷是较特异性的脑电图改变，在长程脑电检测中的出现率较高。n 4）肿瘤学检查：部分女性患者合并卵巢畸胎瘤第二十二页，共40页幻灯片辅助检查辅助检查l抗NMDAR抗体滴度变化与疾病复发密切相关。阴性对照阴性对照病人血清病人血清第二十三页，共40页幻灯片边缘系统脑炎边缘系统脑炎n抗LGI1 抗体相关脑炎n抗GABAbR抗体相关脑炎第二十四页，共40页幻灯片抗抗LGI1 LGI1 抗体相关脑炎抗体相关脑炎1.临床表现: n1) 多见于中老年人,男性多于女性。n 2）多数呈急性或者亚急性起病n3)主要症状包括：癫痫发作、近事记忆力下降、精神行为异常。n 4）癫痫发作：面-

13、臂肌张力障碍发作（Faciobrachial dystonic seizure，FBDS）是其特征性发作表现，表现为同侧手臂及面部、乃至下肢的频繁、短暂的肌张力障碍样发作。发作时间通常短暂，一般3 秒，发作频繁时可达每日数十次，可同时伴有双侧阵发性肌张力障碍样发作，感觉异常先兆、意识改变等典型癫痫症状学特征n5）部分患者可以合并语言障碍、睡眠障碍、小脑性共济失调和抗利尿激素分泌不当综合征（顽固性低钠血症）等。第二十五页，共40页幻灯片2辅助检查：n （1）脑脊液检查:多数腰穿压力正常，脑脊液白细胞数正常或者轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。n （2）头MRI：多数可见单侧或双侧颞叶内侧面（杏

14、仁体与海马）的高信号，部分可见杏仁体体肥大。n （3）正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）可见内侧颞叶与基底节区呈高代谢。n （4）脑电图： FBDS 发作期脑电图异常比例仅占21-30%，FBDS 发作间期可表现为轻度弥漫性慢波或双侧额颞叶慢波，也可完全正常。抗抗LGI1 LGI1 抗体相关脑炎抗体相关脑炎第二十六页，共40页幻灯片抗抗GABAbR GABAbR 抗体相关脑炎抗体相关脑炎1.临床特点：n （1）主要见于中老年，男性多于女性。n （2）急性起病，多在数天数周内达高峰。n （3）主要症状包括：癫痫发作、精神行为异常、近事记忆

15、力下降。n （4）严重且难治的癫痫发作是该病主要的特点，以全面强直阵挛性发作为主，抗癫痫药物通常无效，可迅速进展为癫痫持续状态。n （5）少数患者可以合并语言障碍、睡眠障碍和小脑性共济失调（副肿瘤性）第二十七页，共40页幻灯片n 2.实验室检查：n（1）脑脊液检查:多数腰穿压力正常，少数压力升高。脑脊液白细胞数轻度升高（10-数十106/L）或者正常，脑脊液细胞学（MGG 染色）呈淋巴细胞性炎症，脑脊液蛋白轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。n(3) 多数患者头MRI 可见双侧或者单侧的颞叶内侧(海马、杏仁体)病灶。n （2）脑电图：可见颞叶起源的癫痫放电，以及弥漫或者散在分布的慢波。n（4）

16、肿瘤学检查：约1/3 患者合并小细胞肺癌,这部分患者可有抗Hu 抗体阳性，胸部CT 与PET 可提示肺部恶性肿瘤。第二十八页，共40页幻灯片自身免疫性脑炎的诊断自身免疫性脑炎的诊断第二十九页，共40页幻灯片可能的自身免疫性脑炎可能的自身免疫性脑炎第三十页，共40页幻灯片抗体阴性但拟诊为抗体阴性但拟诊为AEAE第三十一页，共40页幻灯片抗抗NMDARNMDAR脑炎脑炎第三十二页，共40页幻灯片确诊边缘系统脑炎诊断标准确诊边缘系统脑炎诊断标准第三十三页，共40页幻灯片鉴别诊断鉴别诊断n 1.1.病毒性脑炎病毒性脑炎: : 急性发病，进展迅速，病程中可出现发热、头痛、急性发病，进展迅速，病程中可出现

17、发热、头痛、呕吐、精神症状、失语、共济失调、癫痫发作、意识呕吐、精神症状、失语、共济失调、癫痫发作、意识障碍等；影像学及脑电图表现也可类似于抗障碍等；影像学及脑电图表现也可类似于抗NMDARNMDAR脑炎，脑炎，但各种病毒所致的脑炎常可有特异的病史、临床特征、但各种病毒所致的脑炎常可有特异的病史、临床特征、影像学表现；必要时可行血清和脑脊液特异性抗体检影像学表现；必要时可行血清和脑脊液特异性抗体检测。测。第三十四页，共40页幻灯片2 2 非特异的抗体相关脑非特异的抗体相关脑炎炎2.白塞脑病 表现为认知障碍和额叶相关的执行功能受损。白塞病的典型临床表现和头 MRI 在基底节、丘脑、上部脑干和颞中

18、叶 T2 高信号可以作为鉴别要点。3.结节病相关的脑病 好发人群为北欧人及美洲人中黑人，发病率为白人 3 倍，X 线胸片可以有相应表现， 同时血浆和 CSF 的血管紧张素转换酶 ( ACE) 水平明显升高是疾病的主要鉴别要点。第三十五页，共40页幻灯片4.原发性中枢神经系统血管炎性脑病 卒中样发作和阶梯性进展病程，在除外巨细胞动脉炎、结节性动脉炎、细菌、病毒、螺旋体等原因的基础上血管造影显示中枢神经系统大、中动脉的狭窄或是阻塞是疾病诊断要点。第三十六页，共40页幻灯片5. 其它自身免疫性疾病相关性脑炎： 多与一些自身免疫性抗体有关，如SLE与抗双链DNA抗体、风湿性关节炎与抗磷脂抗体、桥本脑病与甲状腺球蛋白抗体有关。第三十七页，共40页幻灯片治治 疗疗n 免疫治疗n