transmitter and receptor-下

1、胆碱类：乙酰胆碱（胆碱类：乙酰胆碱（acetylcholine,Ach）；）；单胺类：去甲肾上腺素（单胺类：去甲肾上腺素（norepinephrine），多巴胺），多巴胺（dopamine,DA）和）和5羟色胺（羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）；）； 组胺（组胺（Histamine）氨基酸类：氨基酸类：谷氨酸谷氨酸（glutamic acid） 、甘氨酸（、甘氨酸（glycine）、）、氨基丁酸氨基丁酸（-aminobutyric acid GABA）等。）等。神经肽类：神经肽类：（neuropeptide），），P物质（物质（substance P）、脑啡肽）、脑啡

2、肽（enkephalin）、神经隆压素（）、神经隆压素（neurotensin）、血管活性肠肽）、血管活性肠肽（vasoactive intestinal polypeptide,VIP）、胆囊收缩素）、胆囊收缩素（cholesystokinin）、加压素（）、加压素（vasopressin）、和下丘脑释放激素）、和下丘脑释放激素（hypothalamic releasing hormones）等约）等约40多种。多种。其他：其他：一氧化氮（一氧化氮（NO）,一氧化碳（一氧化碳（CO） Neurotransmitters氨基酸Amino acid氨基酸氨基酸 Amino acid transm

3、itters酸性氨基酸酸性氨基酸，如谷氨酸，如谷氨酸( (Glutamate ) )、天门冬氨酸、天门冬氨酸( (Aspartate) )则表现为兴奋作用。则表现为兴奋作用。中性氨基酸中性氨基酸，如，如-氨基丁酸氨基丁酸( (r-amino butyric acid,GABA ) )、甘氨酸甘氨酸( (Glycine) )、-丙氨酸等对中枢神经元表现抑制作用。丙氨酸等对中枢神经元表现抑制作用。氨基酸氨基酸脑脑血浆血浆微克分子克微克分子克微克分子毫升微克分子毫升谷氨酸谷氨酸10.610.60.050.05N-N-乙酰天门冬氨酸乙酰天门冬氨酸5.75.7- -谷氨酰胺谷氨酰胺4.34.30.70.

4、7氨基丁酸氨基丁酸2.32.3- -天门氨酸天门氨酸2.22.20.010.01色氨酸色氨酸0.050.050.050.05人脑和血浆中某些游离氨基酸的含量人脑和血浆中某些游离氨基酸的含量 脑中游离氨脑中游离氨基酸以基酸以谷氨酸谷氨酸(Glu)含量最高，含量最高，它比其在血浆它比其在血浆中的浓度要高中的浓度要高出出200倍以上倍以上。 谷氨酸谷氨酸、谷氨酰胺谷氨酰胺(Gln)和和-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)三者含量总和约占三者含量总和约占脑中游离氨基酸总量的一半。脑中游离氨基酸总量的一半。 脑内谷氨酸合成脑内谷氨酸合成的原料是的原料是葡萄糖葡萄糖，来自来自血糖血糖。葡萄糖。葡萄糖进入脑细胞后

5、先转进入脑细胞后先转变成变成酮戊二酸酮戊二酸(KG)，后者可，后者可经转氨基作用生成经转氨基作用生成谷氨酸谷氨酸。 谷氨酰胺谷氨酰胺在谷氨在谷氨酰胺酶作用下的酰胺酶作用下的水水解解。Glu和和Asp属不能属不能透过血脑屏障透过血脑屏障的的非必需氨基酸。非必需氨基酸。Post-synaptic NeuronePre-synaptic NeuroneiGluR兴奋性氨基酸转运兴奋性氨基酸转运: 谷氨酰胺穿梭谷氨酰胺穿梭（Excitatory amino acid transporters and the glutamate: glutamine shuttle ）EAATGliaGlnEPSPGl

6、uGluGluBy Sachin Suchak谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺合成酶Glu的储存、的储存、释放和失活释放和失活兴奋性氨基酸受体兴奋性氨基酸受体NMDA受体受体: N-甲基甲基-D-门冬氨酸门冬氨酸 （n-methyo-D-aspartate）AMPA受体受体: 使君子酸（使君子酸（quisqualate）KA受体受体: 海人藻酸海人藻酸 ( kainate)mGlus受体受体: 反氨基环戊烷二羧反氨基环戊烷二羧 ( ACPD)L-AP4受体受体: L-2-氨基氨基-4-磷丁酸磷丁酸 ( L-AP4)外源性兴奋外源性兴奋性毒素性毒素Ionotropic receptors非NMDA受体Mu

7、ltiplicity of glutamate- receptors, and site of action of a number of selective and not-so-selective agonists.Drug Design for Neuroscience, Kozikowski AP ed., Raven pressN-甲基甲基-D-门冬氨门冬氨酸酸海人藻酸海人藻酸使君子酸使君子酸反氨基环戊反氨基环戊烷二羧烷二羧 L-2-L-2-氨基氨基- -4-4-磷丁酸磷丁酸 AMPA-R突触后机制突触后机制()NMDA-RKainate-RGlutamate acts on:离子通

8、道型受体离子通道型受体亲代谢型受体亲代谢型受体NMDA-receptor familyKainate-receptor familyAMPA-receptor familyGroup II (腺苷酸环化酶抑制)(Adenylyl cyclase inhibition)Group III (腺苷酸环化酶抑制)(Adenylyl cyclase inhibition)Group I (磷脂酶C激活)Phospholipase C activation)NMDAR1 NMDAR2A,B,C,DReceptor subunitsGluR1 GluR2 GluR3 GluR6mGlu1A mGlu5Am

9、Glu2 mGlu3mGlu4, mGlu8 mGlu6, mGlu6ExampleNMDA-receptor NMDA 受体复合体是受体复合体是配体门控配体门控的离子通道型受体。的离子通道型受体。由四个亚单位围绕成的离子通道由四个亚单位围绕成的离子通道NMDAR1：功能性亚基功能性亚基NMDAR2：调节亚基调节亚基特点：特点：1、调节、调节Ca2+的通透性的通透性。2、受、受配体配体和和膜电位膜电位双重调双重调节。节。OUTINGlycine Co-agonist (activator)Glutamate NMDAAllosteric site for glycine As all liga

10、nd-gated ion channels, the NMDA-receptor complex has an agonist (激动剂激动剂) binding site. Glycine is present and bind to an allosteric site (变构调节位点变构调节位点) on the receptor complex.- Unique featuresAgonist binding siteIonophore (channel)Why ?OUTINGlycine Co-agonist (activator)Glutamate NMDAWait! You stil

11、l cant get through.Because the membrane remains polarised, the pore of the channel is blocked by physiological, extracellular concentration of Mg2+. Mg2+Mg2+Mg2+Mg2+binding siteCa2+Na+Ca2+OUTINGlycine Co-agonist (activator)Allosteric siteGlutamate NMDACa2+Na+Ca2+The membrane must be independently de

12、polarised to relieve the Mg2+-block and allow ions to flow through.Mg2+Independent membrane depolarisationNMDA receptor are a ligand-gated, voltage sensitive ion channel. 配体门控配体门控电压敏感电压敏感的离子通的离子通道型受体道型受体NMDA receptor are blocked/modulated by a variety of agentsOUTINGlycine Co-agonist (activator)Allo

13、steric siteGlutamate NMDAMg2+Multiple regulatory sitesPolyaminesVoltage-dependent Mg2+-block内源性多胺内源性多胺Endogenous polyamines (e.g. spermine 精胺精胺 and spermidine 精素精素) modulate the NMDA-receptor complex, with low M and high M potentiating 增强增强 and inhibiting 抑制抑制 its function, respectively.*OUTINGlycin

14、e Co-agonist (activator)Allosteric siteGlutamate NMDAMg2+PolyamineMultiple regulatory sitesVoltage-dependent Mg2+-blockActivation of intracellular protein kinase C (PKC) enhances 增强增强 NMDA-receptor mediated responses.*Phosphorylation site*Glutamate NMDAMultiple regulatory sitesOUTINGlycine Co-agonis

15、t (activator)Allosteric siteMg2+PolyamineVoltage-dependent Mg2+-blockPhosphorylation siteRedox site-S=S-*NMDA-receptor mediated responses can be modulated by redox changes, possibly by oxidation and reduction of thiol group(-SH) located within the NMDA-receptor complex. Exposure to reducing agents 还

16、原剂增强还原剂增强 (e.g. dithiothreitol) potentiates, whereas oxidation reduces 氧自由基减弱氧自由基减弱 NMDA-receptor activation.* Why focusing on the NMDA-receptor? Important physiological roles:NMDA-receptors are involved in neuronal development NMDA-receptors contribute to (some of) the stable alterations of synapti

17、c efficiency underlying learning and memory processes.NMDA-receptor的重要生理功能：的重要生理功能：参与了神经发育参与了神经发育参与了学习和记忆的形成参与了学习和记忆的形成 NMDA 受体抑制剂能够阻断长时程增强受体抑制剂能够阻断长时程增强 NMDA-receptor antagonists inhibit the induction of long-term-potentiation (LTP)*长时程增强长时程增强（LTP）：当先以一串）：当先以一串电脉冲电脉冲刺激海马的刺激海马的传入神经纤维传入神经纤维，再用再用单个刺激单

18、个刺激来测试其单个细胞电活动变化时，则兴奋性来测试其单个细胞电活动变化时，则兴奋性突触后电位突触后电位Time (min)-100102030EPSP (% change)0153045607590LTP inductionLTP maintenance和和峰电位波幅增大峰电位波幅增大，峰电位的，峰电位的潜伏期缩短潜伏期缩短，这种，这种易化现象易化现象持持续时间续时间长长可达可达10小时以上，故小时以上，故称长时程增强。称长时程增强。 行为实验中行为实验中, NMDA受体抑制剂受体抑制剂降低学习能力降低学习能力.NMDA-receptor antagonists impair learning

19、 in behavioural testsWhere did I see this food pellet? I just cant remember.Tang YP, et al. Genetic enhancement of learning and memory in mice. Nature 1999 Sep 2;401(6748):63-69Over-expression of NMDA receptor 2B (NR2B) in the forebrain of transgenic mouse: Enhanced activation of NMDA receptors, fac

20、ilitating Long-Term Potentiation (LTP); superior ability in learning and memory in various behavioural tasks, showing that NR2B is critical for plasticity and memory formation.突触前的突触前的Presynaptic突触后的突触后的PostsynapticNMDA-RAMPA-RKainate-RCa2+Na+Na+Ca2+Ca2+NMDA-receptor-ionophore is selectively permeab

21、le to Ca2+Excessive NMDA-receptor-ionophore function can lead to intracellular Ca2+-accumulation- NMDA-receptor dysfunction can kill neurones重要病理作用重要病理作用NMDA-RAMPA-RKainate-RCa2+Na+Na+Ca2+Ca2+High intracellular Ca2+ promotes cell deathActivation of Ca2+-dependent enzymes 蛋白酶蛋白酶 Proteases 磷脂酶磷脂酶 Phos

22、pholipases 核酸内切酶核酸内切酶 Endonucleases谷氨酸介导的突触传递谷氨酸介导的突触传递兴奋性中毒兴奋性中毒EXCITOTOXICITY1. Definition Excessive excitation神经缺血损伤神经缺血损伤的三的三 大大 机机 制制ATPVoltage gatingAMPA/ Kainate-RNMDA-R钙平衡钙平衡Ca2+ homeostasisE2. WHY, HOW excessive glutamatergic activation is hazardous to neurons? 蛋白酶蛋白酶 磷脂酶磷脂酶 NO 合酶合酶核酸内切酶核酸内

23、切酶 亲代谢型受体亲代谢型受体Group II (腺苷酸环化酶抑制)(Adenylyl cyclase inhibition)Group III (腺苷酸环化酶抑制)(Adenylyl cyclase inhibition)Group I (磷脂酶C激活)Phospholipase C activation)mGlu1A mGlu5AmGlu2 mGlu3mGlu4, mGlu8 mGlu6, mGlu6Group I 磷脂酶磷脂酶C激活激活 (Phospholipase C activation)PIP2PLCDAG + IP DAG，IP3的的 功功 能能DAG：在：在磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝

24、氨酸和和Ca2+协同下激协同下激活活PKCIP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内使细胞内 Ca2+释放释放 IP3与与内质网内质网上的上的IP3配体门钙通道结合，开启钙通道，使胞内配体门钙通道结合，开启钙通道，使胞内Ca2+浓度升高。激活各浓度升高。激活各类依赖钙离子的蛋白。类依赖钙离子的蛋白。 DG结合于质膜上，可活化与质膜结合的结合于质膜上，可活化与质膜结合的PKC。 PKC以非活性形式分布于细胞溶质中，当细胞接受刺激，产生以非活性形式分布于细胞溶质中，当细胞接受刺激，产生IP3，使，使Ca2+浓度升高，浓度升高，PKC便转位到质膜内表面，被便

25、转位到质膜内表面，被DG活化，活化，PKC可以使蛋白质的丝氨酸可以使蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸苏氨酸残基磷酸化是不同的细胞产生不同的反应，如细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖和分化等。化是不同的细胞产生不同的反应，如细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖和分化等。在海马脑区在海马脑区Glu突触处突触处I组组mGluR能引起能引起NMDA受体受体活性增强活性增强:mGluR5突变鼠突变鼠, NMDAr依赖的依赖的 LTP显显著地减弱著地减弱.mGluR5突变鼠突变鼠, PDBa能激活能激活PKC,重重新产生新产生NMDAr依赖的依赖的 LTPPKC能作用于能作用于Src激活激活的的NMDAr,增加增加NMD

26、Ar通道开放的频率通道开放的频率结论结论: PKC使使mGluR5与与NMDAr相连相连Glutamate NMDANMDA 受体的调节位点受体的调节位点The NMDA-receptor complex and its multiple regulatory sitesOUTINGlycine Co-agonist (activator)Allosteric siteMg2+PolyamineVoltage-dependent Mg2+-blockPhosphorylation siteRedox site-S=S-mGluR II对神经起保护作用对神经起保护作用1) cAMP的抑制的抑制2

27、) VOCC的抑制的抑制3) 谷氨酸释放的抑制谷氨酸释放的抑制mGluR II, III能调节谷氨酸的释放能调节谷氨酸的释放mGluR中的中的II, III组主要位于突触前组主要位于突触前, 能发挥对谷氨酸释能发挥对谷氨酸释放的负反馈调节放的负反馈调节,能抑制谷氨酸的过度释放能抑制谷氨酸的过度释放脑缺血损伤机制：脑缺血损伤机制：血流量减少血流量减少细胞缺血缺氧细胞缺血缺氧ATP不足不足NA+/K+泵衰竭泵衰竭酸中毒酸中毒细胞膜去极化细胞膜去极化兴奋性神经递质释放兴奋性神经递质释放NMDA, mGluR受体激活受体激活电压依赖钙通道开放电压依赖钙通道开放受体操纵通道开放受体操纵通道开放钙内流，胞

28、内钙超载钙内流，胞内钙超载突触前钙内流突触前钙内流ASICs酸敏感性离子通道酸敏感性离子通道Acid sensitive ion channels (ASICs) ASICs为膜受体，它的每个亚基均由500-600个氨基酸组成，在细胞膜上形成两个跨膜区，跨膜一区（M1）和跨膜二区（M2），膜内为羧基端和氨基端，膜外是由半胱氨酸组成的氨基酸长链环，此膜外区为细胞外刺激的感受器. 不同通道所依赖的不同通道所依赖的pH如下如下:由由 ASIC1a, ASIC1b 或或 ASIC3分别组成的同聚体激发短暂分别组成的同聚体激发短暂电流时的电流时的pH0.5 为为 5.9-6.5，ASIC2对于对于pH的

29、变化较为不敏感的变化较为不敏感,它的它的pH0.5 为为 4.4，有研究，有研究显示显示ASIC1a与与ASIC2a只能被胞外质子激活。只能被胞外质子激活。 钙内流，胞内钙超载钙内流，胞内钙超载磷脂酶磷脂酶C，A2NOS蛋白酶蛋白酶核酸酶核酸酶膜磷脂分解膜磷脂分解NO骨架蛋白水解骨架蛋白水解核酸水解核酸水解花生四烯酸花生四烯酸自由基自由基细胞凋亡或坏死细胞坏死细胞坏死: : 胞膜通透性增加，胞膜通透性增加，细胞外形发生不细胞外形发生不规则变化；内质网扩张；核染色质不规则规则变化；内质网扩张；核染色质不规则位移；线粒体及胞核肿胀；溶酶体破坏；位移；线粒体及胞核肿胀；溶酶体破坏；胞膜破裂胞浆外溢；

30、胞膜破裂胞浆外溢； 被巨噬细胞吞噬。被巨噬细胞吞噬。细胞坏死引起周围炎症反应细胞坏死引起周围炎症反应。凋亡细胞凋亡细胞: 细胞变圆，与邻周细胞脱离；胞膜细胞变圆，与邻周细胞脱离；胞膜表面微绒毛减少或者消失；核质固缩表面微绒毛减少或者消失；核质固缩( (CondensationCondensation) )，边移，边移( (MarginationMargination) )；胞浆坚实胞浆坚实( (CompactnessCompactness) )；细胞器集中；细胞器集中( (SqueezeSqueeze) )；胞膜芽生；胞膜芽生( (BudBud) )；凋亡小体；凋亡小体 ( (Apoptoti

31、c-bodyApoptotic-body) )形成，最后被巨噬细胞形成，最后被巨噬细胞或者邻近吞噬细胞吞噬，或排入体腔例如或者邻近吞噬细胞吞噬，或排入体腔例如腺腔及血管腔等。这种死亡过程中，腺腔及血管腔等。这种死亡过程中，不发不发生溶酶体，线粒体及胞膜的破裂，没有内生溶酶体，线粒体及胞膜的破裂，没有内涵物的外泄，故不引起炎症反应及周围组涵物的外泄，故不引起炎症反应及周围组织的次级损伤。织的次级损伤。-氨基丁酸氨基丁酸 GABA 甘氨酸甘氨酸 glycine抑制性氨基酸抑制性氨基酸 脑中脑中谷氨酸脱羧谷氨酸脱羧生成生成氨基丁氨基丁酸酸(又名又名氨酪酸氨酪酸GABA)，催化此反，催化此反应的酶是应

32、的酶是谷氨酸脱羧酶谷氨酸脱羧酶(GAD)，它需要，它需要磷酸吡哆醛磷酸吡哆醛作辅酶。作辅酶。GABA是一种是一种抑制抑制性性的神经递质，仅见于中枢神经系统。的神经递质，仅见于中枢神经系统。脑内脑内GABA主要贮于主要贮于灰质灰质，特别是，特别是纹状纹状体、黑质、小脑的齿状核体、黑质、小脑的齿状核等处。等处。-氨基丁酸氨基丁酸 ( (r-amino butyric acid, GABA ) )Glutamine synthetaseGABA transaminaseGABA转运转运GABA灭活灭活 在神经元胞体和突触在神经元胞体和突触(synapse)的线粒体内含有大量的的线粒体内含有大量的氨基

33、丁酸氨基丁酸转氨酶转氨酶(GABAT)，它可催化，它可催化GABA与与-酮戊二酸酮戊二酸之间的之间的转氨作转氨作用用，生成，生成琥珀酸半醛琥珀酸半醛(succinic acid semialdehyde)和和谷氨酸谷氨酸。 GABAT也是需要也是需要磷酸吡磷酸吡哆醛哆醛作辅酶，但比作辅酶，但比GAD的的亲和力大，所以当体内亲和力大，所以当体内维生维生素素B6缺乏时，主要影响缺乏时，主要影响GAD的活性，结果的活性，结果GABAGABA的的合成受阻合成受阻，容易使，容易使中枢过度中枢过度兴奋兴奋。 临床上对于惊厥、妊娠呕吐的病临床上对于惊厥、妊娠呕吐的病人，也常使用人，也常使用维生素维生素B6，

34、其道理，其道理也是提高脑组织内也是提高脑组织内GAD的活性，的活性，使使GABA生成增多生成增多，中枢抑制相，中枢抑制相对加强。对加强。 使用异烟肼治疗结核病时，由于使用异烟肼治疗结核病时，由于异异烟肼能烟肼能与维生素与维生素B6(吡哆醛吡哆醛)结合成结合成异烟腙异烟腙(isoniazone)，加速维生素，加速维生素B6从尿中排泄，引起脑组织内维生素从尿中排泄，引起脑组织内维生素B6浓度下降，浓度下降，GAD活性活性亦下降，结亦下降，结果果GABA的合成受阻的合成受阻，容易使中枢，容易使中枢过度兴奋过度兴奋而发生而发生抽搐抽搐等症状。所以等症状。所以长期使用异烟肼时应合并使用维生长期使用异烟肼

35、时应合并使用维生素素B6。GABA receptorGABA受体受体分为分为GABAA受体受体：配体门控离子通道，：配体门控离子通道，Cl- 通道通道 GABAB受体受体：G蛋白偶联受体，促代谢型蛋白偶联受体，促代谢型受体受体，激活后可增加，激活后可增加K+通道的电导。通道的电导。Cl-GABA的作用机制的作用机制GABA是中枢皮层的主要抑制性递质，对所有神经元都呈是中枢皮层的主要抑制性递质，对所有神经元都呈抑制作用抑制作用. . 1.突触后抑制突触后抑制GABAA受体与受体与Cl-通道偶联通道偶联, 激动时激动时Cl-通道开放通道开放,胞外胞外Cl-内流内流,引起突引起突触膜超极化触膜超极化

36、,产生一种快产生一种快IPSP. GABAA受体与K+通道偶联通道偶联, 激动时通激动时通过过G蛋白蛋白(Gi/o)打开打开K+通道通道, 也引起突触膜超极化也引起突触膜超极化,产生一种慢产生一种慢IPSP. 2.突触前抑制突触前抑制GABAB受体与受体与Ca2+通道偶联通道偶联, 激动时通过激动时通过G蛋白蛋白(Gi/o)介导介导, 阻滞阻滞Ca2+通道通道, 减少减少Ca2+内流内流, 从而减少兴奋性递质的释放从而减少兴奋性递质的释放,引起突触前抑引起突触前抑制作用制作用.GABAA受体受体 GABAA受体由受体由5种不同的亚基组成种不同的亚基组成(、和和)，结构与结构与N受体相似。受体相

37、似。5个亚基围绕组成中空的个亚基围绕组成中空的Cl-通道。通道。GABA位点在位点在亚单位上亚单位上。也存在一些调节也存在一些调节GABA受体受体的位点。包括：的位点。包括：苯二氮卓类苯二氮卓类(BZ)、巴比妥类巴比妥类，印防己毒印防己毒素素等离子通道阻滞药，类固等离子通道阻滞药，类固醇和兴奋剂的结合点。结合醇和兴奋剂的结合点。结合后可引起后可引起GABAA受体构象改受体构象改变，影响与变，影响与GABA的亲和力的亲和力和氯通道的开放。和氯通道的开放。 各种配体（各种配体（ligands）与自己的受体结合后对）与自己的受体结合后对Cl-内流内流发挥发挥不同影响，使其不同影响，使其或增加或增加或

38、减少（如印防己毒素）或减少（如印防己毒素） BZ位点位点在在亚基亚基上，上，BZ位点位点的激动剂可的激动剂可增强受体与增强受体与GABA的亲和力的亲和力及增加及增加氯通氯通道道的的开放开放频率，增强频率，增强GABA能神经元的传递作用，产生能神经元的传递作用，产生抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥等作用。等作用。苯巴比妥类苯巴比妥类及及印防己毒素印防己毒素等等主要作用在氯离子通道，分主要作用在氯离子通道，分别别延长开启延长开启或阻塞氯离子离或阻塞氯离子离子通道。子通道。 q在在脊髓脊髓中中GABA的作用是以的作用是以突触前抑制突触前抑制为主。为主。q在脑内在脑内GABA主要是引起

39、主要是引起突触后抑制突触后抑制(postsynaptic inhibition)。qGABA是中枢皮层的主要抑制性递是中枢皮层的主要抑制性递质，对所有神经元都呈抑制作用，质，对所有神经元都呈抑制作用，睡睡眠眠时皮层释放时皮层释放GABA增加。增加。癫痫发作癫痫发作的强度与大脑皮层内的强度与大脑皮层内GABA含量含量降低降低程度一致，基底神经节中程度一致，基底神经节中GABA降低降低与与帕金森综合征帕金森综合征及及亨延顿舞蹈病亨延顿舞蹈病（Huntington disease，HD）有关。）有关。GABA降低降低，使抑制性神经冲动不足，使抑制性神经冲动不足，DA功能亢进功能亢进，可，可促发精神分

40、裂症促发精神分裂症。 一些小分子一些小分子肽类肽类在中枢神经系统中也具有在中枢神经系统中也具有神经递质神经递质的作的作用用阿片肽家族阿片肽家族包括包括: 内啡肽内啡肽(endorphin，EP) 脑啡肽脑啡肽(enkephalin，ENK) 强啡肽强啡肽(dynorphin，Dyn)它们分别来自它们分别来自3种不同的前体种不同的前体(前阿黑皮素前阿黑皮素、前脑啡肽前脑啡肽、前强啡肽前强啡肽)。1、脑啡肽脑啡肽 (enkephalin) 包括甲硫氨酸包括甲硫氨酸(M-ENK)和亮氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽(L-ENK)。它们都是由它们都是由5个氨基酸个氨基酸构成的小肽。是脑内构成的小肽。是脑内含量

41、最高含量最高的阿的阿片肽片肽, 对对型受体有较强的选择性。型受体有较强的选择性。脑啡肽分为两型：脑啡肽分为两型：(5(5个个 aa)aa)蛋氨酸型蛋氨酸型( (蛋脑啡肽，蛋脑啡肽，MetMetenkephalin)enkephalin)H H酪甘甘苯丙酪甘甘苯丙蛋蛋OHOH亮氨酸型亮氨酸型( (亮脑啡肽，亮脑啡肽，LeuLeuenkephalin)enkephalin) H H酪甘甘苯丙酪甘甘苯丙亮亮OHOH Leu-Enkephalin Met-Enkephalin 2、内啡肽内啡肽该家族中最主要的成员是含有该家族中最主要的成员是含有31个氨基酸个氨基酸的的内啡肽内啡肽(EP) ，内啡肽家族

42、还包括，内啡肽家族还包括内啡肽内啡肽(-EP，16肽肽)和和内啡肽内啡肽(EP，17肽肽)。内啡肽对内啡肽对和和受体受体的亲和力不相上下。的亲和力不相上下。 3、强啡肽强啡肽主要包括主要包括强啡肽强啡肽A(Dyn-A，17肽肽)和和强啡肽强啡肽B(Dyn-B，13肽肽)。对。对型受体选择性较强，故被认为型受体选择性较强，故被认为是是型受体性配体型受体性配体。 三种主要的阿片肽构成的三种主要的阿片肽构成的内源性阿片系统内源性阿片系统, 主要有主要有以下以下三种作用三种作用：(1) 参与参与痛痛刺激和刺激和紧张性紧张性刺激反应的调制刺激反应的调制(2)参与诸如食物，水和体温的参与诸如食物，水和体温

43、的稳态调节稳态调节(3) 内啡肽与脑啡肽内啡肽与脑啡肽和和与与受体的相互作用可以增加脑内受体的相互作用可以增加脑内伏隔核中多巴胺的释放伏隔核中多巴胺的释放，并且，并且引发奖赏和增强反应引发奖赏和增强反应。而。而强强啡肽啡肽和和受体结合后则会表现出受体结合后则会表现出厌恶状态并减少多巴胺厌恶状态并减少多巴胺的的释放，因此可以阻止增强反应的发生。释放，因此可以阻止增强反应的发生。 4、孤啡肽孤啡肽(OFQ) 孤啡肽孤啡肽又称又称痛敏素痛敏素，是一种，是一种17肽，第一个氨基酸是肽，第一个氨基酸是苯丙氨酸苯丙氨酸F，末一个氨基酸是，末一个氨基酸是谷氨酰胺谷氨酰胺Q，因此称为，因此称为OFQ。孤啡肽的

44、结构序列与所有内源性阿片肽骨架结构的孤啡肽的结构序列与所有内源性阿片肽骨架结构的第第24氨基酸序列完全相同氨基酸序列完全相同，表明这一多肽与阿片家族有某种亲，表明这一多肽与阿片家族有某种亲缘关系。一般认为孤啡肽具有缘关系。一般认为孤啡肽具有抗阿片的效应抗阿片的效应。 在痛觉调制方面，大部分研究者的结论是，脑室注在痛觉调制方面，大部分研究者的结论是，脑室注射孤啡肽可以引起正常皮肤对非伤害性刺激产生射孤啡肽可以引起正常皮肤对非伤害性刺激产生异常疼痛异常疼痛以及疼痛敏感性增加以及疼痛敏感性增加。也有实验表明，孤啡肽在大鼠体内。也有实验表明，孤啡肽在大鼠体内不影响基础痛阈不影响基础痛阈，但能剂量依赖性

45、地，但能剂量依赖性地对抗吗啡镇痛对抗吗啡镇痛。但在。但在脊髓方面，孤啡肽却能脊髓方面，孤啡肽却能加强阿片镇痛作用加强阿片镇痛作用。阿片受体阿片受体是介导内源性阿片肽生物学效应和外源性阿片是介导内源性阿片肽生物学效应和外源性阿片类物质镇痛等类物质镇痛等药理学作用的受体药理学作用的受体。现已证实脑内至少存。现已证实脑内至少存在在(mu)(mu)、(delta)(delta)、(kappa)(kappa)三种阿片受体和三种阿片受体和孤儿孤儿受体受体(orphan)(orphan)，并可能还有并可能还有和和阿片受体。阿片受体。每种阿片受体又可分为每种阿片受体又可分为 23 种亚型种亚型 ，如，如:受体

46、受体有有1和和2受体受体受体受体有有1、2和和3受体受体受体受体有有1、2受体等受体等蛋氨酸蛋氨酸脑啡肽脑啡肽及亮氨酸及亮氨酸脑啡肽脑啡肽对对受体有高亲和力，对受体有高亲和力，对(kappa)及(mu)受体亲和力低。受体亲和力低。强啡肽强啡肽优先与优先与受体受体结合，但与结合，但与及及(delta)受体也有较高受体也有较高的亲和力。的亲和力。内啡肽内啡肽激活激活和和受体受体，对，对受体活性无影响。受体活性无影响。两种新发现的两种新发现的内源性阿片肽内源性阿片肽，即，即内吗啡肽内吗啡肽-1(endomorphin-1)及及内吗啡肽内吗啡肽-2(endomorphin-2)与与受体有高选择性亲和力

47、，受体有高选择性亲和力，它们不是来源于上述它们不是来源于上述3种前体物质。种前体物质。3型阿片受体均已被成功克隆，都具有型阿片受体均已被成功克隆，都具有7个跨膜结构，属于个跨膜结构，属于G蛋白偶联受体蛋白偶联受体，主要，主要激活激活Gi/Go蛋白蛋白，抑制抑制Ca2 +通道通道，激，激活活K+通道。每型受体还具有多种亚型。通道。每型受体还具有多种亚型。 孤儿受体孤儿受体(orphan receptor) 是是G蛋白偶联受体蛋白偶联受体，有，有7个跨膜区，个跨膜区，3个胞浆环和个胞浆环和3个个胞内环。胞内环。N端位于细胞外，端位于细胞外，C 端位于细胞内，在第端位于细胞内，在第，胞外环之间可形成

48、二硫键。胞外环之间可形成二硫键。ORL1-受体的受体的N端有端有3 个可糖个可糖基化位点基化位点，在细胞内环上存在，在细胞内环上存在蛋白激酶蛋白激酶A及及C的磷酸化位点的磷酸化位点。 与机体的自稳、神经内分泌及自主神经系统的调节与机体的自稳、神经内分泌及自主神经系统的调节有关，同时还影响学习、记忆和情绪。有关，同时还影响学习、记忆和情绪。 生成的生成的NO与含与含鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶的血红素基的血红素基团结合，形成团结合，形成NO-血红素血红素-鸟苷酸环化酶复合鸟苷酸环化酶复合体，此为体，此为鸟苷酸环化酶活化鸟苷酸环化酶活化形式，从而使细形式，从而使细胞内胞内cGMP水平升高水平升高，发挥

49、生理功能。，发挥生理功能。 脑内脑内NO的生成与分解与的生成与分解与神经精神活动神经精神活动有关，其代有关，其代谢异常会谢异常会影响精神影响精神状态。状态。 COOHCHNH2(CH2)3NHCONH2一氧化氮（一氧化氮（NO）+ NO+ O2COOHCHNH2(CH2)3NHCNHNH2NADPH+H+ NADP+ 一氧化氮合酶一氧化氮合酶（NOS）精氨酸精氨酸瓜氨酸瓜氨酸一氧化氮一氧化氮NO NO 信信 号号 通通 路路Glutamatergic-mediated nitric oxide (NO) production occurs via the N-methyl-D-aspartic

50、 acid (NMDA) postsynaptic density protein 95 (PSD95)-neuronal nitric oxide synthase (NOS1) ternary complex. The increased intracellular Ca2+ stimulates the interaction of nNOS and calmodulin (CaM) and the translocaton of nNOS from the plasma membrane to the cytoplasm. The dephosphorylation of nNOS b

51、y Calcineurin catalyzes the conversion of arginine to citrulline and nitric oxide (NO), which turns on guanylate cyclase and the various cGMP regulated signaling pathways. 体内有三种不同类型的一氧化氮合酶（体内有三种不同类型的一氧化氮合酶（NOSNOS）：）：1 1、神经性、神经性NOS(nNOS)NOS(nNOS) 在中央和外周在中央和外周神经系统神经系统和和骨骼肌骨骼肌中表达。在大脑，中表达。在大脑，NO NO 作为神经

52、调作为神经调控因子控因子影响行为影响行为和和神经形成神经形成。在外周在外周NONO作为神经递质参与平滑肌的控制、作为神经递质参与平滑肌的控制、胃肠胃肠的活动和的活动和神经内分泌神经内分泌的功能。在的功能。在骨骼肌骨骼肌，NONO作为信号传导分子调节作为信号传导分子调节代谢和肌肉收缩。代谢和肌肉收缩。2 2、内皮性、内皮性NOS(eNOS)NOS(eNOS) 在在血管内皮细胞血管内皮细胞、心肌细胞心肌细胞等中表达。作为血管舒张剂，从而等中表达。作为血管舒张剂，从而调节调节血流血压血流血压。3 3、诱导性、诱导性NOS(iNOS)NOS(iNOS)在巨噬细胞受在巨噬细胞受炎性因子刺激下产生炎性因子

53、刺激下产生，定位在胞浆，定位在胞浆 。iNOSiNOS在很多在很多炎症炎症性性疾病中存在，疾病中存在，一氧化碳（一氧化碳（CO） 在胞浆中与可溶性在胞浆中与可溶性鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶(GC)(GC)结合并使之激活，结合并使之激活，继而使胞浆环磷酸鸟苷、继而使胞浆环磷酸鸟苷、cGMPcGMP水平水平上升，在调节细胞功能上升，在调节细胞功能和信息传递方面发挥着很重要的作用，和信息传递方面发挥着很重要的作用， 由由血红素氧化酶血红素氧化酶(HO)代谢产生的。代谢产生的。HO将将血红素血红素氧化氧化、分解分解，形成等分子的，形成等分子的胆绿素胆绿素(胆绿素很快被还原为胆红素胆绿素很快被还原为胆红素)和和CO； HO-2在脑组织的分布与在脑组织的分布与CO的潜在作用位点的潜在作用位点鸟苷酸环化酶的鸟苷酸环化酶的分布相一致分布相一致，在嗅，在嗅球、海马球、海马和和卡那哈岛、神经视丘小隆起卡那