高同型半胱氨酸血症在老年痴呆中的作用

1、高同型半胱氨酸血症在老年痴呆中的作用老年痴呆即阿尔茨海默病(Alzheimers disease , AD) ，是一种常见的慢性进行性神经精神功能衰退性疾病。主要症状为进行性记忆力和认知力减退、言语障碍、精神运动异常等。AD 发病机制目前还不清楚,可能与多种因素有关,包括早老素等遗传基因的突变、脑内乙酰胆碱含量减少、细胞内钙代谢紊乱、免疫炎症反应、雌激素学说和神经细胞凋亡等。近年大量研究发现,高同型半胱氨酸血症与AD 的发生发展有着密切的联系。近年大量研究发现,阿尔茨海默病(Alzheimers disease , AD) 患者存在高同型半胱氨酸血症,它与AD 的发生发展有着密切的联系,其病理

2、机制与tau 蛋白过度磷酸化、A的沉积、氧化应激增加、海马回萎缩、脑血管病变以及大脑神经元的直接损伤等有关。 同型半胱氨酸(Hcy) 的生化特性与代谢Hcy 来源于饮食摄取的蛋氨酸,正常人体含量很少。Hcy 在细胞内的代谢途径有3 条: (1) 转硫化途径,即Hcy 与丝氨酸缩合为胱硫醚。此途径由胱硫醚O合成酶催化,以维生素B6 为辅酶,缩合成胱硫醚和水。胱硫醚可被裂解为半胱氨酸和O酮丁酸。(2)再甲基化途径,即Hcy 重新甲基化为蛋氨酸。此途径由蛋氨酸合成酶催化,以维生素B12 为辅酶,Hcy 与5O甲基四氢叶酸合成蛋氨酸和四氢叶酸。而5O甲基四氢叶酸是由5 ,10O二甲基四氢叶酸在二甲基四

3、氢叶酸还原酶催化下还原而来的。(3)直接释放到细胞外。血浆Hcy 正常值为515mol·L - 1 ,高同型半胱氨酸血症指Hcy 高于正常均值2 倍。判定高同型半胱氨酸血症常用的简易标准是轻度1630mol·L - 1 ,中度31100mol·L - 1 ,重度> 100mol·L - 1 。 高Hcy 在AD 发病中的作用近期一项前瞻性的研究表明,高同型半胱氨酸血症是痴呆及AD 独立的、且强有力的危险因素。在排除了AD 的一般危险因素后,随着Hcy 的浓度升高AD 的患病风险逐渐增加。研究者监测了1 092 名非痴呆患者的基础血浆Hcy 水平,并

4、在以后的几年中对这一人群的AD 发生情况进行跟踪,在调整了其他的AD危险因素后发现,血浆Hcy 水平超过14mol·L - 1 者发生AD 的危险性增加2 倍,而且高Hcy 水平似乎是个阶梯性的危险因素,血浆Hcy 每升高5mol·L - 1 发生AD 的风险增加40 %。同时,AD 患者体内Hcy 水平的稳定性表明,Hcy 的升高不是由神经元退行性变或AD相关行为所造成的。此外,还有研究发现,高Hcy 的AD 患者比低Hcy 者在3 年内神经细胞萎缩的速度明显加快。Hcy 主要是通过以下机制参与AD 的发生： 1. tau 蛋白过度磷酸化tau 蛋白是一种能与微管蛋白结合

5、并对微管的形成起促进和稳定作用的蛋白,称为微管相关蛋白。微管是神经细胞中参与胞体与轴突营养输送的通道,是细胞骨架的重要成分。由于参与调节tau 蛋白磷酸化的蛋白激酶和磷解酶间复杂的平衡关系紊乱,tau 蛋白高度磷酸化,形成成对螺旋丝(PHF) ,并以纤维丝团形式堆积在神经元内,形成神经原纤维缠结(NFTs) 和老年斑(SPs) ,使轴浆运输紊乱,神经元功能丧失,产生退行性变3 。tau 蛋白高磷酸化是痴呆发展中的关键性因素,这已得到基因学的支持。在家族性神经系统退行性疾病患者中,大多存在tau 基因突变、高磷酸化tau蛋白丝状沉积物,而没有淀粉样斑块4 。tau 蛋白的去磷酸化作用必须有蛋白磷

6、酸酶2A(PP2A) 异质三联体的参与。近期的研究表明,产生高磷酸化是由PP2A活性下降所致而非激酶活性的升高。在人神经培养基中加入PP2A 的抑制剂可引起tau 蛋白高磷酸化反应,导致神经轴突出现退行性变。Hcy 参与细胞内的甲基循环并起关键性作用。Hcy 是蛋白质代谢过程中蛋氨酸向半胱氨酸转化的中间产物,蛋氨酸经再甲基化途径生成SO腺苷蛋氨酸SAM,继续转硫化途径生成SO腺苷同型半胱氨酸(SAH) ,SAH 随即水解生成核苷和Hcy ,此为可逆反应,平衡偏向于核苷及Hcy 的生成。SAH 是几乎所有甲基转移酶的竞争性抑制剂。Hcy 浓度升高可致SAH 增多从而使细胞内甲基化作用降低,而SA

7、M 依赖性甲基化作用在PP2A 异质三联体的形成中起重要作用。甲基化反应减少导致PP2A 异质三联体形成减少,引起tau 蛋白的高磷酸化。此外,有关鼠大脑的研究表明,随着年龄的增长PP2A 的表达会有一定的下降,而且在AD 患者中海马回PP2A 的表达显著下降。因此,认为Hcy 经由tau 蛋白的高磷酸化反应而与AD 发生联系。 2.淀粉样蛋白沉积AD 患者脑组织内淀粉样蛋白(A) 的沉积明显增多,并形成大量SPs。A沉积可能是所有因素导致AD 的共同途径。实验表明,A可引起神经元坏死、凋亡和淀粉样变,而且A是老年斑的主要组成成分。A由O淀粉样蛋白前体(APP) 水解产生,在海马细胞、大脑皮质

8、、层锥体细胞内均能发现APPmR2NA。发生APP 基因突变及过表达时,可以扰乱自身的调节机制,当APP 表达超过其正常途径的代谢能力时,则APP 通过其他途径如溶酶体途径分解,产生大量A,从而在AD 形成的病理过程中发挥作用。一般认为,A神经毒性机制可能为:A肽形成A 纤维,促使细胞外自由基生成,引起细胞膜脂质过氧化物生成增多,破坏细胞膜功能,使细胞膜通透性增加,细胞外钙离子进入细胞内,激活钙依赖性蛋白酶、脂酶、激酶,使细胞内自由基生成增多,这些均能损伤细胞器。Kruman 等7 近期的一项实验发现,在缺乏叶酸和蛋氨酸或是在高Hcy 的环境中培养的海马神经元细胞遭到破坏,O淀粉肽增多,诱导细

9、胞死亡。此外,还发现在高Hcy 环境中培养的神经细胞,其DNA 的可逆性破坏明显增多,同时在缺乏叶酸和蛋氨酸或是存在O淀粉肽的环境中培养的神经细胞并无DNA 破坏增多的现象,然而,如在O淀粉肽环境中再加入Hcy 或除去叶酸和蛋氨酸则DNA 破坏增多且为不可逆破坏。Kru2man 认为,O淀粉肽可引起可逆的氧化破坏,甲基供体缺乏及Hcy 会影响神经细胞获取嘌呤和胸腺嘧啶核苷修补被氧化破坏的DNA。3.氧化应激作用AD 患者超氧化物歧化酶活性增强,脑葡萄糖O6O磷酸脱氢酶增多,谷氨酰胺合成酶活性减弱,脂质过氧化物酶增多,这些都会导致氧化应激增加,自由基淤积。自由基损伤生物膜造成细胞内环境紊乱,导致

10、细胞老化、死亡;损伤线粒体造成氧化磷酸化障碍;损伤脂类产生过氧化,使核糖核酸失活,造成DNA 和RNA交联,触发DNA 突变。过氧化脂质分解时可产生丙烯醛等醛类,这些醛类与磷酸及蛋白结合形成脂褐素,沉积于脑导致智力障碍。McCaddon 等8 ,9 提出,蛋氨酸代谢中氧化作用的加强是高Hcy 血症引起认知功能障碍、导致AD 的机制。在一项包括50 名AD 患者和57名健康者的研究中,血谷胱甘肽水平在两组中是相似的,但在AD 患者中,血谷胱甘肽水平越低认知能力越差,AD 患者血Hcy 和半胱氨酸水平较对照组偏高。因此,研究者认为在AD 患者体内Hcy 转硫基形成半胱氨酸的反应及再甲基化形成蛋氨酸

11、的反应受到干扰,这是Hcy 的主要代谢途径。当Hcy 再甲基化反应被抑制时SAM随之减少,因此,血Hcy 浓度随之升高,形成高Hcy 血症。这就与AD 患者体内强氧化环境中维生素B12依赖性蛋氨酸合成酶的不稳定性及转硫基反应增多、SAM减少是一致的。研究者认为强氧化环境可导致谷胱甘肽的耗竭,这可能就是AD 患者随着病情发展体内谷胱甘肽浓度下降的原因。4.Hcy 对大脑神经元的直接损伤有研究发现,在细胞培养中,即无血管因素参与时,Hcy 对大脑皮层神经元有直接的毒性作用,其机制可能有3 种:Hcy 可通过激发细胞感受器的超敏反应引起钙内流,细胞内强氧化环境导致tau 蛋白高度磷酸化;通过提高谷氨

12、酸盐的兴奋毒性损伤神经元;Hcy 还会增强A的神经毒性。将神经细胞暴露于A和Hcy 中培养时,A和Hcy 可产生协同作用使细胞凋亡。研究者认为,即使是轻度的高Hcy 血症也会对神经衰变有显著作用。5.Hcy 与脑血管病变AD 常与脑梗死同时发生。在过去10 年中流行病学研究发现,脑血管病的危险因素与认知功能损伤及AD 有关,尤其是在老年患者。对AD 患者的尸解也发现痴呆与脑梗死有相关性。一个有关年龄与AD 的纵向研究表明,有脑梗死的AD 患者痴呆程度更严重;同型半胱氨酸是脑梗死的独立危险因素。因此,认为高Hcy 血症通过诱导脑血管病变而与AD 发生联系。6.Hcy 与早期颞叶改变近期一项有关A

13、D 患者高Hcy 血症与大脑颞叶中央回萎缩的研究15 表明,在社区人群中海马回宽度与血浆Hcy 浓度有关。这些个体是经智力测试筛选、无临床记忆力障碍的志愿者,在排除了年龄、性别、血压、血肌酐水平等其他身体状况指标后,随着血Hcy 浓度升高海马回宽度明显减小。研究者认为海马回萎缩是记忆缺损的最重要的原因,而高Hcy 血症对海马回具有破坏作用。7.Hcy 与DNA 修补缺陷有学者认为,当损伤的DNA 不能被修复时,细胞由有丝分裂转为修补的行为会触发其凋亡。在AD患者脑皮质发现了控制细胞分裂的蛋白,即细胞周期蛋白E 及B ,它们分别代表细胞重新进入分裂周期和G2 周期。有研究者怀疑AD 患者高Hcy

14、 血症可能与蛋白的表达有关,海马神经元表达周期蛋白E 的患者体内血浆Hcy 浓度较不表达者高,而Hcy 与周期蛋白B 无此相关性。他们猜想高Hcy 血症可诱导产生细胞分裂蛋白,而这种蛋白在无细胞分裂环境中可引起细胞死亡。也有人认为,在高Hcy 血症环境中细胞分裂蛋白是DNA 修补失败的标志及由修补转向凋亡的结果。临床应用与治疗方向AD 已成为当今社会严重威胁老年人生命的杀手疾病之一。攻克AD、提高老年人的生活质量是当今生物医学研究领域的重大课题之一。Hcy 与AD 关系的研究进展为我们对AD 的早期诊断及早期干预和治疗提供了可能。AD 的诊断一般在病情发生后很长时间才能确定,高Hcy 血症使AD 的诊断提前,国外对一群AD 患者为期8 年的跟踪研究验证了这一观点。Hcy 在体内不能合成,是蛋氨酸循环的中间产物。目前认为,血浆Hcy 水平取决于遗传和环境双方面因素的相互作用。从Hcy 的代谢途径看,对Hcy 水平影响较大的为胱硫醚合成酶、甲基转移酶和5 ,10O亚甲基四氢叶酸还原酶这3 种关键酶以及叶酸、维生素B6 、维生素B12等辅助因子。通过增加叶酸、维生素B6 、维生素B12的摄入可有效降低血浆Hcy 水平,有助于降低AD 的发病率或延缓病情的进展。一般来说,降低空腹Hcy 水平主要依靠叶酸,维生素B12 有轻度作用,降低