雄黄饮片生产工艺验证方案..精讲

1、雄黄饮片生产工艺验证方案药业集团有限公司文件管理 - 技术标准雄黄饮片生产工艺验证方案目录1、背景介绍1.1 产品信息1.2 背景1.3 风险分析1.4 目的1.5 范围2、验证小组成员及职责3、方法3.1 工艺验证与验证批释放3.2 稳定性研究3.3 工艺相关的清洁验证3.4 分析方法和放行标准3.5 结果记录和评估的方法4、工艺介绍4.1 产品处方4.2 接触容器4.3 称量工具4.4 生产设备及设施4.5 工艺流程图4.6 关键工艺参数和关键工艺变量5、工艺验证过程5.1 净制5.2 水飞5.3 晾干5.4 包装6、中间产品稳定性试验7、验证中偏差 / 变更处理8、培训程序编号 ：DO-

2、TS（QS-YPZP）006V00共19页第2页文件管理 - 技术标准程序编号 ：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第3页1、背景介绍1.1 产品信息：产品名称雄黄产品代码YP00686规格极细粉亚批次包装5g/ 袋批量12kg批记录编号本次验证工艺步骤净制/ 水飞 / 晾干 / 分装/ 包装1.2 背景：生产的雄黄饮片（雄黄粉）为硫化物类矿物雄黄族雄黄，主含二硫化二砷(As 2 S2 ) ，经 水飞 制成 的极 细粉 。本 次验证 为 中药 饮片 车间 建成 后 ，依据 中国药品生产质量管理规范2010 年版（第七章第一百三十八至第一百四十一条）、中药饮

3、片附录（第七章第三十九条），对雄黄饮片生产进行的首次验证 。1.3 风险评估按人、机、料、法、环进行分析：本公司中药饮片车间修建已完成，生产设备购进，采用了国内较先进的设备；现文件系统已建立，对公司人员进行了相关管理规程及操作规程的培训并考核合格；物料供应商已经经过评估，所有物料从评估合格的供应商处购进，并按照 GMP 及物料贮藏要求进行贮存；对厂房设施、空气净化系统、工艺用水系统进行了全面验证，对车间主要生产设备进行了设计、安装、运行确认，现对雄黄饮片炮制工艺进行工艺验证，并同步对所使用设备进行性能确认和清洁验证。所以可排除人、料、法、环四大因素对生产工艺的影响，重点对炮制过程工艺参数进行控

4、制。雄黄饮片生产工艺操作风险分析表一风险分析记录序号单元项目存在的危险源可能的危害1234567891011文件管理 - 技术标准雄黄饮片生产工艺验证方案XJC-6 机械化挑选机组布净制料不 均XJC-6 机械化挑选机组运转速度过快每次装料重量每次研磨时间、研磨次数水飞加水 量糊状液体加水后静置时间合并后混悬液静置时间物料厚度晾干干燥时间包装装量控制包装封口质量控制程序编号 ：DO-TS（QS-YPZP）006V00共19页第4页影响挑选效果，有些杂质挑不出 来影响挑选效果，有些杂质挑不出 来影响研磨效果及研磨效率影响研磨效果影响炮制后产品毒性影响粒度影响收率影响干燥速度时间太短水分过高，时间

5、过长，增加受污染的几率影响产品质量影响产品稳定性及外观分析人：分析日期：表二 风险评估表 1序单 元存在的危险源可能的危害严 重性严重系数号项 目1XJC-6 机械化挑影响挑选效果，有微小2选机组布料不均、 些杂质挑不出来净 制XJC-6 机械化挑影响挑选效果，有2选机组运转速度中等3些杂质挑不出来过快3每次装料重量影响研磨效果及严重4水 飞研磨效率4每次研磨时间、研影响研磨效果中等3文件管理 - 技术标准程序编号 ：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共 19页第 5 页磨 次数5加 水量影响炮制后产品严重4毒性6糊状液体加水后影响粒度严重4静置时间7合并后混悬液

6、静影响收率中等3置 时间8物料厚度影响干燥速度微小2晾 干时间太短水分过39干燥时间高，时间过长，增中等加受污染的几率10包装装量控制影响产品质量中等3包 装影响产品稳定性311封口质量控制及外 观中等表 3 风险评估表 2 序 单 元号项 目存在的危险源可能的危害可 能性可能系数1XJC-6 机械化挑影响挑选效果，有可能2选机组布料不均、 些杂质挑不出来净 制XJC-6 机械化挑影响挑选效果，有2选机组运转速度非常可能3些杂质挑不出来过快3每次装料重量影响研磨效果及非常可能3研磨效率水 飞每次研磨时间、研4影响研磨效果非常可能3磨 次数文件管理 - 技术标准程序编号 ：DO-TS（QS-YP

7、ZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19 页第 6 页5加 水量影响炮制后产品非常可能3毒性6糊状液体加水后影响粒度可能2静置时间7合并后混悬液静影响收率可能2置 时间8物料厚度影响干燥速度非常可能3晾 干时间太短水分过39干燥时间高，时间过长，增 非常可能加受污染的几率10包装装量控制影响产品质量非常可能3包 装影响产品稳定性311封口质量控制及外 观非常可能表 4 风险评估表 3 序 单 元号项 目存在的危险源可能的危害可 测性可测系数1XJC-6 机械化挑影响挑选效果，有日常不测3选机组布料不均、 些杂质挑不出来净 制XJC-6 机械化挑影响挑选效果，有2选机组运转速度日常不测3

8、些杂质挑不出来过快3每次装料重量影响研磨效果及称量控制1研磨效率4水 飞每次研磨时间、研影响研磨效果生产控制1磨 次数5加 水量影响炮制后产品称量控制1文件管理 - 技术标准程序编号 ：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第7页毒性6糊状液体加水后影响粒度静置时间7合并后混悬液静影响收率置 时间8物料厚度影响干燥速度晾 干时间太短水分过9高，时间过长，增干燥时间加受污染的几率日常不测3日常不测3生产控制1中间产品2检测中间产品10包装装量控制影响产品质量2包 装检测影响产品稳定性中间产品11封口质量控制2及外 观检测表 5 风险评估分析序 单 元号项 目存在

9、的危险源可能的危害风险系数备 注1XJC-6 机械化挑影响挑选效果，有12低风 险选机组布料不均、 些杂质挑不出来净 制XJC-6 机械化挑影响挑选效果，有2选机组运转速度27低风 险些杂质挑不出来过快3每次装料重量影响研磨效果及12低风 险研磨效率4水 飞每次研磨时间、研影响研磨效果9低风 险磨 次数5加 水量影响炮制后产品12低风 险文件管理 - 技术标准程序编号 ：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共 19页第 8 页毒性6糊状液体加水后影响粒度24中等风险静置时间7合并后混悬液静影响收率18中等风险置 时间8物料厚度影响干燥速度6低风 险晾 干时间太短水分

10、过9干燥时间高，时间过长，增18中等风险加受污染的几率10包装装量控制影响产品质量18中等风险包 装影响产品稳定性11封口质量控制及外 观18中等风险计算方法：风险系数=严重系数×可 能系数×可 测系数高风险为 6432，中等风险为 3116，低风险为 15 以下。从上表可知，本次验证需对挑选机组运转速度、糊状液体加水后静置时间、合并后混悬液静止时间和干燥时间、包装装量和封口质量进行验证，其余不需验证。1.4 目的确认所需验证的工艺能够有效并重复地生产出符合预定质量标准和注册要求的雄黄饮片，即用书面证据证明当运行操作正确的情况下，雄黄饮片生产工艺的工艺条件，能始终一致地生产

11、出符合已确定标准的产品。1.5 范围本方案适用雄黄饮片炮制工艺的前验证，依据本次验证的目的，在本次验证中要研究的工艺步骤如下：序号工艺步骤简述验证范围1净制在 XJC-6机械化挑选机组由人工适用文件管理 - 技术标准程序编号 ：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共 19页 第 9页挑拣，除去杂质。不适用2水飞采用球磨机加水研磨，的方式进行 适用水飞操作，得到雄黄极细粉。不适用3晾干采用自然晾干的方式对水飞后的 适 用雄黄粉进行干燥操作。不适用4包装将晾干后的中间产品包装成成品。 适用不适用2、验证小组成员及职责部门姓名职责 起草验证方案；负责验证数据的收集及数据分

12、析；技术研发部协调验证中可能出现的偏差的调查、完成变更的书面记录。负责对验证方案及过程进行审核；负责对产品的供应商资格进行确认；质量管理部负责取样。负责验证方案的最终批准；负责对报告的审核，并总结。负责对样品进行检验；中心检验室负责产品的稳定性试验。负责安排具有资格的操作人员开展生产及验证工作；负责设备的清洁、安装、生产等工作；生产部负责向验证管理小组及时报告验证中出现的问题；协调完成验证报告。文件管理 - 技术标准程序编号 ：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第10页负责对验证方案进行审核；负责对生产人员的培训。 负责对设备进行维护；设备工程部 必要时，

13、对设备进行紧急调试， 使设备满足各种突发情况。车间操作人员负责按照方案设计的要求执行验证，验证中观察到的实际工艺参数和变量记录在批记录中完成。将检验结果填写在批记录或本方案设计的附件记录表中，在检验中产生的任何打印记录须附在相应的记录表中。 QC 负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录在相应的检验记录和本方案设计的附件记录表中，在检验过程产生的任何打印记录附在相应的记录表中。 QA 负责验证现场执行的监控。3、方法3.1 工艺验证与验证批释放此次验证为饮片车间建成后首次进行的前验证。计划生产 3 批，每批的理论 产 量为 12kg 。 本次 验证 中的 物料 及使 用 的入 库序

14、号 见下表 。参考文件合格供应商名单物料名称物料代码投料批号第 一批第 二 批第三 批雄 黄Y006因本次验证为首次验证，需进行连续三批成功的验证批次方可放行。3.2 稳定性研究依据稳定性考察程序制定稳定性考察方案，结果仅用于公司内部质量控制。本次验证对中间产品进行稳定性研究，通过相同的包装容器、相同的密闭方式、相同的储存条件进行稳定性试验，确认中间产品的储存期限。文件管理 - 技术标准程序编号 ：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第11页3.3 工艺验证相关的清洁验证序号清洁验证名称验证方案编号验证时间1 XJC-6 机械化挑选机组清洁验证2球磨机清洁验

15、证3晾盘清洁验证3.4 分析方法和放行标准方法/标准列表质量标准标准编号检测指标标准依据检测方法验证文件检测项目名称验证文件编号3.5 结果记录与评估的方法方案设计的记录单、批记录和检验记录的填写主要涉及内容为工艺参数和变量的记录、检验记录以及 QC 检验记录，所有记录的填写必须符合记录管理的相关要求。并由专人负责收集整理批记录和 QC 检验结果。将结果进行统计和科学分析，总结验证结论。4、工艺介绍4.1 产品处方验证处方及批量物料代码物料名称Y006雄 黄每批数量12kg称量工具要求精度0.01kg批 量12kg文件管理 - 技术标准程序编号 ：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮

16、片生产工艺验证方案共19页第12页原辅料合格供应商清单参考文件物料名称物料代码雄 黄Y006合格供应商名单生产 商供 应商4.2 接触容器操作单元接触容器材质塑 料袋药用低密度聚乙烯净制震动进料器304不 锈 钢传 送带食用级聚乙烯材料出 料口304不 锈 钢水飞球磨缸、磨球陶瓷料桶304不 锈 钢晾干晾盘304不 锈 钢分装包装4.3 称量工具操作单元设备名称设备代码校验有效期称量精度净 制水 飞晾 干分 装包 装4.4 生产设备及设施根据生产雄黄饮片（雄黄粉）要求，列出在验证批次中使用的生产设备如下，用于生产雄黄饮片（雄黄粉）的主要生产设备需完成设计确认、安装文件管理 - 技术标准程序编号

17、 ：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第13页确认及运行确认，性能确认采取与生产工艺验证同步进行验证。验证文件 验证编号 有效期至 XJC-6 机械化挑选机组设计、安装、运行确认球磨机设计、安装、运行确认与雄黄饮片（雄黄粉）相关的设施与公用设施均得到验证，可用于生产。验证文件 验证编号 有效期至饮片车间净化空调系统验证文件及报告1m 3 /h 纯 化水 系统 验 证文 件及 报告4.5 工艺流程图原药材净选将原药材雄黄除去杂质，分档净制挑选分档。水 飞晾 干雄黄粉中间检验分装包装成品检验入库表示 D级洁净区文件管理 - 技术标准程序编号 ：DO-TS（QS

18、-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19 页第14页4.6 关键工艺参数和关键工艺变量操作单元关键工艺参数监控内容参数设定值/检测方法与 变量目标值（范围）净选输送带速度现场检查运转速度5 转/分钟秒表检查取样检查挑选后杂质量不超过 2%QC 检查核对台秤是否符合核查鉴定核对衡器精度要求，是否在/报告校验有效期内。投料人员操作按工艺要求投料，/QA 监控称量要有复核。研磨时间、研核对研磨时间（20±1）分钟 钟表测量水飞磨 次数糊状液体加水核对时间6 分 钟现场钟表后静置时间测量取样检查混悬液中雄黄全部通过 200QC 检查粒 度目 筛合并后混悬液核对时间8 小 时钟表

19、测量静置时间晾盘装料厚度检查装料厚度1 1.5cm现场检测晾干时间核对时间24 小时钟表测量晾干检查性状符合中间产品取样检查水分QC 检验检验标准检查三氧化二砷车间工人包装分装精度检查装量4.7 5.3g30分钟检查一 次文件管理 - 技术标准程序编号 ：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第15页封口质量5、工艺验证过程5.1净制检查有无漏药/QA检查工艺步骤主要设备批记录对应步骤净制XJC-6机械化挑选机组雄黄饮片生产记录第* 页目的和关键参数证明通过净选，能将雄黄中药材中的杂质除去。关键参数：a、输 送带 运转 速度b、物 料收 率取样计划生产开始后，

20、由 QC每隔 10 分钟从 XJC-6 机械化挑选机组下料口取样，每次 取 样 30g ，连 续取 样 5 次 ，照 杂质 检查 法检 查杂 质含 量 。测试计划称量需净选的物料重量、精选后的物料重量及挑选出杂质的重量，计算收率及物料平衡；在传送带上用记号笔标记，用秒表测定标记通过同一位置的间隔时间，计算出传送带运转速度。可接受标准运转速度与设定一致；收率大于*%；杂质含量不超过 2.0%。结果记录监控实现确定的工艺参数及变量并观察结果，将测试结果记录在报告中。文件管理 - 技术标准程序编号 ：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第16页5.2水飞工艺步骤主

21、要设备批记录对应步骤水飞球磨机、不锈钢桶雄黄饮片生产记录第* 页目的和关键参数证明雄黄中药材通过球磨机水飞能顺利制成极细粉。关键参数：a、加 料量b、加 水量c 、大 、中 、小 瓷球 加入 数d、研 磨时 间、 研磨 次数e、糊 状液 加水 后静 置时 间f 、合并后混悬液静置时间取样计划糊状液体加水后混匀，静置，每隔一分钟从上层混悬液的中部取样一次， 每 次 100ml, 检 查能 全部 通过 200 目筛 网 的静 置时 间 。测试计划由 QA监督检查加料量、加水量及大、中、小瓷球加入数，确保与工艺要求一致；用钟表测试球磨机研磨时间，研磨时间与设定时间相差不超过 1分钟；合并后混悬液静置

22、时，每小时观察一次上清液澄清度。可接受标准混悬液全部能通过 200 目筛网；混悬液上清液澄清。结果记录监控实现确定的工艺参数及变量并观察结果，将测试结果记录在报告文件管理 - 技术标准程序编号 ：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄饮片生产工艺验证方案共19页第17页中。5.3晾干工艺步骤主要设备批记录对应步骤晾干晾盘雄黄饮片生产记录第* 页目的和关键参数证明按照工艺要求操作，能将水飞后的雄黄粉晾干。关键参数：a、铺 盘厚 度b、翻 盘频 率c 、晾 干时 间取样计划于第 18、20、22、24 小时分别取样检查水分。随 机选取 3 个晾盘取样，从晾 盘 四角 离 边 沿 5cm 出 及晾 盘中 间 位置 各取 5g 样品 ，每 个晾 盘的 5 个 样品混合后检查水分。可接受标准水分不超过 6.0%。混悬液上清液澄清。结果记录监控实现确定的工艺参数及变量并观察结果，将测试结果记录在报告中。5.4包装工艺步骤主要设备批记录对应步骤包装雄黄饮片生产记录第* 页目的和关键参数文件管理 - 技术标准程序编号 ：DO-TS（QS-YPZP）006V00雄黄