髓过氧化物酶对胸痛患者的临床意义

1、文章编号:1673-8640(201301-0025-05中图分类号:R5414文献标志码:A DOI:103969/jissn1673-8640201301006髓过氧化物酶对胸痛患者的临床意义马庆华1,邓爱云1,张钲1,刘兴荣2,潘明1,申希平1,白明1,王志禄1(1兰州大学第一医院,甘肃兰州730000;2兰州大学公共卫生学院,甘肃兰州730000摘要:目的探讨髓过氧化物酶(MPO浓度与急性冠状动脉综合征(ACS发生、发展的关系及胸痛患者检测血浆MPO的临床意义。方法将78例胸痛患者按美国心脏病学会(ACC/美国心脏协会(AHA标准确诊为ACS41例、稳定性心绞痛(SAP17例,其余20

2、例列为对照组。采用酶联免疫吸附法测定血浆MPO浓度,同时检测血白细胞(WBC、中性粒细胞(Neu、红细胞(RBC、血小板(PLT、总胆固醇(TC、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C、甘油三酯(TG、肌酸激酶同工酶(CK-MB、天门冬氨酸氨基转移酶(AST、空腹血糖(FBG、乳酸脱氢酶(LDH及高敏C反应蛋白(hs-CRP。分析MPO与其他指标的相关性;绘制受试者工作特征(ROC曲线,计算曲线下面积(AUC,分析MPO对ACS的诊断性能,并与临床诊断ACS的方法(临床表现加冠状动脉造影做对比(Kappa一致性检验。结果ACS组血浆MPO浓度明显高于对照组和SAP组(P

3、005,且SAP组高于对照组(P005。血浆MPO浓度与Neu、CK-MB及疾病严重程度呈正相关(r值分别为0288、0469、0757,P值分别为0018、0043、0000,与年龄、hs-CRP、TC、LDL-C、HDL-C、TG、AST、FBG、LDH、RBC、PLT均无相关性(P005。MPO诊断ACS的AUC为0927(P=0000,诊断界值为21259g/L。41例ACS患者中MPO阳性39例、阴性2例;37例非ACS患者(包括SAP17例、对照者20例中MPO阳性5例、阴性32例。MPO诊断ACS的敏感性为951%、特异性为865%、总符合率为910%、假阴性率(漏诊率为49%、

4、假阳性率(误诊率为135%、阳性预测值为886%、阴性预测值为941%。本法与临床诊断ACS方法的Kappa值为0819(P=0000,2种方法的一致性较好。结论MPO可以作为诊断ACS的炎症标志物之一,对于ACS的鉴别具有重要的临床意义。关键词:髓过氧化物酶;急性冠状动脉综合征;胸痛;炎症标志物Clinical significance of myeloperoxidase in patients with chest pain MA Qinghua1,DENG Aiyun1,ZHANG Zheng1,LIU Xingrong2,PAN Ming1,SHEN Xiping1,BAI Ming

5、1,WANG Zhilu1(1First Hospital of Lanzhou University,Gansu Lanzhou730000,China;2School of Public Health,Lanzhou University,Gansu Lanzhou730000, ChinaAbstract:Objective To investigate the relationship between myeloperoxidase(MPOconcentration and the onset and progression of acute coronary syndrome(ACS

6、and the clinical significance of MPO in patients with chest painMethods A total of78patients with chest pain were enrolled and classified into41patients with ACS,17patients with stable angina pectoris(SAPand20controls according to the guideline of American College of Cardiology(ACC/ American Heart A

7、ssociation(AHAMPO concentration was measured by enzyme-linked immunosorbent assayWhite blood cell(WBC,neutrophil(Neu,red blood cell(RBC,platelet(PLT,total cholesterol(TC,low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C,high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C,triglyceride(TG,creatine kinase MB isoenzyme(

8、CK-MB,aspartate aminotransferase(AST,fasting blood glucose(FBG,lactate dehydrogenase(LDH and high sensitive C reactive protein(hs-CRPwere detectedThe correlations between MPO and other parameters were analyzedBy the receiver operating characteristic(ROCcurve,the area under ROC curve(AUCwas calculate

9、dThe diagnostic performance of MPO for ACS was evaluatedThis technology was compared with the diagnostic methods of clinical manifestation analysis and coronary angiography based on the measurement of Kappa concordanceResults The plasma MPO concentration in patients with ACS was significantly higher

10、 than those in patients with SAP and controls (P005,and the MPO concentration in patients with SAP was higher than that in controls(P005The positive correlation was observed between MPO concentration and Neu,CK-MB and the severity of disease(r=0288,0469注:马庆华与邓爱云对本研究具有同等贡献,并列为第一作者。作者简介:马庆华,女,1970年生,硕

11、士,主治医师,从事冠心病基础及临床研究。and0757,P=0018,0043and0000MPO concentration did not correlate with age,hs-CRP,TC,LDL-C, HDL-C,TG,AST,FBG,LDH,RBC and PLT(P005The cut-off value for MPO was identified as21259g/L (AUC=0927,P=0000In41patients with ACS,39cases were MPO positive,and2cases were MPO negativeIn37non-ACS

12、patients(17patients with SAP and20controls,5cases were MPO positive,and32cases were MPO negativeThe sensitivity was951%,the specificity was865%,and the total concordance rate was910%The false negative rate(missed-diagnosis ratewas49%,and the false positive rate(misdiagnosis ratewas135%The positive a

13、nd negative predictive values were886%and941%The Kappa value was0819(P=0000,and the concordance of the2methods was goodConclusions MPO is a novel marker of inflammation for the diagnosis of ACS and has an important clinical significance for the identification of ACSKey words:Myeloperoxidase;Acute co

14、ronary syndrome;Chest pain;Inflammation marker早期识别胸痛患者是否发生急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS具有重要的临床意义。ACS是一组冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成或血管痉挛而致急性或亚急性心肌缺血的临床综合征,包括ST段抬高的ACS即ST 段抬高的心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI和无ST段抬高的ACS,后者包括不稳定性心绞痛(unstable angina pectoris,UAP和无ST段抬高的心肌梗死(non-ST segm

15、ent elevation myocardial infarction,NSTEMI。炎症和氧化应激是动脉粥样硬化的重要发病机制。髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO是一种白细胞酶,有促炎、促动脉粥样硬化的作用,能影响粥样斑块的稳定性,并通过增大氧化应激而引起ACS。我们旨在探讨MPO浓度与ACS发生、发展的关系及胸痛患者检测血浆MPO的临床意义。材料和方法一、研究对象选择2004年5月至2005年6月因胸痛在兰州大学第一医院心血管内科住院的患者共78例,其中ACS组41例男33例,女8例,平均年龄(6010岁,稳定性心绞痛组(stable angina pectoris,SA

16、P17例男10例,女7例,平均年龄(649岁,对照组20例男12例,女8例,平均年龄(5613岁。入选标准参考美国心脏病学会(American College of Cardiology,ACC/美国心脏协会(American Heart Association,AHA指南。(1UAP/NSTEMI诊断标准:初发心绞痛、恶化心绞痛、静息心绞痛、ST段下移、T波倒置;(2 STEMI诊断标准:胸痛、心肌肌钙蛋白T(cTnT01ng/mL、ST段抬高;(3SAP诊断标准:劳力性心绞痛反复发作持续2个月以上,发作性质基本稳定或运动平板试验阳性,陈旧性心肌梗死病情稳定者也归入SAP组。对照组入选标准:

17、冠状动脉造影显示狭窄直径50%,心电图或运动试验排除冠心病。将SAP组(17例和对照组(20例列为非ACS组。排除标准:周围血管疾病或周围血管血栓性疾病;脑卒中;肝、肾功能不全;发热;感染性疾病;自身免疫性疾病;肿瘤;近期手术;外伤;应用炎症抑制剂药物如非固醇类消炎镇痛药、类固醇和鸦片类药物;急诊经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI治疗。二、方法1样本采集及处理所有病例均于入院后24h内、清晨用肝素抗凝干试管收集空腹肘静脉血2mL,室温下静置1h,离心取血浆于20低温冻存待同批检测分析。2检测方法采用酶联免疫吸附法(ELISA测定血浆M

18、PO浓度,试剂盒购自美国Assay Designs公司,按试剂盒说明严格操作。采用Wallac VICTOR21420多功能时间分辨免疫荧光分析系统检测血浆MPO和高敏C反应蛋白(hs-CRP浓度,试剂盒购自BioChek公司;采用Sysmex SF-3000全自动血液分析仪及配套试剂盒检测血白细胞(WBC、中性粒细胞(Neu、红细胞(RBC、血小板(PLT;采用Beckman-Coulter LX-20全自动生化仪检测血总胆固醇(TC、甘油三酯(TG、天门冬氨酸氨基转移酶(AST、乳酸脱氢酶(LDH、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C、肌酸激酶同工酶(CK-MB、

19、空腹血糖(FBG。TC、TG、AST、LDH 试剂盒均购自广州标佳公司,LDL-C、HDL-C试剂盒均购自Randox公司,CK-MB、FBG试剂盒均购自Beckman-Coulter公司。三、统计学方法采用SPSS130统计软件进行统计分析。描述性资料和构成比比较采用2检验,计量资料用珋xs表示。不同组间计量资料比较采用单因素方差分析,P005表示差异有统计学意义。MPO浓度与年龄、hs-CRP、WBC、Neu、TC、LDL-C、HDL-C、TG、CK-MB、AST、FBG、LDH、RBC、PLT 的相关性采用Pearson相关分析;绘制受试者工作特征(ROC曲线,曲线下面积(AUC07说明

20、MPO诊断ACS准确性度较低;AUC为07 09,说明诊断准确度中等;AUC09说明诊断准确度较高。以AUC曲线最靠近左上角的一点作为MPO的诊断界值。对本法与临床诊断ACS的方法(临床表现加冠状动脉造影进行Kappa一致性检验,P005说明2种方法的吻合程度具有统计学意义,Kappa值07,说明吻合程度比较好。结果一、各组基线资料比较ACS组、SAP组及对照组基线资料比较结果见表1。二、各组检测项目比较与对照组比较,ACS组MPO及hs-CRP浓度升高(P005,而SAP组仅MPO浓度升高(P005;其余各项指标各组间差异均无统计学意义(P005。结果见表2。表1ACS组、SAP组及对照组基

21、线资料比较组别例数年龄(岁性别(例男女危险因素(%糖尿病高血压病吸烟史组别例数冠状动脉造影(%预先PCI治疗(%基础用药(%阿司匹林-受体阻滞剂钙通道阻滞剂血管紧张素转化酶抑制剂ACS组4146*7100*784195*# SAP组1741*12100*765976对照组2075080704070注:与对照组比较,*P005;与SAP组比较,#P005表2ACS组、SAP组及对照组各检测项目比较组别例数MPO(g/Lhs-CRP(mg/LWBC(109/LNeu(109/LRBC(109/L ACS组41252102707*#26632559*790357522345456062 SAP组17

22、185811785*12901023666178389125462053对照组20140427140291132637186326108475053组别例数PLT(109/LFBG(mmol/LTC(mmol/LTG(mmol/LHDL-C(mmol/L ACS组41141344890#728371*472119175076101019 SAP738295482100205106111020对照组20137875296521072477061187064107012组别例数LDL-C(mmol/LAST(U/LLDH(U/LCK-MB(U/L ACS组41336106

23、44403699216381115716051122* SAP组1733009334631711184405323693628对照组2033105129931374182144991395120注:与对照组比较,*P005;与SAP组比较,#P005三、MPO与其他项目的相关性分析经Pearson相关分析,MPO与Neu、CK-MB及受试组疾病严重程度呈正相关,与年龄、hs-CRP、TC、LDL-C、HDL-C、TG、AST、FBG、LDH、RBC、PLT 均无相关性,见表3。表3MPO与其他项目的相关性分析项目r值P值Neu02880018CK-MB04690043受试组疾病严重程度0757

24、0000四、MPO诊断试验依据临床表现和冠状动脉造影,临床诊断ACS41例、非ACS37例。MPO诊断ACS的ROC 曲线见图1。MPO的AUC为0927(P=0000;诊断界值为21259g/L,21259g/L为阳性,实验诊断为ACS;21259g/L为阴性,实验诊断为非ACS。41例临床诊断为ACS的患者中MPO阳性39例、阴性2例;37例非ACS患者中MPO阳性5例、阴性32例。MPO诊断ACS的敏感性为951%、特异性为865%、总符合率为910%、假阴性率(漏诊率为49%、假阳性率(误诊率为135%、阳性预测值为886%、阴性预测值为941%。MPO与临床诊断ACS的方法(临床表现

25、加冠状动脉造影进行Kappa一致性检验,Kappa值=0819、P=0000,说明2种方法的吻合程度具有统计学意义,一致性较好。注:AUC=0927,P=0000图1MPO诊断ACS的ROC曲线讨论MPO是过氧化物酶家族中的重要成员,是一种由活化的中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞分泌的白细胞酶。MPO浓度与中性粒细胞激活程度之间存在极显著的相关性,是中性粒细胞的活化标志物。Brennan等1报道胸痛患者在症状出现后的单次最初血浆MPO浓度能有效地预测心肌梗死即使在基线cTnT阴性(01ng/mL时和其他心血管事件的发病危险。就诊时的MPO浓度还能预测就诊后30d内和6个月内发生重大不良心脏事件(

26、心肌梗死、需要血运重建或死亡的危险。MPO有对胸痛患者进行危险分层和预测预后的作用。Baldus等2研究了1090例ACS患者,认为血清MPO浓度能识别cTnT001mg/L 的危险患者。MPO与肌钙蛋白T、可溶性CD40L、C反应蛋白或ST段变化无相关性。MPO的释放是一个先决条件而不是心肌梗死的结果。Zhang 等3认为MPO是一种促进粥样斑内脂蛋白氧化的白细胞酶,可能是动脉粥样硬化的一种调节者。白细胞-MPO和血-MPO浓度高表达与冠状动脉疾病有相关性。这些发现支持MPO可能是冠状动脉疾病的一个炎症指标,并且在动脉粥样硬化的诊断和危险评估中具有意义。Esporcatte等4研究了140例

27、胸痛患者,其中ACS49例包括NSTEMI(cTnI10ng/mL13例,绘制ROC曲线AUC(95%CI=0662 (0532 0793,MPO诊断界值为100pmol/L。MPO100pmol/L诊断急性心肌梗死的敏感性为923%、阴性预测值为981%、特异性为402%;经多因素分析后,MPO是诊断急性心肌梗死的唯一独立变量(OR值=804,P=0048。Chang 等5指出STEMI患者血浆MPO浓度明显高于健康对照组(P0001,绘制MPO预测30d不良临床事件的ROC曲线(AUC=0858,P0001,MPO诊断界值1150ng/mL,敏感性及特异性分别为849%及842%。MPO是

28、ST段抬高的急性心肌梗死患者30d内发生不良心脏事件的重要的独立炎症预测因子。Ndrepepa 等6研究874例经冠状动脉造影证实为冠心病的患者(稳定性冠心病382例、无ST段抬高的ACS 107例、ST段抬高的急性心肌梗死191例,绘制ROC曲线AUC(95%CI=0731(0692 0770,P0001,得出MPO浓度升高与ACS 有关,MPO浓度与ACS呈独立相关性(P0001。Sawicki等7研究结论为MPO联合cTnI 比单独应用cTnI评估ACS的敏感性高出6倍,MPO大大方便了ACS的早期诊断。本研究结果表明ACS组血浆MPO浓度明显升高,与对照组、SAP组比较差异有统计学意义

29、(P005。这与Brennan等1和Zhang等3报道基本相符。冠状动脉粥样硬化斑块处大量多形核中性粒细胞浸润、活化并脱颗粒,同时释放大量的MPO,造成冠状动脉粥样硬化斑块病变处和循环血液中MPO浓度增高,而导致粥样硬化斑块由稳定向不稳定转化进而诱发ACS2,8。炎症在ACS的病理生理机制中起更重要的作用。故MPO可用于早期识别不稳定斑块,能作为ACS早期诊断的炎症标记物之一。本研究SAP组血浆MPO浓度高于对照组(P005。研究表明MPO存在于人动脉粥样硬化组织中,血管结合的MPO在脉管系统中活性持续存在9。MPO和巨噬细胞共存于病变中,并且能产生可以在动脉粥样硬化斑块中检测到的物质。本研究

30、MPO与Neu、CK-MB及受试组疾病严重程度呈正相关(r 值分别为0288、0469、0757,P值分别为0018、0043、0000,与年龄、hs-CRP、TC、LDL-C、HDL-C、TG、AST、FBG、LDH、RBC、PLT无相关性,与文献2结果一致。CK-MB在心肌发生实质性坏死后才升高,是ACS发生的结果。白细胞数的高低反映了机体炎症反应的程度。hs-CRP是一种急性时相反应蛋白。在冠状动脉粥样斑块病变处,尤其在粥样斑块破溃或糜烂处,存在广泛性炎症反应8。而MPO既是一个氧化应激、促进动脉粥样硬化斑块形成的介质,又是一个系统性的炎症和不稳定斑块的生化标记物1,对早期鉴别ACS等高

31、危冠心病患者具有重要的临床意义。MPO可作为斑块不稳定的标志,并且优于CK-MB 和hs-CRP。本研究通过绘制ROC曲线,确定MPO诊断界值,与临床诊断ACS的方法(临床表现加冠状动脉造影进行对比研究,结果显示MPO诊断ACS的敏感性、特异性均较高,与临床诊断一致性较好。MPO是一种预测易损性斑块的生物学指标,也是预测ACS炎症预后的指标。MPO作为一种新的预测ACS的炎症标志物,其表达和活性的升高1是ACS发生的原因,即MPO表达和活性的升高促进ACS发生、发展。而肌钙蛋白T、CK-MB 等其他指标则是心肌发生实质性坏死后才升高,是ACS发生的结果。MPO表达和活性的升高先于肌钙蛋白T、C

32、K-MB,甚至在胸痛发生2h 内1,MPO水平即可明显升高。所以,对于胸痛患者而言,MPO快速、准确地预测其是否发生ACS将有更重要的临床意义。检测血浆MPO浓度是一种新的诊断ACS的方法,可以单独或联合其他指标用于胸痛患者筛查ACS高危人群。参考文献1Brennan ML,Penn MS,Van Lente F,et alPrognosticvalue of myeloperoxidase in patients with chest painJN Engl J Med,2003,349(17:1595-16042Baldus S,Heeschen C,Meinertz T,et alMyeloper-oxidase serum levels predict risk in patients with acutecoronary syndromesJCirculation,2003,108(12:1440-14453Zhang R,Brennan ML,Fu X,et alAssociation betweenmyelopero