肺癌化疗近期进展

1、    肺癌化疗近期进展        肺癌是全球发病率和死亡率增加最快的肿瘤，我国九十年代死亡调查结果表明，肺癌已从七十年代第四位上升到首位。肺癌早期诊断困难，既使是美国也有50%以上的非小细胞肺癌(NSCLC)患者诊断时已局部进展或远处转移(、期)；这类病人单纯手术治疗效果近30年来没有明显提高，然而近年来开展的多手段综合治疗却已使其生存情况明显改善，其中化疗方面的进展更令人鼓舞；而小细胞肺癌(SCLC)则化疗对各期病人均为最重要的治疗方法1。1肺癌新型化疗药物的开发研究

2、15目前现有的大部分化疗药物对肺癌均有一定疗效。但是进入九十年代开始了新化疗药物的时代，这些新药主要包括两个紫杉醇类药(泰素和紫杉特尔)、抗代谢药吉西他滨、拓扑异构酶抑制剂依莲洛特肯(CPT-11)和新型人工合成长春碱类长春瑞滨(诺维本)，期临床研究表明其单药疗效在20%30%，由其组成的新化疗方案有望进一步提高肺癌疗效和改善生存。1.1依莲洛特肯(irinotecan,即CPT-11)和拓扑特肯(topotecan,即TPT)，属水溶性喜树碱衍生物，是化疗药物中唯一抑制拓扑异构酶者。期临床证明其为近年来开发的对肺癌最有作用的药物之一。CPT-11最早通过临床前试验并获准进入临床研究，以粒细胞

3、减少为剂量限制毒性，非血液性毒性为胃肠反应5。来自日本的研究显示CPT-11对既往化疗的SCLC仍有40%有效(CR：5%)，TPT为35%。在NSCLC中也有满意疗效，新近(1998年)Masuda报告CPT-11加DDP治疗69例进展期NSCLC(B26例，期43例)，结果疗效52%(其中CR2%)，中位有效期19周，中位总生存期44周，一年生存率为33%6。1.2吉西他滨(Gemcitabine,GEM)即双氟阿糖胞苷，系脱氧胞苷衍生物，为抗代谢药物，较易进入癌细胞内堆积，并能诱导细胞凋亡5。期临床研究显示，骨髓抑制为限制性毒性，主要表现为血小板减少和贫血，还有流感样发热症状等。对肺癌的

4、单药疗效至少大于20%，常用的剂量为10001250mg/m2/w×3周。Hansen总结5组临床资料(共438例)有效率为21%，中位生存期为2646周7。1.3长春瑞滨(Vinovelbine,VRB)，专利名诺维本(Navelbine,NVB)，是新近进入临床的去甲去氢长春碱(又名异长春花碱)，神经毒性低于VCR，但粒细胞减少为剂量限制性毒性，近25%还有局部静脉炎致疼痛。抗癌机制为作用于微管蛋白(结合)，阻止纺缍体形成，临床前实验发现药物集中于肺，对初治NSCLC单药疗效达30%为目前各化疗药之最8。在联合化疗中与DDP合用疗效较引人注目，Le Chevaliver910。1

5、.4紫杉醇(Paclitaxel)，专利商品名为泰素(taxol)，1983年由美国FDA批准进入临床的新植物类抗癌药，被推荐于晚期乳癌和卵巢癌，期临床中单药对晚期乳癌疗效达50%以上，且对多种实体瘤有效。紫杉诗尔(docetaxel,taxotere)是从另一植物taxus baccata的提取物baccatin经半合成而成，其基本核与taxol相似，优点是水溶性略高和来源较易，且一些体外研究发现作用强于taxol，因此可以部分取代taxol。Fossella11报告docetaxel对复发转移的NSCLC疗效达33%。Bonomi(1997年)的期临床研究比较两个剂量组Paclitaxel

6、(250mg/m2和135mg/m212。而Langer完成的taxoe加卡铂治疗期，NSCLC疗效高达50%，一年生存率54%，中位生存期一年左右13。研究还发现taxol有明显的剂量效应关系1214，其静脉给药方式是24小时持续还是13小时滴注尚未定论。其他对肺癌有效的新药可能象甲氨喋哙衍生物三甲曲沙(trimetrexate,TMTX)和乙基去氮氨喋呤(edetrexate,10-EDAM)，它们单药对肺癌疗效优于MTX，可达20%。此外临床上发现大剂量表阿霉素(120165mg/m2)可提高肺癌疗效(25%36%)，与DDP或VP-16联合则更佳3。2小细胞肺癌化疗联合化疗是SCLC的

7、主要治疗手段，八十年代以来由于开展了联合化疗为主的综合治疗，使SCLC的治疗结果发生了根本性的转变，成为少数几个有治愈希望的实体瘤之一，不仅有75%95%的有效率和20%40%的完全缓解率，而且生存期有明显延长。目前临床上大部分化疗药物对SCLC均有效，联合化疗疗效常优于单药，且主张大剂量化疗，在治疗原则上已基本达成一定的共识，但在联合化疗方案上由于新药的不断开发有待形成更理想的诱导化疗方案。2.1交替治疗初期，SCLC的联合化疗组成以CTX为主，如CAV等。八十年代后则以VP-16代替其中的一种，或VP-16+DDP(PE方案)，后二者联合有协同作用，其生存率至少与CAV相同，且即使CAV失

8、败者仍有50%左右的有效率，说明两方案无交叉耐药性；此外，PE方案方便、毒性小，已成为目前大部分SCLC标准诱导方案，两方案交替应用可克服耐药性和提高疗效。Johnson以交替方案(CAV/PE)使广泛期SCLC的中位生存期延长(P<0.05)15。2.2大剂量化疗大剂量化疗是目前克服肿瘤耐药性的有效手段之一，配合自体骨髓移植疗效将更引人瞻目，剂量强度(Dose intensity)是指单位时间内所给药物剂量(mg/m216。可以说加大剂量确可能提高化疗效果，但其毒性所致剂量限制成为临床应用的一大障碍，但随着自体骨髓移植和集落刺激因子的广泛应用将开辟提高化疗剂量强度的新途径。一组小的随机

9、资料(n=45)显示大剂量CBE(CTX，BCNU和VP-16)加自体骨髓移植的无瘤生存期大于常规剂量，28周对10周(P=0.002)16。2.3后期强化治疗后期强化治疗的原理是根据当肿瘤经治疗缩小后，可能会反过来使肿瘤细胞生长加快，原方案和原剂量已不再很好地使肿瘤缩小。因此，在标准诱导化疗完成后给强化治疗有望提高生存率。早期的一项研究报告中，CAV达到CR或PR后接受二周期强化治疗(EP方案)，结果中位生存期延长(98周对68周，P<0.01)，2年生存率有改善。最近，Veslemes172.1VP-16小剂量长疗程治疗VP-16是SCLC最有效的化疗药物之一，VP-16单药主要用于

10、老年病例(70岁)，其耐受性好，疗效也确切，还可根据具体情况联合DDP等以提高疗效。近来研究发现在联合化疗中改用或加用小剂量长疗程口服足叶乙甙(VP-16)疗效有提高。Minami以改良EP方案(Etoposide 40mg/m2*d连续口服21天，卡铂300mg/m2)治疗74例初治SCLC，结果42例局限型69%有效(CR：19%，PR：50%)，广泛型32例72%有效(CR：9%，PR：63%)18。Glisson以DDP/IFO加VP-16口服14天(50mg/m2/天)治疗30例广泛型SCLC，有效率达93%(CR：17%，PR：76%)，中位缓解期36周，总生存期54周；值得一提的

11、是5例脑转移者经三个疗程后即达到3例CR和一例PR，唯一失败者也是在二个疗程后退出治疗所致19。这一引人注目的疗效与VP-16小剂量长疗程口服不无关联。3非小细胞肺癌(NSCLC)非小细胞肺癌占肺癌80%左右，成为肺癌治疗的重点，但其确诊时仅20%30%的病例有手术根治机会；且大部分对放化疗的敏感性较差，使既往进展期NSCLC的治疗效果不满意。近年来由于化疗方案的改进和开展积极的综合治疗，以及新型化疗药物不断问世，使NSCLC疗效和生存有明显改善，有40%65%的缓解率和10%20%的CR率，NSCLC治疗中化疗的作用和地位已基本确立1、5。3.1、和a期NSCLC的术后辅助化疗早期肺癌的术后

12、辅助化疗不象乳腺癌和胃肠癌那样有非常肯定的作用。但早期肺癌手术失败的主要原因仍是全身播散，尤其是腺癌有较早的血道转移倾向，而且30%40%的肺鳞癌中混有腺癌细胞；因此，术后辅助化疗对大部分肺癌是必要的，其中期病例化疗与否争议较多，应视具体情况而论，而期术后化疗辅助意见基本一致。3.2期NSCLC的诱导化疗(Induction Chemotherapy)期NSCLC的手术切除率通常极低，而术前诱导化疗将提高术中切除率，有利于改善治愈率和生存率。胸部照射治疗一度成为标准诱导治疗，但在近10年的多中心前瞻性研究结果评价中，术前诱导化疗疗效醒目：40%49%的有效率，15%90%不等的切除率，以及34

13、%53%的一年生存率，甚至个别5年生存率达26%20。甚至美国学者Sherman认为诱导化疗有缓解者，不论手术与否，五年生存率可达25%。3.3T3N0和A NSCLC的新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)临床T3N0和部分A期NSCLC属外科手术切除适应征。其术前化疗除了降低肿瘤负荷(大小)和减少肿瘤与邻近组织或结构的浸润以提高切除率，最重要的是为清除循环系统中的微小转移灶，以改善生存。给人们印象最深的是1994年相继报告的几个前瞻性随机对照期临床结果，治疗组和对照组均为30例；Rosell21以MIP(MMC，IFO和DDP)为术前化疗方案，两组均术后加放疗，化疗

14、组A期比例高(25/30对19/30)，但无瘤生存期和中位生存期更长，分别是20月和26月对5月和8月(P<0.001)；Roth的研究中不加放疗，术前化疗为CEP(CTX，VP-16和DDP)，结果，中位生存期和3年生存率均高，64月对11月和56%对15%(P=0.018)22；更有趣的结果是Albeit的报告与Roth有惊人的吻合，MS和三年生存率均为64月对11月和56%对15%(P<0.008)5。在对术后病理标本的研究中还发现术前化疗组中肿瘤K-ras基因突变率低，为15%对42%(P<0.05)，而且异倍体肿瘤细胞更少(29%对70%)，这些负性预后因子降低与术

15、前化疗及对改善生存的关系有待探讨5。此外，术前新辅助化疗改善A NSCLC生存是否确切，尚需将来大量期临床研究确定。3.4晚期NSCLC的化疗晚期NSCLC临床上占相当大的比例，最初的研究提示其联合化疗的效果不到10%，而且效果及生存与单药相比几无差别。经过多年来化疗方案和药物类型的不断更新，治疗景况有显著改善，并已产生了有限但确切的完全缓解病例。但总的看来，由于NSCLC有明显的天然耐药性和复杂的组织学组成，至今难以形成标准的联合化疗方案。NSCLC化疗早期以亚硝脲类或阿霉素为主，后期以DDP为核心的化疗方案疗效已上升到30%左右，并逐渐形成近年来较流行的如MVP、MAP或MEP、IVP、EAP和FP等联合化疗方案，缓解率达4060不等。今后将以Taxol、NVB、CPT-11、GEM等为核心组成新的联合化疗，疗效会更高；而且方案组成上将形成药物数量增加和包含2个核心药物的趋势。理论上认为核心药物必须单药有20%以上的疗效，因此，两个核心药物的理想组合疗效可达50%以上。Tonato报告的8个随机研究结果中，DDP+GEM对晚期NSCLC的有效率达到54%，中位生存期13个月23。Abratt报告GEM(1000mg/m2，d1、d8、d15)和DDP(100mg/m2，d15)的疗效相近(52%)，且有4%的CR率24。而Gatzemeier将DDP换成IFO(1.5g/m2