侯生槐结直肠癌NCCN更新解析

1、侯生槐结直肠癌NCCN更新解析 只谈更新只谈更新 求同存异求同存异NCCN 是美国国家综合癌症网络根据全球最新临床研究结是美国国家综合癌症网络根据全球最新临床研究结果而制定的临床实践指南，具有很高的权威性果而制定的临床实践指南，具有很高的权威性1234更新要点更新要点左左、右半右半结肠结肠之争之争新辅助化疗方案中删除靶向药物新辅助化疗方案中删除靶向药物5Watch-and-wait方案的推荐方案的推荐PD-1单抗免疫治疗单抗免疫治疗阿司匹林作为阿司匹林作为“癌症二级预防癌症二级预防”措施措施左左、右半之争右半之争1RAS野生型野生型mCRC的一线靶向治疗，的一线靶向治疗，EGFR单单抗仅限于左

2、侧结肠癌患者抗仅限于左侧结肠癌患者mCRC部位与靶向治疗疗效数据汇总部位与靶向治疗疗效数据汇总肿瘤部位肿瘤部位是是OS独立预后因素独立预后因素右半结肠癌预后显著差于左半结肠，与治疗右半结肠癌预后显著差于左半结肠，与治疗手段无关手段无关试验试验治疗方案治疗方案左半结肠左半结肠右半结肠右半结肠PFS(m)OS(m)PFS(m)OS(m)CRYSTAL(Tejpar,JAMA Oncol 2016)FOLFIRI+Cet12.028.78.118.5FOLFIRI8.921.77.115.0试验试验治疗方案治疗方案左半结肠左半结肠右半结肠右半结肠PFS(m)OS(m)PFS(m)OS(m)PRIME

3、(Peeters 2016ESMO)FOLFOX+Pmab12.932.57.522.5FOLFOX9.223.67.021.5抗抗EGFR靶向治疗靶向治疗试验试验治疗方案治疗方案肿瘤部位肿瘤部位客观缓解客观缓解中位中位PFS（m）HR意大利意大利多中心多中心(75 例例)Cet/Pmab+伊立替康伊立替康右半结肠右半结肠02.33.97（p0.001）左半结肠左半结肠41%6.6抗抗EGFR靶向治疗疗效和靶向治疗疗效和肿瘤肿瘤部位关系部位关系密切密切 左半结肠左半结肠癌癌，抗，抗EGFR均能带来显著获益均能带来显著获益 右半结肠右半结肠癌癌，抗，抗EGFR靶向治疗获益明显减少或不靶向治疗获益

4、明显减少或不能获益能获益试验试验治疗方案治疗方案左半结肠左半结肠右半结肠右半结肠PFS(m)OS(m)PFS(m)OS(m)N016966(Loupakis, JNCI 2015)XELOX/FOLFOX+Bev10.024.78.620.6XELOX/FOLFOX8.322.07.017.0试验试验治疗方案治疗方案左半结肠左半结肠右半结肠右半结肠PFS(m)OS(m)PFS(m)OS(m)AVF2107(Loupakis, JNCI 2015)IFL+Bev11.124.28.715.9IFL8.018.05.413.6抗抗VGFR靶向治疗靶向治疗是否使用贝伐单抗是否使用贝伐单抗是是OS的独

5、立预后因素的独立预后因素 贝伐单抗在左、右半贝伐单抗在左、右半结肠癌结肠癌中中均能均能获益获益 贝伐单抗在贝伐单抗在mCRC的疗效与原发肿瘤部位没有关的疗效与原发肿瘤部位没有关系系原发瘤部位对原发瘤部位对EGFR单抗疗效预测的最强有力证据单抗疗效预测的最强有力证据试验试验治疗方案治疗方案左半结肠左半结肠右半结肠右半结肠PFS(m)OS(m)PFS(m)OS(m)CALGB80405化疗化疗+Cet12.739.37.513.6化疗化疗+Bev11.232.610.229.22015-2016年度年度CRC领域最热门的话题之一领域最热门的话题之一左左右半之争右半之争 左右半结肠在胚胎起源、解剖学

6、供应、肿瘤的临左右半结肠在胚胎起源、解剖学供应、肿瘤的临床表现等诸多方面均不同床表现等诸多方面均不同 分子生物学特征的差异是左右半结肠癌差异的主要分子生物学特征的差异是左右半结肠癌差异的主要元凶元凶。左右半结肠分子生物学差异左右半结肠分子生物学差异 左半结肠癌与抑癌基因（例如左半结肠癌与抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活和）的失活和KRAS基因突变等相关基因突变等相关 右半结肠癌则与癌基因的激活、右半结肠癌则与癌基因的激活、BRAF基因突变基因突变、CpG岛甲基化表型（岛甲基化表型（CIMP+）、）、MLH1基因基因的甲基化失活和的甲基化失活和MSI阳性表达等相关。阳性表达等相关

7、。假假 设设 是否原发瘤部位背后还隐藏着一条或多条我们目前是否原发瘤部位背后还隐藏着一条或多条我们目前尚未发现的、独立于尚未发现的、独立于RAS/RAF通路的对通路的对EGFR靶向治疗耐药的分子靶向治疗耐药的分子通通道呢？道呢？ 在没有完全明确以前，也许可以把原发瘤部位作为在没有完全明确以前，也许可以把原发瘤部位作为抗抗EGFR单抗的替代负性疗效预测标志物。单抗的替代负性疗效预测标志物。左侧左侧mCRC中靶向药物的选择中靶向药物的选择 在左在左半半mCRC的一线治疗的一线治疗中中Cet疗效优于疗效优于Bev试验试验治疗方案治疗方案左半结肠左半结肠PFS(m)OS(m)CALGB80405化疗化

8、疗+Cet12.739.3化疗化疗+Bev11.232.6试验试验治疗方案治疗方案左半结肠左半结肠PFS(m)OS(m)FIRE-3(Tejpar, JAMA Oncol 2016)FOLFIRI+Cet10.738.3FOLFIRI+Bev10.728.0NCCN没有强调左侧没有强调左侧mCRC中靶向药物选择中靶向药物选择的倾向性。的倾向性。 Cet与与Bev在左侧在左侧mCRC的疗效差异还没有大的疗效差异还没有大到足以使到足以使NCCN专家组优先推荐专家组优先推荐Cet Bev在美国是被纳入医保的标准治疗药物、在美国是被纳入医保的标准治疗药物、 Bev耐受性更好耐受性更好EGFR单抗用于右

9、侧单抗用于右侧mCRC的的后线后线治疗治疗 对于后线治疗，原发瘤部位也是对于后线治疗，原发瘤部位也是EGFR单抗疗效单抗疗效的预测指标，但专家组需要等待更多的确证研究。的预测指标，但专家组需要等待更多的确证研究。 在此之前，在此之前，RAS野生型的所有野生型的所有mCRC患者可以考患者可以考虑在后线治疗中给予西妥昔单抗或帕尼单抗，如虑在后线治疗中给予西妥昔单抗或帕尼单抗，如果之前未曾接受过此类治疗的话。果之前未曾接受过此类治疗的话。新辅助化疗方案中删除靶向药物新辅助化疗方案中删除靶向药物2可切除肝可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗肺转移瘤的新辅助化疗方案中删除靶向药物方案中删除靶向药物新辅助化疗优

10、点新辅助化疗优点 缩小肿瘤、杀灭微小转移灶，减少术后复发，改善生存；缩小肿瘤、杀灭微小转移灶，减少术后复发，改善生存； 检测药物敏感性，为后续治疗选择提供依据，检测药物敏感性，为后续治疗选择提供依据， 利用新辅助治疗的时间，来观察肿瘤生物学行为，利用新辅助治疗的时间，来观察肿瘤生物学行为，避免不必要的过度手术避免不必要的过度手术。 mCRC的肝的肝/肺转移如果是初始可切除肺转移如果是初始可切除：1. 新辅助治疗新辅助治疗 手术手术 辅助化疗辅助化疗2. 手术手术 辅助化疗辅助化疗 新辅助化疗提高新辅助化疗提高3年无进展生存率年无进展生存率 EPOC （EORTC 40983）研究）研究 初始可

11、切除的初始可切除的CRCLM，新辅助化疗，新辅助化疗（FOLFOX）+手手术，对比直接手术，术，对比直接手术，3年无进展生存率绝对值提高年无进展生存率绝对值提高8.1%（P=0.041） 自此奠定了自此奠定了FOLFOX在初始可切除在初始可切除mCRC患者的地位，患者的地位，NCCN和和ESMO指南，均推荐初始可切除指南，均推荐初始可切除mCRC（具有（具有预后不良因素者）采用新辅助化疗预后不良因素者）采用新辅助化疗NCCN指南一直以来都推荐指南一直以来都推荐“化疗化疗+靶向治疗靶向治疗”作为新辅作为新辅助治疗方案助治疗方案2004年贝伐单抗（年贝伐单抗（Bev）被批准用于）被批准用于mCRC

12、治疗以后，治疗以后，2005年年NCCN指南就推荐指南就推荐FOLFOX/FOLFIRI+Bev用于初始可切除用于初始可切除mCRC的新辅助治疗的新辅助治疗2008年年KRAS与与EGFR单抗的故事被发现以后，单抗的故事被发现以后，2009年年NCCN也也推荐推荐Cet用于该领域用于该领域KAS野生型患者的治疗野生型患者的治疗直到直到2016年，年，NCCN指南对于初始可切除指南对于初始可切除mCRC的术前新辅助的术前新辅助治疗推荐均维持在同样的状态：两药化疗治疗推荐均维持在同样的状态：两药化疗Bev，FOLFOX/FOLFIRICet （KRAS/RAS野生型）。野生型）。目前唯一前瞻性目前

13、唯一前瞻性期期RCTNEW EPOC研究研究 术前三个月的术前三个月的FOLFOX +Cet对比对比FOLFOX新辅助化疗新辅助化疗，然后手术，术后再继续三个月与术前治疗相同的，然后手术，术后再继续三个月与术前治疗相同的化疗，研究期待化疗，研究期待Cet能更加进一步提高疗效，能更加进一步提高疗效，但但FOLFOX +Cet组组PFS显著缩短显著缩短。 NCCN指南在指南在2015年就在相关部分指南增加了一条警示说明年就在相关部分指南增加了一条警示说明，对于在潜在可切除的患者中使用对于在潜在可切除的患者中使用FOLFOX+西妥昔单抗的研西妥昔单抗的研究结果仍有争议究结果仍有争议。 Bev在在初始

14、可切除初始可切除mCRC尚未进行过前瞻性尚未进行过前瞻性RCT 而而NCCN既往的既往的化疗靶向化疗靶向的推荐，相信更多是基于的推荐，相信更多是基于把初始可切除转移性疾病当做把初始可切除转移性疾病当做晚期疾病晚期疾病中的一种特中的一种特殊情况来看待，而不是基于循证医学的推荐。殊情况来看待，而不是基于循证医学的推荐。 可切除肝可切除肝/肺转移瘤的新辅助肺转移瘤的新辅助治治疗方案中删除靶向疗方案中删除靶向药物药物 2017版版NCCN指南中指南中新辅助治疗方案新辅助治疗方案推荐更推荐更新为新为： FOLFOX/CAPEOX（2A类证据，首选）类证据，首选） FOLFIRI（2B类证据）类证据）ES

15、MO指南在初始可切除指南在初始可切除mCRC围手术期治疗模式的选择上，明确提出要从围手术期治疗模式的选择上，明确提出要从手术技术标准手术技术标准和和肿瘤学预后因素肿瘤学预后因素两个维度进行两个维度进行考量（图考量（图-1）。）。复发风险评分（复发风险评分（CRSCRS）的五个参数：转移瘤数目、大小、转移瘤）的五个参数：转移瘤数目、大小、转移瘤出现的时间、原发瘤区域淋巴结是否转移及血出现的时间、原发瘤区域淋巴结是否转移及血CEACEA（癌胚抗原）（癌胚抗原）水平。水平。分分 歧歧“初始可切除初始可切除mCRC新辅助治疗是否应该使用靶向药物新辅助治疗是否应该使用靶向药物“ESMO指南在最新版指南在

16、最新版mCRC指南指南（2016年年7月月7日日发布发布）中对靶向药物松开了一个口子中对靶向药物松开了一个口子“可切除”范围的差异NCCN指南中，指南中，“可切除可切除”是指单纯技术上的可切除是指单纯技术上的可切除，没有考虑肿没有考虑肿瘤学的因素瘤学的因素。 EPOC、NEW EPOC纳入研究的纳入研究的“可切除可切除”患者技术难度降低，预后患者技术难度降低，预后相对较好相对较好转移灶转移灶数目数目5个或更多的病例（个或更多的病例（ESMO指南中的指南中的预后差预后差组别），只组别），只要技术上可切除，临床实践中要技术上可切除，临床实践中即即被视为被视为“可切除可切除“，但这部分患者超，但这部

17、分患者超出了出了NCCN的的”可切除可切除”因此，将因此，将EPOC、NEW EPOC的结果完全套用于这些的结果完全套用于这些预后差预后差的可切的可切除病例，显然是不合理的除病例，显然是不合理的。建建 议议 采信采信ESMO指南的观点来看待这一问题，一定指南的观点来看待这一问题，一定要从要从技术标准技术标准和和预后信息预后信息两个维度来参考两个维度来参考决策，对于预后很差的技术上决策，对于预后很差的技术上可切除可切除mCRC，术前新辅助治疗不应该排除靶向药物。，术前新辅助治疗不应该排除靶向药物。观察等待（观察等待（Watch-and-wait）方案的推荐）方案的推荐3恶性息肉局部切除后的处理恶

18、性息肉局部切除后的处理2016版版NCCN指南：恶性息肉（指南：恶性息肉（pT1）局部切除后，病理提示高）局部切除后，病理提示高风险风险（切缘阳性、淋巴血管侵犯、分化程度差等情况），即使术后追加了放化疗，即使术后追加了放化疗，也应该考虑行经腹直肠切除术以保证可以行淋巴清扫。，也应该考虑行经腹直肠切除术以保证可以行淋巴清扫。2017更新：恶性息肉局部切除术后病理提示高风险患者放化疗以后更新：恶性息肉局部切除术后病理提示高风险患者放化疗以后根据情况可以有根据情况可以有3种选择：种选择： CCR患者监测随访患者监测随访观察等待（观察等待（Watch-and-wait） 追加经腹直肠切除术追加经腹直肠

19、切除术 FOLFOX/CAPEOX方案辅助化疗方案辅助化疗术前临床评估与术后病理分期不术前临床评估与术后病理分期不符的处理。符的处理。 2016版版NCCN：术前评估：术前评估cT1-2N0M0，术后，术后pT3-4N0M0，均推荐术后放化疗。，均推荐术后放化疗。 2017更新：更新： 根据情况可以有根据情况可以有3种选择：种选择： 监测随访监测随访观察等待（观察等待（Watch-and-wait） 辅助化疗辅助化疗 辅助放化疗辅助放化疗观察等待（观察等待（Watch-and-wait）是否可应）是否可应用于用于T3直肠癌术后直肠癌术后 建议术前评估建议术前评估T3的患者，特别是的患者，特别是

20、MRF阴性阴性T3患者不需要患者不需要术前新辅助治疗术前新辅助治疗 术后术后pT3N0M0、CRM阴性、即使术前没有新辅助阴性、即使术前没有新辅助治疗，建议不需要术后辅助放化疗，只需要监测随治疗，建议不需要术后辅助放化疗，只需要监测随访访观察等待（观察等待（Watch-and-wait） 。 2017版指南删除了“术前接受过辅助治疗的术前接受过辅助治疗的患者，无论术后病理分期情况如何，均因接患者，无论术后病理分期情况如何，均因接受术后辅助治疗受术后辅助治疗”的推荐。转移灶毁损性治疗方法选择转移灶毁损性治疗方法选择2017更新：更新： 明确提出转移灶手术切除优于其他毁损性治疗方法明确提出转移灶手术切除优于其他毁损性治疗方法如射频消融、立体定位放射治疗（如射频消融、立体定位放射治疗（SBRT）等。）等。 射频消融，射频消融， SBRT可以作为肝肺寡转移灶治疗备选方法可以作为肝肺寡转移灶治疗备选方法。4阿司匹林作为阿司匹林作为“癌症二级预防癌症二级预防”措施措施早期结直肠癌根治术后建议服用低剂早期结直肠癌根治术后建议服用低剂量阿司匹林作为量阿司匹林作为“癌症二级预防癌症二级预防”措施措施结肠癌相关阿司匹林的研究结肠癌相关阿司匹林的研究 减少健康人群中减少健康人群中CRC的发生率的发生率(一级预防一级预防)；