肿瘤细胞代谢机制

1、.WORD完美格式.肿瘤细胞能量代谢机制1 .正常细胞能量代谢以及warburg效应三磷酸腺甘(adenosine triphosphate, ATP )是细胞中的能量通货，用于 储存和传递化学能。ATP是一种高能磷酸化合物，它与二磷酸腺甘(adenosine diphosphate , ADP的相互转化实现了储能和放能。 细胞中产生ATP主要通过胞 液中进行的糖酵解(glycolysis , Gly)和线粒体中进行的氧化磷酸化(oxidative phosphorylation , OxPhos 两种途径产生。在正常组织中，90%AT睐源于氧化磷酸化，而仅有10豚源于糖酵解1。并 且在有氧条

2、件下，糖酵解受到抑制，称为 Pasteur效应。1920年，Nobel奖获得者Warburg发现肝癌细胞糖酵解活性明显强于正常肝 细胞，并且进一步研究表明，在有氧条件下，糖酵解活性也很强。月中瘤细胞在氧 气充足条件下，依然呈现葡萄糖高摄取率，增强的糖酵解代谢及代谢产物乳酸增 加的这一现象则是普遍存在，并被称之为 Warburg Effect2 。Warburg认为这种 糖酵解活性增强是由于月中瘤细胞线粒体呼吸链出现不可逆性损伤造成的。但是现在对于这一观点有很多不同看法。2 .糖酵解优势虽然月中瘤细胞中糖酵解占据优势，但是Koppenol表明月中瘤细胞中氧化磷酸化产生的ATP与正常细胞大致相同，

3、但是月中瘤细胞葡萄糖摄取量却是正常细胞的 10倍。而且，每13个葡萄糖分子中一个被氧化磷酸化而12个进行糖酵解。所以通过氧化磷酸化产生36分子ATP同时经糖酵解产生24分子ATP3。所以可 以看出月中瘤细胞糖酵解活跃。尽管糖酵解的效率低，但是月中瘤细胞可以从糖酵解 中受益：由于月中瘤细胞生长迅速，所以对能量需求量大，而糖酵解多产生的ATP也有利于月中瘤生长。糖酵解的中间产物6-磷酸葡萄糖，丙酮酸可以合成脂肪酸、核酸，调节细胞代谢和生物合成，有助于月中瘤细胞的迅速生长。糖酵解酶己糖激酶（hexokinase , HK拮抗细胞凋亡。糖酵解产物使月中瘤周围微环 境酸化，这种酸化的微环境不利于正常细胞

4、生长，但有利于月中瘤细胞的浸润和转 移4。3 .糖酵解活跃机制月中瘤细胞中糖酵解活跃的机制比较复杂，是多种因素综合作用调节引起的。主要包括以下几个方面：有利于糖酵解的跨膜结构，酶代谢异常，月中瘤微环境， 癌基因及信号转导通路异常等。3.1 有利于糖酵解的跨膜结构月中瘤细胞摄取葡萄糖能力是正常细胞的 10倍左右，所以月中瘤细胞膜表面应存在大量葡萄糖转运体（GLUT,并且肿瘤细胞糖酵解活跃，生成大量乳酸，所 以细胞膜表面应存在大量的单竣酸转运泵以及氢离子相关转运体，否则会造成细胞内乳酸堆积，导致酸中毒，致使细胞死亡。3.1.1 葡萄糖转运体葡萄糖以被动转运的方式进入胞内，由于葡萄糖为水溶性有机物，

5、所以需葡萄糖转运体（GLUT协同进入胞内。GLUT!少有14种，其中GLUTJGLUT3 GLUT4 与葡萄糖亲和力较高，具有转运葡萄糖的活性。且在大量恶性月中瘤GLUT3 GLUT4 过量表达，GLUT除正常组织中表达，在恶Tt月中瘤组织中表达增高 5。3.1.2 单竣酸转运泵和氢离子相关转运体糖酵解最终产物是乳酸，研究表明糖酵解的乳酸通过单竣酸转运泵（MCT转运至月中瘤微环境中。因此月中瘤微环境 PH较低，从而不利于正常组织生长，有 利于月中瘤扩散。先发现 MC忤少有14种，其中MCT什MCT4r转运孚L酸的能力， 而MCT2ffi MCT4f乳酸亲和力最高，并且在恶性月中瘤中过量表达。M

6、CTlft正常组织表达，并且在月中瘤细胞中表达升高6。月中瘤细胞表面氢离子转运体如 Na+-H+ 交换体，空泡型质子泵也明显上调，使月中瘤细胞内PH维持稳定，使月中瘤不受高糖酵解活性产生的大量乳酸的威胁7。3.2 己糖激酶（HK酶是生物体内生化进程中不可缺少的催化剂， 生物体中的能量代谢也大多由 酶来调节。在月中瘤细胞中，氧化磷酸化的酶合成受到抑制，比如细胞色素C（COX, 琥珀酸脱氢酶（SDH,延胡索酸水和酶（FDH等等，而糖酵解酶合成增多，例 如己糖激酶（HK）,磷酸果糖激酶（PFK）、乳酸脱氢酶（LDH）和磷酸甘油醛脱氢酶 （GAPDH 殍。己糖激酶（HK催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖（

7、glucose-6-phosphate , G-6-P）,是糖酵解的第一步，也是糖酵解的限速步骤。人体中HK共有4个亚型， 分别为HK1HK4分布在不同的组织，并且 HK1HK3寸葡萄糖亲和力较高，HK4 对葡萄糖亲和力较低。恶性月中瘤中，HK2表达明显上调。HK2表达水平的上调和 DNA甲基化有着密切联系。正常肝细胞中，DNA甲基化程度高，HK2基因几乎不表达，而肝癌细胞中HK2基因甲基化程度低，HK2a因表达较高8。HK不仅在调节糖酵解过程中起关键作用，HK还可以促进细胞增殖抑制细胞 凋亡。HK可与线粒体外膜的孔蛋白 VDAG目结合，并且相互作用，促进细胞增殖 抑制细胞凋亡。HK促进细胞增

8、殖抑制细胞凋亡的具体机制并不清楚，抑制细胞 色素C释放可能是原因之一。总之HK在月中瘤细胞中不仅可以促进糖酵解的活性，还可以通过与线粒体结合，发挥促进月中瘤细胞增殖和抑制肿瘤细胞凋亡的功能。3.3 微环境与低氧诱导因子（HIF）月中瘤细胞生长迅速，当月中瘤细胞生长到一定程度时，原有的毛细血管已经不 能提供足量的氧气和营养物质维持月中瘤的生长，所以就会有新的毛细血管生成， 增加血流量和营养物质的供应。促进血管新生的细胞因子主要为血管内皮生长因 子（VEGF。而低氧诱导因子（HIF）促进VEGF勺表达，缺氧条件下，二者表达 均显著增高9。在缺氧条件下，月中瘤细胞内发生最明显的变化就是HIF表达升高

9、。HIF是由异源二聚体组成，包括一个不稳定的a亚基和稳定的B亚基。可以与靶基因启动区的缺氧应答元件（hypoxia response element, HRE） 识别，启动靶基因表达。 根据a亚基不同，HIF分为3个亚型，HIF-13,分别存在于不同组织10。HIF-1 广泛表达于各种细胞中，而HIF-2仅表达于内皮细胞，肾，心脏，肺及小肠组织 中,HIF-3的作用至今不明11。在氧气充足白条件下，HIF通常被泛素化途径讲解，因此含量很少。主要机 制为，HIF被PHDC族成员羟化，形成与月中瘤抑制蛋白 VHL（von Hippel-Lindau） 结合的位点，HIF与VHLM白结合形成复合体，

10、然后被引导至蛋白酶体降解12 0 氧气缺乏时，PHD舌性受到抑制，不能使HIF羟化，VHL不能识别，所以可以稳 定存在。HIF-1 a与HIF-1 B结合，进入细胞核，与靶基因启动子区的缺氧应答元件 （HRE） 识别并结合，启动靶基因的转录。HIF-1 a转录活化的基因有100200个，包括 GLUT1 GLUT3糖酵解酶类、单竣基转运体4（MCT4痔。HIF-1 a通过上调GLUT1 GLUT曾强月中瘤细胞对葡萄糖的摄取，为活跃的糖酵解提供充足原料；通过上调.专业知识编辑整理.WORD完美格式.糖酵解通路中的多个酶的转录，增强糖酵解代谢；通过上调MCT4I达，促进细胞 内乳酸的排除，维持胞内

11、PH稳定；通过上调血管内皮生长因子(VEGF和促红细 胞生成素(erythropoietin, EPO) 等的表达,促进新生血管的生成13;通过增强 丙酮酸脱氢酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase isozyme1,PDK1) 的表达, 减少线粒体氧化磷酸化的底物生成从而影响线粒体的功能 14 03.4 基因人类线粒体DN颜码13种参与线粒体呼吸链的蛋白分子。线粒体 DNM于 与细胞内活性氧产生位点在物理位置上非常接近，缺乏组蛋白并且修复能力弱，所以容易受损而发生突变。月中瘤细胞线粒体DN侬异现象较为普遍。线粒体 DNA突变可引起线粒体氧化磷酸化呼吸功能下降，糖酵

12、解代谢增高15。3.4.1 癌基因Ras, Src, PI3K/Akt , Bcr-Abl等癌基因有促进糖酵解并减弱线粒体氧化磷 酸化的功能。Ras基因活化导致ROSt曾力口，抑制HIF-1 a羟化。使月中瘤细胞中GLUT俵达 增高，月中瘤细胞摄取葡萄糖增高，糖酵解增加 16。另外Ras可以通过PI3Ka 与AKT1的活化性突变所致的 mTOR(mammalian target of rapamycin) 通路的活 化，会促进HIF1 a的转录和翻译，促进糖酵解活性。Bcr-Abl也可以促进糖酵解 活性。3.4.2 抑癌基因LKB1、PML PTENffi TSC1/TSC洲癌基因功能性失活，

13、也可通过 mTO*号 通路促进HIF1a的转录和翻译、诱导代谢相关的基因表达，使糖酵解活性增强。月中瘤抑制蛋白p53在调节线粒体呼吸与糖酵解平衡问起重要作用。p53可以通过直接激活 SCO2( synthesis of cytochrome c oxidase 2)转录调节有氧呼吸。p53与SC02sgi中的p53结合序列特异结合启动 SCO2SI3转录17。止匕外，p53 可以通过调控 TIGAR (Tp53-induced glycolysis and apoptosis regulator ) 表达来抑制糖酵解。TIGAR表达产物可降解2, 6-二磷酸果糖，而2, 6-二磷酸 果糖可以激

14、动糖酵解的发生，所以 TIGAR可抑制糖酵解通路。p53缺失使TIGAR 表达受抑制，可导致糖酵解活性增强18。4 .癌症治疗目前肿瘤对化疗放疗的耐受性给月中瘤治疗增加了很大难题。但是由于月中瘤细胞的糖酵解活性高，所以可以通过靶向抑制月中瘤的糖酵解，从而抑制月中瘤的增殖。 具体的方法包括抑制葡萄糖转运、直接抑制糖酵解、抑制 HIF作用、抑制mTOR 通路等多种途径来治疗月中瘤。现在已经有多种药物进入临床应用，还有很多正在 进行临床试验(如表一 19)农i肥向肿嫡施谪代谢的新用治疗鲫物药物分子都标H前研发状态umi潘性的小分子抑制剂YC-1点确定未投人临床使用fain 口 旧口 院 cin/Ri

15、p 口吐皿拓扑异相触L已批准的物17-AAGHSPW进入临床试酶PleiLirolii吊:融化迷海驱门thioreJciKi由木投A临床使用2ME2激管蛋n聚合进入临球试验把向线制体的小分子也作物,隔类化介物Aviciiis鳗粒悻外喉电"济蛹性优离子通道VbAC未投人临床但巾堆生戢E莫帕物Mflncuu一枕怖失租临床前成脸牝向新能解曲炎的小分子化合物:凯乙隘PC A内根酸脱笈所已批准鲫物及舌肿的噬化傲环境碟 flSf /盐适用 r dmTuhig i.n, mhaxantronc, vincristine 等的碱性药物5 .展望虽然在月中瘤能量代谢方面已经取得了显著的成就， 但是还是

16、有很多问题现在还很难解释。月中瘤细胞糖代谢中糖酵解活跃，而脂质代谢，蛋白质代谢又有什么异常呢？这些代谢之间互相又有什么联系呢？月中瘤不同时期的代谢类型又有什么不同？这些问题都有待于进一步的研究。通过进一步研究，进一步揭示月中瘤代谢改变，定将为月中瘤的靶向治疗提供新的突破。【参考文献】1 Gillies RJ, Gatenby RA. Hypoxia and adaptive landscapes in the evolution of carcinogenesisJ. Cancer Metastasis Rev, 2007,26(2):311-317.2 Warburg O. On the o

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