Genetics Of Obesity

1、Genetics of obesityhealth survey for England 051015202530199319941995199619971998199920002001200220032004% BMI30menwomen02468101214161819951996199719981999-20002001200220032004Estimated % obese 人们的腰越来越粗了！截至2010年，我国三分之一的成年人超重，肥胖率达9.9%。上海在校中小学生超重肥胖检出率约上海在校中小学生超重肥胖检出率约24.6% 包括了阿富汗和肯尼亚包括了法国、丹麦和中国欧洲很多国家已

2、步入25-26.9的“微超重”行列BMI值处于30或以上则属于“病态肥胖”。上图中只有少部分国家属于此列科威特、特立尼达和多巴哥。obesity 2nd Leading Cause of Death Many Complications High Blood Pressure Type-II Diabetes Heart Disease, etc肥胖对成年人健康的危害肥胖对成年人健康的危害 肥胖的主要并发症肥胖的主要并发症 内科内科 外科及妇产科外科及妇产科 肿瘤肿瘤2 2 型糖尿病型糖尿病变形性关节炎变形性关节炎结肠癌结肠癌( (男男) )脂代谢紊乱脂代谢紊乱腰椎间盘脱出腰椎间盘脱出直肠癌直

3、肠癌( (男男) )高尿酸血症高尿酸血症疝、静脉瘤疝、静脉瘤前列腺癌前列腺癌( (男男) )高血压高血压麻醉、手术并发症麻醉、手术并发症子宫内膜癌子宫内膜癌( (女女) )冠心病冠心病胰腺炎胰腺炎宫颈癌宫颈癌( (女女) )脑血管意外脑血管意外不孕症不孕症卵巢癌卵巢癌( (女女) )胆石症胆石症妊娠高血压综合征妊娠高血压综合征乳腺癌乳腺癌( (女女) )脂肪肝脂肪肝分娩及产褥期异常分娩及产褥期异常睡眠呼吸暂停综合征睡眠呼吸暂停综合征多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征意外死亡意外死亡生殖激素的异常生殖激素的异常 Factors contributing to obesity: Energy intak

4、e (diet) Physical activity levels (exercise) The environment & locality Social class (poverty) Disease and disability Genetics Ethnic origin Psychology and behaviour Birth weight and rate of infant weight gain Parental obesity第一节什么是肥胖？如何诊断？入口出口入口出口E摄入：蛋白质、脂肪、糖E消耗：基础代谢、食物特殊动力效应、体力活动E储存= E摄入- E消耗一

5、、肥胖的定义因体内热量摄入大于消耗，造成脂肪在体内积聚过多，导致体重超常的病症。 从医学角度看，肥胖是指身体脂肪的过度增多，并对健康造成了严重的危害。 肥胖是一种疾病疾病，而不仅仅是一种症状。 正常人体有大约300到350亿个脂肪细胞，当脂肪细胞的体积和数量数量增多后就形成了肥胖。单纯性肥胖: 无明显内分泌代谢疾病病因可寻的肥胖（simple obesity）。）。继发性肥胖：由内分泌代谢疾病如垂体前叶功能减退、垂体瘤、甲状腺功能减退、皮质醇增多等导致的肥胖。二、肥胖的种类三、肥胖的诊断指标三、肥胖的诊断指标人体测量法、物理测量法和化学测量法。1 1人体测量法人体测量法身高标准体重法标准体重(

6、Kg)=身高(cm)-105 =身高(cm)-1000.9(男性) 0.85 (女性)肥胖程度(%)= 实际体重-标准体重标准体重100%我国成年人标准体重参考计算公式我国成年人标准体重参考计算公式身高（cm）年龄性别标准体重（kg）计算公式16550岁男标准体重=身高（cm)100女标准体重=身高（cm)100 2.530-50岁男标准体重 =身高（cm)105女标准体重=身高（cm)105 2.5或：标准体重（kg）= 身高（cm）-1000.90或：标准体重（kg）= 身高（m）222肥胖程度 诊断 10% 正常范围 10%20% 超重 20%30% 轻度肥胖 30%50% 中度肥胖 5

7、0% 重度肥胖 100% 病态肥胖 (2) 体重指数 （Body Mass Index，BMI ） =体重/身高2(Kg/m2) BMI诊断40.0病态肥胖 WHO亚洲中国正常体重超重肥胖18.524.92529.93018.522.92324.92518.523.92427.928Limitations of BMIBoth men have a BMI of 31不能反映局部体脂的分布情况皮褶厚度法身体成分测量男性常用的男性常用的测量皮褶厚测量皮褶厚度的点为：度的点为：胸部、腹部胸部、腹部和大腿部和大腿部女性常用的女性常用的测量皮褶厚测量皮褶厚度的点为：度的点为：肱三头肌、肱三头肌、髂前上

8、脊和髂前上脊和大腿部大腿部取得三点的皮褶厚度后，可以通过公式或查表计算人体的脂肪百分比脂肪百分比。一般认为男性体脂一般认为男性体脂20%,女性女性30% 是诊断肥胖的标准是诊断肥胖的标准男性的理想体脂百分比为10%-15%，女性为15%-20%Hydrostatic WeighingFind % body fat by: Underwater WeighingAir displacement(Bod Pod)空气置换法 2 2物理测量法物理测量法 全身电传导 生物电阻抗 双能线吸收 计算机控制的断层扫描法 核磁共振扫描 3 3化学测量法化学测量法 包括：稀释法、40K计数、 尿肌酐测定法。Bi

9、o Electrical Impedance(生物电阻抗分析法)Bioelectrical Impedance Estimation of body composition Most used in clinical practice Based on electrical conduction through organism At higher frequencies (eg 50 kHz) resistance of cell membranes reduced so that current penetrates both extra- and intracellular fluids

10、 Bio impedance is a reliable prediction of the bodys main conduction material : water 73.2% FFM consists of water and total FM + FFM = total body weight Electrodes placed on dominant side of body; legs apart and not in contact More accurate in obese women than DEXADEXA(Dual energy X-ray absorptionme

11、try)计算截面的脂肪面积SAVAFAMRI-脂肪测定Causes of Obesity Simple explanation: Excess calories and less energy expenditure Other factors: Genetics; metabolic Environmental Social; cultural Socio-economic Psychological第二节 肥胖的分子生物学机制How do genes control body mass?How do our genes predispose us to or cause obesity?-

12、 Are they dominant, recessive, or sex-linked inherited traits?What environmental factors impact body weight?Why do we tend to be overweight?肥胖研究的历史沿革 1 1、1919世纪末，人们发现甲亢患者伴有消世纪末，人们发现甲亢患者伴有消瘦，于是有人试图用甲状腺提取物以维瘦，于是有人试图用甲状腺提取物以维持身材苗条，但在以后的研究中发现，持身材苗条，但在以后的研究中发现，此物质副作用大，不可作为减肥药物推此物质副作用大，不可作为减肥药物推广。广。 估算动物体

13、内脂肪细胞数量肥胖症患者体内的脂肪细胞数量可以比普通人多10倍，达到2500亿，并且脂肪细胞的体积也要大4倍。脂肪细胞数量的增长主要发生在幼年和童年时期 革新了测定人体每日基础能量消耗的方法。 发现体重相同的人，因其达到目标体重的不同，其每日的基础能量消耗也大不相同。（通过减肥达到目标体重者，基础能量消耗最低，其次为自然体重者，最后是体重增加者，具有最高的基础代谢。）Set Point Theory（1953）体重调定点假说 A specific point at which body feels comfortable and maintains that particular weight

14、; maintains homeostasis Below this threshold, body tends to gain weight Above the threshold, body tends to lose weight Adjusts metabolism to restore original weight 1956年年Kennedy提出一个设想提出一个设想(lipostasis theory):脂肪组织能产生脂肪组织能产生一种物质，通过作用于下丘脑的代谢控一种物质，通过作用于下丘脑的代谢控制中枢，影响机体的能量摄入和消耗以制中枢，影响机体的能量摄入和消耗以调节体重和体脂量

15、。调节体重和体脂量。Adipose Tissue: An Endocrine OrganRole in Insulin resistance, Obesity & DiabetesAdiponectin脂联素Angiotensinogen血管紧张素原etcResistin抵抗素抵抗素IL-6TNF- 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子Leptin瘦素瘦素 研究表明，许多基因在脂肪组织特异性表达，脂肪组织可通过内分泌、旁分泌和自分泌信号调节机体的能量代谢，脂肪细胞在生长和发育过程中的自我调节、以及在整个机体能量平衡调节的生理机制中扮演着重要角色。2 2、19501950年，年，美国美国Jackso

16、nJackson实验室实验室IngallsIngalls等发现一株等发现一株近亲繁殖的小鼠食欲亢进，过度肥胖，其体重可近亲繁殖的小鼠食欲亢进，过度肥胖，其体重可以达到正常小鼠的以达到正常小鼠的3 3倍。研究表明，这种小鼠的倍。研究表明，这种小鼠的肥胖是由于一个基因发生了隐性突变引起的，遂肥胖是由于一个基因发生了隐性突变引起的，遂将此基因命名为肥胖基因将此基因命名为肥胖基因( (obese geneobese geneob ob genegene）, ,这株小鼠也遂命名为这株小鼠也遂命名为ob/ob ob/ob 小鼠。从此小鼠。从此开始了肥胖研究的新纪元。开始了肥胖研究的新纪元。Initial

17、Identification of “Obesity Genes”Parabiosis(1958) 3、1973年年 Coleman等人对等人对 obob 鼠和正常野生型小鼠进行联体共生实验鼠和正常野生型小鼠进行联体共生实验(交叉灌流实验，交叉灌流实验，parabiotic experiment），），发现肥胖小鼠食欲和体重均明显下发现肥胖小鼠食欲和体重均明显下降，表明其体内缺乏一种能调节食欲和降，表明其体内缺乏一种能调节食欲和代谢的血源性因子，提出了由基因编码代谢的血源性因子，提出了由基因编码这一血源性因子的假说。这一血源性因子的假说。4. 19944. 1994年，年，ZhangZhang

18、等人利用定位克隆的方法在等人利用定位克隆的方法在C57BLC57BL 6J Ob6J ObOb Ob 小鼠第小鼠第6 6号染色体上发现了号染色体上发现了obob基因突变，基因突变，并将其克隆成功，很快人和大鼠的并将其克隆成功，很快人和大鼠的obob基因也相继被基因也相继被科学家们克隆，并证实了科学家们克隆，并证实了ObOb基因表达产物为瘦蛋白基因表达产物为瘦蛋白leptinleptin（源于希腊语源于希腊语leptosleptos，意为意为“瘦的瘦的”），为），为脂肪细胞分泌的一种激素，具有调节食欲、代谢及脂肪细胞分泌的一种激素，具有调节食欲、代谢及体重的作用。体重的作用。 5、1995年，在

19、“科学”和“自然”杂志发表的几篇论文证实，对正常小鼠、obob肥胖小鼠和大鼠腹腔和脑室注射人工重组的Leptin都可以使体重降低、体内脂肪组织含量减少和能量代谢增加。 Coleman还对还对obob鼠和具有鼠和具有db突变的肥胖糖突变的肥胖糖尿病小鼠（尿病小鼠（dbdb）进行联体共生实验，发现进行联体共生实验，发现obob鼠摄食极度减少而饥饿致死；对鼠摄食极度减少而饥饿致死；对dbdb鼠与正常鼠也进行了联体共生实验，结果亦使正鼠与正常鼠也进行了联体共生实验，结果亦使正常鼠饥饿而死，提示常鼠饥饿而死，提示dbdb鼠体内存在大量调节鼠体内存在大量调节体重的物质，只是对其不敏感。体重的物质，只是对其

20、不敏感。ob基因产物和基因产物和db基因的编码产物是配基和受体的关系。基因的编码产物是配基和受体的关系。Parabiosis(1973)Coleman据此据此推测，小鼠体推测，小鼠体内应该存在一内应该存在一种神秘的食欲种神秘的食欲抑制因子（钥抑制因子（钥匙）以及识别匙）以及识别该因子的受体该因子的受体（锁），钥匙（锁），钥匙开锁后将引起开锁后将引起食欲抑制这个食欲抑制这个生物学效应。生物学效应。 6、19901990年，年，FriedmanFriedman报道了能引起小鼠肥胖的五种报道了能引起小鼠肥胖的五种单基因突变，它们分别是单基因突变，它们分别是obese(ob)obese(ob)、dia

21、betes(db)diabetes(db)、fat(fa)fat(fa)、tubby(tub)tubby(tub)和和obese yellow(Aobese yellow(Ay y),),这一结这一结果为研究肥胖的分子机制奠定了基础。果为研究肥胖的分子机制奠定了基础。 1998年，美国德克萨斯大学的研究人员意外地在大年，美国德克萨斯大学的研究人员意外地在大鼠下丘脑外侧发现了两种新的与鼠下丘脑外侧发现了两种新的与leptin作用相反的作用相反的激素：增食欲素激素：增食欲素A与与B（orexinA orexinB），），它们是分别由增食欲素它们是分别由增食欲素A基因和基因和B基因编码的与能量基因编

22、码的与能量代谢有关、而与代谢有关、而与Leptin作用相反的激素，这是继作用相反的激素，这是继1994年发现年发现 Leptin以后的又一次重大突破。以后的又一次重大突破。orexin与与Leptin都是主要作用于下丘脑的多肽，但都是主要作用于下丘脑的多肽，但二者作用完全相反，二者作用完全相反，orexin作用于中枢神经可促进作用于中枢神经可促进食欲，造成肥胖；食欲，造成肥胖；Leptin则使食欲下降、活动增加则使食欲下降、活动增加而消瘦。而消瘦。 7、2000年，澳大利亚科学家年，澳大利亚科学家GregCollier及同事在重新研究及同事在重新研究 大鼠的糖尿病时，又发大鼠的糖尿病时，又发现

23、了一种新的肥胖基因现了一种新的肥胖基因培根基因培根基因（Beacon），），位于大鼠位于大鼠19号染色体上。号染色体上。当将人类当将人类 Beacon基因和基因和 NPY基因表达的基因表达的蛋白质注入正常瘦型大鼠大脑中时，大鼠蛋白质注入正常瘦型大鼠大脑中时，大鼠摄食量大大增加，一周之内体重增加了摄食量大大增加，一周之内体重增加了10。 8、2002年，新加坡国立大学儿科部门的研究人员发现，人体脑部喂养中心的两种基因（MC3R和MC4R）的突变可能导致肥胖。Genes Involved in Maintaining Body Weight Neuropeptide Y神经肽神经肽Y(NPY)Y(

24、NPY) Melancortins黑色素皮质激素黑色素皮质激素 Carboxypeptidase E (fat gene)羧肽酶羧肽酶 E Mitochondrial uncoupling proteins解偶联解偶联蛋白（蛋白（UCPUCP） Leptin(Leptin(瘦素瘦素) ) Beta-adrenergic receptors Tubby protein OrexinAOrexinA、B(B(增食因子增食因子A A、B)B) 胆囊收缩素(CCK)The evolution in the number of genes and other markersassociated or l

25、inked with human obesity phenotypes.Yearn19942419953119965019979719981261999178200021420012872002384The Obesity gene map, 2002 update Chagnon et al, 2003人类肥胖的基因图谱人类肥胖的基因图谱: 2009 年更新年更新常规的遗传分析方法全基因组关联分析（GWAS） 40-70的肥胖皆源于基因 发掘出至少600以上和肥胖相关的基因Advances in genetics : extremely rapid pace Precise definiti

26、on of the molecular mechanisms underlying human health and disease Rational preventive and treatment measures for conditions such as obesity Patterson et al, 1999 肥胖的遗传机理：不仅发掘更多和肥胖相关的基因，从分子水平上了解它们的作用机制，而且需要从细胞、器官、个体水平上阐明这些基因之间的相互作用关系，以及它们和环境等因素之间的互作关系。The response of each individual to diet and othe

27、r environmental factors varies considerably, depending on the characteristics of his or her body weight control mechanisms an individuals response to dietary interventions depending on the genetic background 加强饮食和运动等生活方式变化对肥胖影响的研究。由于人类的饮食和生活方式很难精确地控制，受多方面的因素影响，因而更需要加强这方面的研究，包括心理学、行为学和社会学方面的研究。 Envir

28、onmental factors play a significant role in the development of obesity Esparza et al, 2000 Genetic influence on adipose tissue accumulation and distribution Genetic contribution to the expression of some obesity-related traits of 50% or greater Comuzzie et al, 2001 More than 300 genes, markers and c

29、hromosomal regions have been associated or linked with human obesity Chagnon et al, 2003基因 饮食控制饮食控制Feeding control( Ghrelin，POMC,MC4R) 能效的控制能效的控制 Control of energy efficiency(UCP,BMP7，CRTC3) 脂肪细胞生成脂肪细胞生成 Adipogenesis(C/EBP, PPAR ,ADD) biochemical processes that determine the sensations of satiety an

30、d hunger, including preferences for certain types of food, appetite, frequency of food intake e.t.c. The state and activity of energy reserves, mainly in adipose tissue, are communicated to the CNS by leptin and other signals The leptin pathway seems to be the most important regulator of energy bala

31、nce Woods et al, 1998, Schwartz et al, 2000Leptins Action in the BodyLeptin pathway for weight control (Froguel et al, 2001) OB-R基因(瘦素受体基因)：瘦素通过与其受体结合来传递能量代谢信号。绝大多数肥胖者的瘦素受体数量下降。 POMC基因（ pro-opiomelanocortin，下丘脑阿片促黑激素皮质素原基因）：表达产物是-促黑激素（ - MSH，抑制摄食行为）和促肾上腺皮质激素（ACTH）的前体。 MC4R基因（ the melanocortin-4 rece

32、ptor，黑色素皮质激素受体基因）：在能量平衡调节中起重要作用。 神经肽Y（NPY）基因：神经肽Y是最强有力的摄食刺激因子。Genes of the leptin pathway implicated in obesity脂肪组织脂肪组织脂肪减少，体重降低脂肪减少，体重降低Leptin 下丘脑下丘脑Leptin受体受体NPY及受体及受体 饥饿反应饥饿反应摄食摄食 ，能耗能耗 体温体温 ，副交感活动，副交感活动 脂肪增加，体重升高脂肪增加，体重升高Leptin 下丘脑下丘脑Leptin受体受体MC4受体受体 饱感反应饱感反应摄食摄食 ，能耗能耗 交感活动交感活动 Leptin调节能量代谢与体重的

33、神经机制示意图调节能量代谢与体重的神经机制示意图（瘦素与脂肪组织的调节简图瘦素与脂肪组织的调节简图。引自： Nature 2000.） Ob gene: the first obesity gene identified Zhang, 1994 Research for monogenic obesity: mutations in candidate genes involved in energy homeostasis Genes causing monofactorial obesity LEPTIN: loss of function mutations (two individ)

34、(increased appetite, constant hyperphagia, and hypogonadism) Faroqi et al, 1999 LEPTIN RECEPTOR : one family identified with leptin receptor mutations Clement et al, 1998(a truncation of the receptor no leptin signaling) POMC : Two children with loss-of-function mutations Krude et al, 1998 complex o

35、besity phenotype absence of -MSH MC4R : numerous mutations have been discovered the most prevalent obesity gene involved in 1%4% of very obese individuals early age of onset and a trend for hyperphagia in infancy Vaisse et al, 1998 + 2000 体内与肥胖相关的调控系统主要分为两个方面：与食物摄入相关的细胞信息调控部分和与该调控部分相关的激素调节部分。各种肥胖基因分

36、别编码信息调控系统中调节体重的各种生物大分子。如瘦素在脂肪细胞表达，作用于大脑的神经细胞，调节神经细胞的功能，是体液调节系统中的一个关键分子。瘦素及这些神经肽共同调控机体内环境能量平衡状态。 大脑是调节能量平衡的中枢，控制进食和消化吸收、能量储存、能量消耗以维持机体能量的平衡。 大脑和外周组织之间通过信号分子来进行与能量平衡有关的信息交换。大脑接受的这些信号形式多种多样：其一，大脑通过功能分子、胃肠分泌激素或神经递质来感知机体的能量状态；其二，包括各种感觉，如饥饿感、进食的欲望、味觉、嗅觉以及对食物的记忆。下丘脑外侧部是摄食中枢，释放神经肽黑色素浓集素（MCH），刺激进食。参与食欲调节的物质，

37、除了瘦素还有肠抑胃肽、Ghrelin、肽YY、神经递质、5-羟色胺等。Genetics of eating and its relation to obesity Genetic variations among individuals may promotedifferent: food preferences eating patterns tendencies to consume greater or less total energy when given access to a range of food choices Keller et al, 2002 Variability

38、 in eating styles Important implications for the onset of obesity Genetic influences may interact with environmental factors to impact on obesity Common genetic bases for certain dietary patterns Keller et al, 2002Testing of genetic foundations of human eating style Sample of monozygotic and dizygot

39、ic adult twins: Comparison of total energy intake identical twins more strongly related than fraternal twins genes influenced food intake during a free meal Faith et al, 1999 DeCastro, 1999Measurement of reported energy intake from food records heritable component to total energy intake specific mac

40、ronutrientselection Reference Stanley J. Obesity in biocultural perspective. Annual Review of Anthropology 2006,35:337-360Obesity has been studied using genetic, physiological, psychological, behavioral, cultural, environmental, and economic frameworks. I.e. the biochemical processes that control th

41、e degree to which energy from food is used Key : The higher or lower metabolic efficiency of each individual with a substantial inherited component. Bouchard et al, 1990Bouchardstudy: Effect of overfeeding on twelve pairs of male identical twins Wide variation in the amount of weight gained Each set

42、 of twins gained the same amount of weight Same increase in the % of fat, fat mass and the amount of subcutaneous fat The same fat distribution in each pair of twins genetic factors had to be largely responsible for these variations genetically similar individuals had similar responses to the dietar

43、y interventions Genetic versus environmental influences on the body mass index of both fraternal and identical twins of both genders Genes accounted for 70 % of the differences in body mass index later in life Stunkard et al, 1990 Main focus of the research: the control of energy efficiency in the u

44、tilization of nutrients through changes in thermogenesis mediated by uncoupling proteins (UCPs). Activation of thermogenesis Possible to spend part of the energy contained in food as heat instead of accumulating it as fat Ricquier et al, 2000 Uncoupling Proteins (UCPs)Elemental H+ATPATP-SynthaseADP

45、+ iP (phosphate) Remember thisATP-Synthase:Hydrogen-PoweredH+H+H+H+ATPJO2ADP+PiATPaseRespiratory ChainMitochondrieJO2UCP1ATPaseResp. Chain+ DY H+ThermogenesisProtonophore in the inner membraneATPJO2ADP+Pi+ DY H+ATPaseRespiratory ChainExerciseFood intakeFat 解偶联蛋白( UCP)是决定 BAT功能的关键因素，其作为质子通道驱散氧化呼吸时形成的

46、 H+梯度，从而增加呼吸 ，阻止 ATP形成，通过将呼吸链与 ATP产生过程解偶联来影响体内能量平衡。 解偶联蛋白家族成员，主要有 UCP1、 UCP2、 UCP3、 UCP4以及 UCP5(脑线粒体转运蛋白） UCP family: regulates the use of energy during the mitochondrial oxidation of nutrients Tendency to weight and metabolic rate associated with the presence of one of the two main alleles of the U

47、CP1 gene Oppert et al, 1994解偶联蛋白基因(Uncoupling protein gene、UCP gene) 因此这五种解偶联蛋白在机体内的综合作用，可能就决定了一个人的整体代谢率，决定了热量消耗，从而也就决定了一个人的肥胖倾向。 UCP2、UCP3表达活性降低可能是肥胖发生的部分原因。 基因年代组织分布功能UCP1UCP2UCP3UCP4UCP519781997199719992000褐色脂肪组织褐色、白色脂肪组织，骨骼肌，心、脑、肺、肾、脾、胎盘、淋巴细胞等骨骼肌、褐色脂肪组织脑脑是线粒体内膜的转移因子，使细胞呼吸的氧化磷酸化解偶联，使能量不以ATP形式贮存，而

48、以热量形式散失掉，使机体能量贮存与消耗保持动态平衡。 UCP2参与人类体成分和能量的调节，人类低静息代谢率与低水平的UCP2mRNA有关，肥胖者骨骼肌中UCP2表达下降。 高脂饮食是否造成肥胖与UCP表达水平是否发生相应变化有关。Nature：以脂肪燃烧脂肪用脂肪来燃烧脂肪？听起来像是天方夜谭，然而哈佛医学院的最新研究证明，一种鲜为人知的脂肪组织红脂肪（brown fat）可以燃烧卡路里，影响机体的能量代谢系统，有效减轻体重。在大多数人看来，除了能够保持体温和贮存能量之外，脂肪对人体来说几乎是有害无益。然而事实上，人体内存在两种不同的脂肪：白脂肪与红脂肪。白脂肪一直以来便是令节食者无可奈何的罪

49、魁祸首，然而红脂肪却与之截然不同，它不仅含有大量的线粒体(mitochondria)一种相当于能量生产机器的人体细胞，它能燃烧卡路里以提供热量。婴儿体内含有大量的红脂肪以维持体温，然而在成年人体内，红脂肪却几乎是无迹可寻。通过基因实验，科学家证明，一些所谓的肌肉前体细胞（muscle precursor cell）也有可能转变为红脂肪。哈佛医学院的细胞生物学家布鲁斯斯皮格曼（Bruce Spiegelman）的早期研究证明，加入PRDM16基因可使白脂肪转化为红脂肪。在被抽取的脂肪或肌肉前体细胞内植入触发型基因（genetic trigger）便可在人体内形成红脂肪供应系统，迅速燃烧多余的脂肪

50、。作为自然杂志上红脂肪论文的合著者之一的斯皮格曼认为，理论上，这项技术可以影响整个机体的能量代谢系统。对于这项技术是否会阻碍肌肉形成的疑问，他表示，肌肉前体细胞可以自我增殖。当少量细胞变异为红脂肪后，留下的空位很快便会为新生细胞所填补。哈佛大学医学院的曾玉华（Yu-Hua Tseng）和罗纳德卡恩（C. Ronald Kahn）领导下的另一研究小组则发现了影响红细胞形成的另一关键因素 BMP7基因。当老鼠体内的BMP7过量时，将会产生大量红细胞，而白细胞却几乎停止了增长。因此，红细胞增加，随着由此导致的机体耗能的增加，实验老鼠的体重也明显减轻。目前这些发现仅局限于实验室里的小白鼠，一旦证实它们

51、同样适用于人类，这项技术将为人们保持体型提供新的捷径，减肥人士亦无须再忍受节食之苦。斯德哥尔摩大学（University of Stockholm）的脂肪细胞专家芭芭拉坎农（Barbara Cannon）分析指出，这些研究成果使人们向最终目标迈出了关键的一步使红脂肪族成为抵御肥胖症的有效手段。不过，曾玉华强调说，目前对于一般人而言，节食和运动仍是减肥的最佳手段。然而对于那些遗传性肥胖症患者来说，注射BMP7为他们恢复健康体型带来了新的希望。作为基因触发药物的开发者之一，斯皮格曼亦建议人们谨慎行事。他表示，目前仍不能确定发挥减肥功效所需的红脂肪具体数量是多少。对于人类而言，这项技术尚未完全成熟，

52、然而不管怎样，这是一个振奋人心的好消息。（生物谷B） individual variations in fat cell characteristics mildly obese : enlarged fat cells (hypertrophic obesity) moderately obese: both larger fat cells and more of them severely obese: significantly increased number of fat cells (hyperplastic obesity) Simopoulos, 1993 脂肪细胞由起源于中

53、胚层的间充质干细胞逐步分化形成，按间充质干细胞脂肪母细胞前脂肪细胞不成熟脂肪细胞成熟脂肪细胞的过程发展。 细胞分化的本质是细胞发生基因差别表达。伴随着脂肪生成而发生的细胞脂质积累和形态学上的改变等是由于细胞在分化中特定基因的表达所致。转录因子的表达和活性变化决定了分化过程，转录因子调控大量基因的时序。 1 ppars家族家族 2 c/ebps家族家族 Initiation of myoblast to brown fat switch by a PRDM16C/EBP- transcriptional complex Nature 29 July 2009 美国丹纳法伯癌症研究所的布鲁斯斯皮格

54、尔曼博士发现，PRDM16蛋白会与C/EBP-beta蛋白一起构成双单元开关，能够将胚胎中其他类型的细胞变成棕色脂肪细胞。研究人员利用病毒把这种双单元开关分别植入胚胎小鼠的结缔组织细胞、成年小鼠的上皮细胞以及取自新生儿包皮的上皮细胞之中。在这三项实验中，双单元开关都促使这些纤维原细胞产生成熟的棕色脂肪细胞。随后，他们将这些被称为eBAT的合成棕色脂肪前体细胞移植到成年小鼠体内，用以生成棕色脂肪组织。经PET扫描证实，成年小鼠体内新生的棕色脂肪组织会燃烧掉体内多余的能量，从而避免了这些能量以脂肪形式储存在白色脂肪细胞之中。 实验证明，操控棕色脂肪生成机制的开关有可能是一种对付人类肥胖症和糖尿病的

55、潜在手段。从病人体内移除一些组织，加入PRDM16-C/EBP开关后再重新移植到病人体内，就可生成更多的棕色脂肪。而如能开发出一种新药来提高人体内的棕色脂肪含量，则无需进行移植，这将会是一个直接、有效的减肥方式。 Knowledge about the bases of differentiation and gene expression in adipocytes Research has identified transcription factors which promote adipogenesis Wu et al, 1999 Three families of genes: C

56、/EBP, PPAR and ADD Targets for new drugs to control obesity related metabolic disorders Palou et al, 2000 Obesity: Monogenic and polygenic forms Monogenic: derived from only one gene Polygenic: determined by the interaction of several genes. Ob gene: the first obesity gene identified Zhang, 1994 Syn

57、dromic forms of obesity: causative genes not yet isolated Research for monogenic obesity: mutations in candidate genes involved in energy homeostasis Genes causing monofactorial obesity LEPTIN: loss of function mutations (two individ) (increased appetite, constant hyperphagia, and hypogonadism) Faro

58、qi et al, 1999 LEPTIN RECEPTOR : one family identified with leptin receptor mutations Clement et al, 1998(a truncation of the receptor no leptin signaling) POMC : Two children with loss-of-function mutations Krude et al, 1998 complex obesity phenotype absence of -MSH MC4R : numerous mutations have b

59、een discovered the most prevalent obesity gene involved in 1%4% of very obese individuals early age of onset and a trend for hyperphagia in infancy Vaisse et al, 1998 + 2000 Most common forms of human obesity : interaction of many different genes that each convey to the relative risk for the develop

60、ment of obesity Two general approaches in the search for genes underlying common polygenic obesity in humans First approach focuses on “candidate genes” Genes selected as having some plausible role in Obesity based on their known or presumed biological role in energy homeostasis -adrenergic receptors UCPs L