药品生产质量管理规范

1、湖北南洋药业有限公司2010.12 什么是GMP？ Good Manufacturing Practices的缩写，原意是“良好的作业良好的作业规范规范”或“优良制造标准优良制造标准”，是一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理制度 。 药品生产质量管理规范。 GMP为药品生产和质量管理的基本准则，是一套科学系统的管理制度。 实施实施 GMP的目的：的目的： 将药品生产过程中的污染、混淆和差错污染、混淆和差错降至最低限度，确保产品质量。亦为将药品生产过程中通过成品检测不能消除的风险降到最低。 GMP的实施赋予药品质量以新的概念，药品不仅应检验合格，其生产全过程也必须保证符合

2、GMP的要求。 产品质量是90%的意识加上10%的方法。 GMPGMP的三大目标要素：的三大目标要素： 1、将人为的差错控制在最低限度； 2、防止对药品的污染和降低质量； 3、建立健全高质量的产品质量管理体系； 产品质量的三大风险：产品质量的三大风险： 1、产品的意外污染，会损害健康甚至导致死亡； 2、包装标签的不正确，这就意味着拿到的药物是错误的； 3、活性成分含量不够或超量，会导致治疗无效或副作用。 GMPGMP的中心指导思想：的中心指导思想： 任何药品质量的形成是设计和生产出来的，也是管理出来的，而不仅仅是检验证实出来的。 因此，必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实施全面质

3、量管理，确保药品质量。 GMPGMP的五大要素：的五大要素： 人（操作者）； 机（机器设备）； 料 (物料原料、辅料、包装材料)； 法（工艺、方法）； 环（工作环境、生产区域）；合格人员合格人员 按照 科学合理的SOP 在合格的厂房内 采用合格的物料 和合适、合理的设备 才能生产出合格的产品。适用范围：适用范围： 适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。主要内容结构：主要内容结构： 包括机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与收回、投诉与不良反应报告、自检等12个方面的内容。GMPGMP组成的三要件：组成的三要件：1、硬件系统

4、（主要包括厂房、设施、设备、物料等要素的目标要求） ； 2、软件系统（主要包括组织机构、卫生、验证、文件系统、生产管理、质量管理及培训等要素的内容）；3、湿件（人员）：实施GMP的主导、重要因素，因此人员系统的培训工作是企业GMP能否开展、深入和持续的关键。 硬件是基础，软件是保证，人员是关键。硬件是基础，软件是保证，人员是关键。 药品生产质量管理规范（公共条款） -附录1：无菌药品附录 -附录2：原料药附录 -附录3：生物制品附录 -附录4：血液制品附录 -附录5：中药制剂附录 第一章：总则第一章：总则 第二章：质量管理第二章：质量管理 第三章：机构人员第三章：机构人员 第四章：厂房设施第四

5、章：厂房设施 第五章：设备第五章：设备 第六章：物料与产品第六章：物料与产品 第七章：确认与验证第七章：确认与验证 第八章：文件管理第八章：文件管理 第九章：生产管理第九章：生产管理 第十章：质量控制与质量保证第十章：质量控制与质量保证 第十一章：委托生产与委托检验第十一章：委托生产与委托检验 第十二章：产品发运与召回第十二章：产品发运与召回 第十三章：自检第十三章：自检 第十四章：术语第十四章：术语1、强调执行GMP的基础是诚实守信；2、强调药品生产与药品注册及上市后监管的联系；3、强调了指导性、可操作性和可检查性；4、强调人员和软件体系建设的特点，大大细化了软件的要求；5、强调原则的把握，

6、增加了对复杂多变情况的适应性；6、细化了文件管理，增大了违规难度；7、吸纳融合了国际标准；8、继承了98版GMP的基本宗旨；9、引入或明确了一些概念：如质量授权人、质量风险管理、偏差处理、纠正和预防措施等；10、增加了术语章节； 新增章节：新增章节： 1、第二章：质量管理 2、第十一章：委托生产与委托检验 3、第十二章：产品发运与召回 4、第十四章：术语 新增内容新增内容： 1、质量风险管理； 2、产品质量回顾分析； 3、持续稳定性考察； 4、变更控制； 5、偏差处理： 6、纠正和预防措施； 新增内容：新增内容： 7、超标结果调查； 8、供应商的审计和批准；质量风险管理是对药品整个生命周期进行

7、质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，保证产品质量。质量风险管理应与存在风险的级别相适应， 确定相应的方法、措施、形式和文件。应每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据，回顾分析应有文件记录。 企业至少应对下列各方面进行回顾分析：产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；关键中间控制点及成品的检验结果；所有不符合质量标准的批次及其调查；所有重大偏差（包括不符合要求）及

8、相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；生产工艺或检验方法等的所有变更；已批准或备案的药品注册所有变更；稳定性考察的结果及任何不良趋势；所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查；与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应完成的工作情况；相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；对委托生产或检验的技术协议的回顾分析，以确保内容更新。目的： 是为了监控在有效期内的药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。持续稳定性考察应有考察方案，结果应有报告。考察方案应涵盖药品有效期。通常

9、情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产。某些情况下，持续稳定性考察中应额外增加批次，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应列入稳定性考察。 变更控制：变更控制： 企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施。变更控制的范围： 原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响

10、药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。 偏差处理：偏差处理： 任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由质量管理部门会同其它部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。偏差及其处理情况应向质量受权人通报。企业还应采取充分的预防措施有效防止类似偏差的再次发生。 企业应建立纠正和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相

11、适应。纠正和预防措施系统采用的方法应能改进产品和工艺，增进对产品和工艺的理解。 质量控制实验室应建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。质量管理部门应对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计,并对质量审计或评估不符合要求的供应商行使否决权。主要物料的确定应综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。企业应对每家物料供应商建立质量档案，档案内容应包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审

12、计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。包装（Packaging）待包装产品变成成品所需的所有操作步骤，包括分装、贴签等。但无菌生产工艺中产品的无菌灌装，以及最终灭菌产品的灌装通常均不视为包装。包装材料（Packaging Material）药品包装所用的任何材料，包括与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料，但不包括发运用的外包装材料。操作规程（Standard Operating Procedure）经批准用来指导药品生产活动的通用性文件，如设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等，也称标准操作规程。1、成品（Finished Product）已完成生产所有操作步骤和

13、最终包装的产品。2、产品（Product）指药品的中间产品、待包装产品或成品。3、物料（Material） 指原料、辅料和包装材料。药品制剂的原料是指原料药；生物制品的原料是指原材料；中药制剂的原料是指中药材、中药饮片和外购中药提取物；原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其它物料。4、待包装产品（Bulk Product）尚未进行包装但已完成所有其它加工工序的任何产品。5、待验（Quarantine）指原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品，采用物理手段或其它有效方式将其隔离，在允许用于投料生产或上市销售之前所处的搁置、等待做出合格、不合格决定的状态。6、发放（Issue）指

14、企业将物料、中间产品、待包装品、文件、生产用模具等在内部流转的一系列操作。7、复验期（Retest Date）为确保原辅料的适用性而需重新检验的日期。8、返工（Reprocessing）将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部返回到之前的工序，采用同样的常规生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。9、放行（Release）指质量管理部门的指定人员对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或准予投放市场或其它决定的判断的操作。10、工艺规程（Processing Instruction）为生产特定数量的成品，规定所需原辅料和包装材料的数量、加工说明（包括中间控

15、制）、注意事项的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求。11、交叉污染（Cross-contamination）原辅料或产品与另外一种原辅料或产品之间的污染。12、校准（Calibration）在规定条件下，为确定一个测量、记录、控制仪器或系统所指示的量值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的由参照标准所重现的量值之间关系的一系列活动。13、阶段性生产方式（Campaign Production）指在共用产品的生产区内，在一段时间内集中生产某一产品，再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的方式。14、洁净区（Clean Area）需要

16、对环境中尘粒及微生物污染进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用均具有防止该区域内污染物的引入、产生和滞留的功能。15、警戒限度(Alert Levels)(Alert Levels)超出关键参数的正常工作范围时即达到警戒限度，此种情况下应采取调查和纠正措施以防止达到纠偏限度。16、纠偏限度(Action Levels)(Action Levels)当超出某一关键参数的可接受标准时即达到纠偏限度，超出该限度时应进行调查并采取纠偏措施。17、检验结果超标（Out of Specification，OOS）所有超出质量标准或药品注册批准、药典以及由企业制定的可接受标准的检验结果，同时适用于

17、中间控制实验室检测超出预订标准的检验结果。18、批（Batch/lot）经一个或若干加工过程生产的具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品。例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。19、批号（Batch/Lot Number）用于识别一个特定批次的具有

18、唯一性的数字和（或）字母的组合。20、重新加工（Reworking）将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同于常规生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。21、物料平衡（Reconciliation）产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差范围。22、污染（Contamination）在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，具有化学或微生物特性的杂质或异物引入原辅料、中间产品、成品中或其表面。23、验证（Validation）有文件证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。 24、印刷包装材料（Printed Packaging Material）指具有特定式样和印刷内容，并经药品监督管理部门批准的包装材料，如印字铝箔、标签、说明书、纸盒等。25、原辅料（Raw Material）除包装材料之外，药品生产中使用的任何物料。药品制剂的原辅料包括原料药和辅料。外购的中间产品和待