外源化学物的毒作用及其影响因素

1、外源化学物的毒作用及其影响因素 。 1.环境污染物环境污染物: : 生活三废、汽车尾气、居室、生活三废、汽车尾气、居室、 建筑材料、火山爆发等。建筑材料、火山爆发等。 2.工业毒物工业毒物: : 工业三废、矿山开采等工业三废、矿山开采等 3.医源性物质医源性物质: : 人用和兽用药物、治疗用品人用和兽用药物、治疗用品 废弃物等废弃物等 4.天然毒素天然毒素: : 动物毒素（包括陆生生物和水动物毒素（包括陆生生物和水 生生物）、植物毒素、微生物毒素生生物）、植物毒素、微生物毒素 n有助于了解毒物的化学和生物学特性有助于了解毒物的化学和生物学特性n有助于制定法规有助于制定法规n有助于管理有助于管理

2、n有助于毒理学研究有助于毒理学研究(二二) 外源化学物的分类外源化学物的分类毒物的分类毒物的分类 (1) 按靶器官分按靶器官分：肝脏毒物、肾脏毒物、神肝脏毒物、肾脏毒物、神 经毒物等经毒物等。按用途分按用途分： 农药、溶剂、食品添加剂等农药、溶剂、食品添加剂等按毒性作用分按毒性作用分：致癌物、致突变物、致致癌物、致突变物、致 畸物等畸物等按来源分按来源分：动物、植物、微生物毒素动物、植物、微生物毒素n按物理形态：气态、液态、粉尘按物理形态：气态、液态、粉尘n按化学物类型：芳香胺，卤烃类等按化学物类型：芳香胺，卤烃类等n按毒性强度：剧毒、高毒、低毒按毒性强度：剧毒、高毒、低毒n按标记要求：易燃、

3、易爆、氧化剂等按标记要求：易燃、易爆、氧化剂等n按特殊需要：急、慢性毒物按特殊需要：急、慢性毒物毒物的分类毒物的分类 (2) 机体对外源化学物的负荷增加机体对外源化学物的负荷增加 意义不明的生理、生化改变意义不明的生理、生化改变 亚临床改变亚临床改变临床中毒临床中毒死亡死亡二、毒作用谱二、毒作用谱(spectrum of toxic effect)机体接触外机体接触外源化学物后，源化学物后，由于化学物由于化学物的性质和剂的性质和剂量不同，可量不同，可引起多种变引起多种变化，称为毒化，称为毒效应谱效应谱(adaptation) 是机体对一种通常能引起是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易

4、感性或易感性降低有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低(risistance) 是用于描述某一群体对于应激原反是用于描述某一群体对于应激原反应的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有更多的应的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。个体对该化学物不易感性。(tolerance) 对个体是指获得对某种化学物毒作用的对个体是指获得对某种化学物毒作用的抗性抗性, , 是由于试验前对某化学物或结构类似物的暴露导致对是由于试验前对某化学物或结构类似物的暴露导致对该化学物毒作用反应性降低的状态该化学物毒作用反应性降低的状态(如镉与如镉与MT)。 也可用于也可用于暴露前即有高频

5、率的抗性基因的群体。暴露前即有高频率的抗性基因的群体。(local toxicity)：指作用出现于生物：指作用出现于生物体初次接触的部位。体初次接触的部位。(systemic tocicity)：指毒物被：指毒物被吸收后，随血循环分布全身而呈现的毒性吸收后，随血循环分布全身而呈现的毒性作用。作用。急性毒性急性毒性(acute toxicity) 指短时间内一次或指短时间内一次或多次接触化学物后，在短期内出现的毒效应。多次接触化学物后，在短期内出现的毒效应。慢性毒性慢性毒性(chronic toxicity) 指长期、甚至终指长期、甚至终生接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用。生接触小剂量化学物缓

6、慢产生的毒作用。迟发性毒性迟发性毒性(delayed toxicity) 指在接触化学物指在接触化学物当时不引起明显病变，或者在急性中毒后可暂时当时不引起明显病变，或者在急性中毒后可暂时恢复，但经过一段时间后，又出现一些明显的病恢复，但经过一段时间后，又出现一些明显的病变或临床症状，如变或临床症状，如CO和有机磷农药中毒。和有机磷农药中毒。远期毒性远期毒性(remote toxicity) 指化学物作用于机指化学物作用于机体或停止接触后，经过若干年，而后发生不同于体或停止接触后，经过若干年，而后发生不同于中毒病理改变的毒作用中毒病理改变的毒作用。n可逆毒性可逆毒性(reversible tox

7、icity)：指停止：指停止接触毒物后，毒性作用可逐渐消退。接触毒物后，毒性作用可逐渐消退。n不可逆毒性不可逆毒性(irreversible toxicity) ：指：指停止接触毒物后，毒性作用继续存在，甚停止接触毒物后，毒性作用继续存在，甚至损害可进一步发展。高剂量、长时间接至损害可进一步发展。高剂量、长时间接触引起。中枢神经系统损伤、致畸、致癌触引起。中枢神经系统损伤、致畸、致癌作用一般为不可逆损伤。作用一般为不可逆损伤。 一般毒性一般毒性(general toxicity)指化学物质在一定指化学物质在一定的剂量范围内经一定的接触时间，按照一定的接的剂量范围内经一定的接触时间，按照一定的接

8、触方式，均可能产生某些毒作用。触方式，均可能产生某些毒作用。特殊毒性特殊毒性(specific toxicity) 指接触化学物质指接触化学物质后引起不同于一般毒作用规律或出现特殊病理后引起不同于一般毒作用规律或出现特殊病理改变的毒作用。改变的毒作用。 某些化学物可以作为半抗原与内源性蛋白某些化学物可以作为半抗原与内源性蛋白质质结合成结合成抗原，从而激发抗体产生。反复接抗原，从而激发抗体产生。反复接触该物质后，可产生抗原抗体反应，引起典触该物质后，可产生抗原抗体反应，引起典型的、与一般毒性表现明显不同的过敏症状。型的、与一般毒性表现明显不同的过敏症状。特征：与个体敏感性有关，特征：与个体敏感性

9、有关， 与接触剂量无关与接触剂量无关 某些化学物直接作为全抗原，产生过敏反某些化学物直接作为全抗原，产生过敏反应。应。 指由遗传决定的特异体质，对某种化指由遗传决定的特异体质，对某种化学物所产生的异常反应。学物所产生的异常反应。n缺乏胆碱酯酶：给予琥珀酰胆碱后，呈现缺乏胆碱酯酶：给予琥珀酰胆碱后，呈现持续的肌肉僵直和窒息。持续的肌肉僵直和窒息。n缺乏缺乏NADPH高铁血红蛋白还原酶高铁血红蛋白还原酶:对亚硝对亚硝酸和高铁血红蛋白剂异常敏感，易引起高酸和高铁血红蛋白剂异常敏感，易引起高铁血红蛋白症铁血红蛋白症 物理性作用物理性作用化学性作用化学性作用生理性作用生理性作用 (一一)剂量剂量-反应关

10、系反应关系(dose-response relationship) 剂量反应关系是指接触特征与毒效应谱之间的关系，剂量反应关系是指接触特征与毒效应谱之间的关系，是毒理学研究的一个基本问题，它从量的角度阐明毒物作是毒理学研究的一个基本问题，它从量的角度阐明毒物作用的规律性，可反映毒作用的特征。用的规律性，可反映毒作用的特征。剂量剂量给予机体的量或机体接触的量给予机体的量或机体接触的量效应效应(effect)和反应和反应(response) 表达和描述接触一定剂量的毒物后所发生的生物学表达和描述接触一定剂量的毒物后所发生的生物学作用的强度和发生率的情况作用的强度和发生率的情况毒毒物物毒物存在毒物存

11、在的剂型和的剂型和剂剂 量量可吸可吸收的收的毒物毒物吸收、吸收、分布代分布代谢和排谢和排 出出靶组织靶组织中与受中与受体相互体相互作用作用效效应应活性活性物的物的有效有效剂量剂量毒代动力学毒代动力学toxicokinetics毒效动力学毒效动力学toxicodynamics研究机体对化研究机体对化学物的作用学物的作用研究化学物对研究化学物对机体的作用机体的作用 ：指机体在接触一定剂量的化学物：指机体在接触一定剂量的化学物后引起的生物学改变，生物学效应一般后引起的生物学改变，生物学效应一般具有强度性质，大多数观察结果都是计具有强度性质，大多数观察结果都是计量资料。如酶活性的改变。这类效应称量资料

12、。如酶活性的改变。这类效应称为量效应，通常用均数表示。为量效应，通常用均数表示。 有些效应无强度差别，只能以计数资有些效应无强度差别，只能以计数资料表示，称为质效应。如死亡。料表示，称为质效应。如死亡。指接触一定剂量的化学物后，表现某指接触一定剂量的化学物后，表现某种效应并达到一定强度的个体在群体中所占种效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例。例如：的比例。例如：50死亡率。死亡率。 效应仅涉及个体，即一个人或动物效应仅涉及个体，即一个人或动物;可以用一定计可以用一定计量单位来表示其强度。量单位来表示其强度。 需注意，有时根据需要和资料的性质，可将质效应需注意，有时根据需要和资料的性质，可

13、将质效应和量效应的资料相互转换。和量效应的资料相互转换。 反应则涉及群体，如一组动物或一群人；其强度反应则涉及群体，如一组动物或一群人；其强度用百分率或比值表示，如反应率、死亡率。用百分率或比值表示，如反应率、死亡率。个体的或量效应个体的或量效应(连续计量连续计量)的剂量反应关系的剂量反应关系(individual，or graded(continuous-scale)群体的，或质效应群体的，或质效应(全或无全或无)的剂量反应关的剂量反应关系系(population,quantal (all or none)剂量反应关系常见的形式剂量反应关系常见的形式 剂量反应关系的特征可用剂量反应关系剂量反

14、应关系的特征可用剂量反应关系曲线来描述。曲线来描述。 以剂量为自变量，反应百分数为因变量，以剂量为自变量，反应百分数为因变量，在自然数坐标纸上作图所得曲线即为剂量反在自然数坐标纸上作图所得曲线即为剂量反应关系曲线应关系曲线1. S 型曲线型曲线 1Y= -x转换转换 对称对称S型曲线：反应率变换为概率单位作纵轴，剂量型曲线：反应率变换为概率单位作纵轴，剂量为横轴。不对称为横轴。不对称S型曲线：反应率变换为概率单位，剂量型曲线：反应率变换为概率单位，剂量变换为对数剂量。变换为对数剂量。a+be大多数剂量大多数剂量反应关系为反应关系为S 型曲线。型曲线。频数分布为频数分布为正态。正态。2. 指数曲

15、线指数曲线 剂量反应关系中，剂量每增加一个单位，剂量反应关系中，剂量每增加一个单位，反应率总是按一定的递增率递增或递减。反应率总是按一定的递增率递增或递减。随着剂随着剂量增加，量增加，反应率反应率增加越增加越来越快。来越快。Y=10A+bx转换转换 lgy=a+bxYX随着剂量随着剂量增加，反增加，反应率增加应率增加越来越慢越来越慢X=10(y-a)/b转换：转换：Ya+blgxXYYX指数曲线指数曲线YX指数曲线指数曲线3、双曲线、双曲线 随着剂量的增加，反应率的增加类似指随着剂量的增加，反应率的增加类似指数曲线数曲线 。其方程式为：。其方程式为： y=axbLgy=a+blgx转换：转换：

16、4. 4. 直线关系型直线关系型5. 5. 其它曲线其它曲线: : 不规则曲线不规则曲线6. 6. 受干扰的曲线受干扰的曲线 在一定剂量范围内在一定剂量范围内 有曲线规律。有曲线规律。确定剂量反应关系曲线的意义确定剂量反应关系曲线的意义1.更好地了解毒作用的性质和特点更好地了解毒作用的性质和特点2.便于选择直线化方法，进行统计学处理便于选择直线化方法，进行统计学处理3.便于进行内插和外推便于进行内插和外推合理的设计：剂量组、组距、同一个体不同剂量或合理的设计：剂量组、组距、同一个体不同剂量或不同剂量组观察同一有害效应指标、准确记录不同不同剂量组观察同一有害效应指标、准确记录不同剂量下的效应或反

17、应剂量下的效应或反应；2. 良好的实施良好的实施3. 恰当的统计学处理恰当的统计学处理( (二二) ) 毒性参数和安全限值毒性参数和安全限值 可以用两种方法来描述或比较外源化学物的毒性可以用两种方法来描述或比较外源化学物的毒性 比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度 比较引起相同毒作用的外源化学物剂量比较引起相同毒作用的外源化学物剂量,此方法更易此方法更易于定量。于定量。 实验动物体内试验的毒性参数可分为两类。一类实验动物体内试验的毒性参数可分为两类。一类为毒性上限参数，是在急性毒性试验中以死亡为终点为毒性上限参数，是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性

18、参数。另一类为毒性下限参数，即有害作的各项毒性参数。另一类为毒性下限参数，即有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量，可以从急性、用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量，可以从急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中得到。毒性参数的亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中得到。毒性参数的测定是毒理学试验剂量一效应关系和剂量一反应关系测定是毒理学试验剂量一效应关系和剂量一反应关系研究的重要内容。研究的重要内容。阈值阈值(threshold) 一种物质使机体一种物质使机体(人或实验动物人或实验动物)刚开刚开始发生效应的剂量或浓度，即稍低于阈值时效应不发始发生效应的剂量或浓度，即稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于

19、阈值时效应将发生。通常用生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。通常用NOAEL或或NOEL作为阈值的近似值作为阈值的近似值 观察到有害作用的最低剂量观察到有害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level，LOAEL) 在规定的暴露条件下，一种物在规定的暴露条件下，一种物质引起机体形态、功能、生长、发育或寿命某种有质引起机体形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量。害改变的最低剂量。LOAEL应具有统计学意义和生应具有统计学意义和生物学意义。物学意义。 末观察到的有害作用剂量末观察到的有害作用剂量(no observed adverse eff

20、ect level，NOAEL) 在规定的暴露条件下，一种物质不引起机体形在规定的暴露条件下，一种物质不引起机体形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量。态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量。机体在形态、功能、生长、发育或寿命改变可能检测到，但被机体在形态、功能、生长、发育或寿命改变可能检测到，但被判断为非损害作用。判断为非损害作用。 指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种中与人群身体健康有关的各种因素因素(物理、化学和生物物理、化学和生

21、物)所规定的浓度和接触时间的限所规定的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知制性量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。也就是说，识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。安全限值可以是每日容许摄入量度是可忽略的。安全限值可以是每日容许摄入量(ADI)、可耐受摄入量可耐受摄入量(TI)、参考剂量、参考剂量(RfD)、参考浓度、参考浓度(RfC)和和最高容许浓度最高容许浓度(MAC)等。等。(sa

22、fe level)利用不确定系数利用不确定系数( (安全系数安全系数) )利用药物动力学外推利用药物动力学外推( (广泛用于药品安全广泛用于药品安全 性评价并考虑到受体敏感性的差别性评价并考虑到受体敏感性的差别) )利用数学模型利用数学模型 毒理学家对于毒理学家对于“最好最好”的模型及模型的生物的模型及模型的生物学意义尚无统一的意见学意义尚无统一的意见动物试验资料外推到人的基本方法动物试验资料外推到人的基本方法治疗指数治疗指数(TI) 药物常用治疗指数来计算其安全性，药物常用治疗指数来计算其安全性，TI越大越大安全性越高。安全性越高。TILD50ED50。 有人认为新药的治疗指数大于有人认为新

23、药的治疗指数大于5 5时，可考虑进行下一步时，可考虑进行下一步临床前实验研究。但临床前实验研究。但TI不够完善，没考虑药物最大有效不够完善，没考虑药物最大有效量时的毒性和剂量量时的毒性和剂量反应曲线斜率。故用安全界限来评反应曲线斜率。故用安全界限来评价药物的安全性比治疗指数更佳。价药物的安全性比治疗指数更佳。TITI也用于比较一个化也用于比较一个化学物的治疗有效剂量与毒作用剂量之比。学物的治疗有效剂量与毒作用剂量之比。 ( (三三) ) 剂量反应比较剂量反应比较 安全界限安全界限(MS), 即疗效最小致死剂量即疗效最小致死剂量LD0101与与ED9999的比的比值，值，MSLD0101ED99

24、。可克服。可克服TI的缺点的缺点, 主要用主要用于单次给药。不能用于无有益作用的化学物或多于单次给药。不能用于无有益作用的化学物或多次重复给予的药物。对于非药品的其他化学品的次重复给予的药物。对于非药品的其他化学品的安全界限可表示为安全界限可表示为SMNOAELSED。其中。其中SED为系统暴露剂量为系统暴露剂量(mg/kg体重体重)。SEDI(暴暴露剂量露剂量, mg)A(吸收率吸收率)60(标准人体重标准人体重,kg) (safety margin) 对于剂量对于剂量效应关系研究，为了比较两种或多种效应关系研究，为了比较两种或多种化学物毒作用，可比较强度和效能。化学物毒作用，可比较强度和效

25、能。 强度是指相等效应时剂量的差别。强度是指相等效应时剂量的差别。 效能是指效应的差别效能是指效应的差别, 以引起的最大效应以引起的最大效应Emax代代表效能的高低。化学物的效能取决于化学物本身的表效能的高低。化学物的效能取决于化学物本身的内在活性和药理作用或毒作用的特点。而在剂量内在活性和药理作用或毒作用的特点。而在剂量效应曲线中产生相等效应效应曲线中产生相等效应1/2Emax所需剂量或浓度所需剂量或浓度的大小与化学物或药物的强度成反比。的大小与化学物或药物的强度成反比。强度强度(potency)和效能和效能(efficacy) 化学物的化学结构化学物的化学结构化学物的理化性质化学物的理化性

26、质化学物的化学活性化学物的化学活性化学物的生物活性化学物的生物活性1. 化学结构与毒性效应化学结构与毒性效应 化合物的化学结构，决定它在体内可能参与和化合物的化学结构，决定它在体内可能参与和干扰的生化过程，因而决定毒作用性质。干扰的生化过程，因而决定毒作用性质。 化学结构与毒作用性质的关系很复杂化学结构与毒作用性质的关系很复杂, , 分析毒分析毒物作用性质，既要注意分子的整体性，又要注意基团特物作用性质，既要注意分子的整体性，又要注意基团特殊性以及它们的关系。如：有机磷杀虫剂殊性以及它们的关系。如：有机磷杀虫剂具有抑制胆碱具有抑制胆碱酯酶作用的共性，但由于组成的基团不同，其毒性和某酯酶作用的共

27、性，但由于组成的基团不同，其毒性和某些毒作用常表现一定的特殊性。些毒作用常表现一定的特殊性。R1(O)R2(O)PY(OS)XR1、R2为烷基，烷基的为烷基，烷基的C原子数愈多，毒性愈强，原子数愈多，毒性愈强， 即甲基即甲基乙基乙基 异庚烷异庚烷 同分异构体有时可表现出毒作用性质的差异，如同分异构体有时可表现出毒作用性质的差异，如致敏的环氧化物，环氧基在末端有致敏作用，不在末致敏的环氧化物，环氧基在末端有致敏作用，不在末端就没有致敏作用。端就没有致敏作用。卤素取代：如烷烃类对肝脏的毒性可因卤素的增多卤素取代：如烷烃类对肝脏的毒性可因卤素的增多而增强，而增强，CClCCl4 4CHClCHCl3

28、 3CHCH2 2ClCl2 2CHCH3 3ClCHClCH4 4，又如又如CHCH4 4无无致癌性致癌性，而而CHCH3 3I,CHI,CH3 3Br,CHBr,CH3 3ClCl可致癌可致癌基团位置和基团数：基团的位置如：带两基团苯环基团位置和基团数：基团的位置如：带两基团苯环化合物的毒性对位化合物的毒性对位 邻位邻位 间位，对称者间位，对称者毒性毒性 非对非对称者；称者；基团数：通过生物膜的能力苯基团数：通过生物膜的能力苯 三甲苯三甲苯 二二甲苯甲苯 甲苯甲苯分子饱和度：分子中不饱和键增多时分子饱和度：分子中不饱和键增多时，毒性增强，毒性增强，可能是不饱和键易代谢为环氧化物可能是不饱和

29、键易代谢为环氧化物。如二碳烃类的如二碳烃类的麻醉作用，乙炔麻醉作用，乙炔 乙烯乙烯 乙烷乙烷l通过比较，预测新化学物同系物生物活性通过比较，预测新化学物同系物生物活性l推测新化学物的毒作用机理推测新化学物的毒作用机理l预先估计新化学物安全限量范围预先估计新化学物安全限量范围l按照人类要求生产高效低毒的化学物。按照人类要求生产高效低毒的化学物。 第一阶段，始于第一阶段，始于20世纪初，主要研究化学物分子世纪初，主要研究化学物分子的理化常数与其生物学效应间的定量关系的理化常数与其生物学效应间的定量关系 第二阶段，注意到化学物取代基的某些特性与其第二阶段，注意到化学物取代基的某些特性与其生物学效应间

30、的定量关系生物学效应间的定量关系 第三阶段，始于第三阶段，始于60年代，应用多参数法综合考虑化学年代，应用多参数法综合考虑化学物分子中取代基的多种特性，利用回归分析法定量分析物分子中取代基的多种特性，利用回归分析法定量分析化学结构与生物学效应的关系。化学结构与生物学效应的关系。 以热力学定律为基础，以与自由能有关的参数来以热力学定律为基础，以与自由能有关的参数来表示一种化学物的生物学效应，但这些参数并不完表示一种化学物的生物学效应，但这些参数并不完全符合热力学基本原理，因此称为超热力学法或外全符合热力学基本原理，因此称为超热力学法或外推热力学法。推热力学法。Hansch-Fujita多参数法（

31、简称多参数法（简称Hansch法）法）接触化合物接触化合物 生物学反应即毒性效应生物学反应即毒性效应 作用部位或受作用部位或受体表面的浓度体表面的浓度体内生体内生物转运物转运 脂水分脂水分布系数布系数化合物分子形状化合物分子形状电子分布电子分布亲脂性亲脂性 与酶或受体与酶或受体 的亲和力的亲和力 理化常数理化常数 自自由由能能变变化化 化合物与酶或受体结合并发生反应的过程中，有自由能的变化，化合物与酶或受体结合并发生反应的过程中，有自由能的变化，自由能变化中包括取代基的各种效应对自由能变化的影响，所以自由能变化中包括取代基的各种效应对自由能变化的影响，所以Hansch法主要是以与自由能有关的参

32、数，表示一种化合物的生物法主要是以与自由能有关的参数，表示一种化合物的生物学效应。常用的学效应。常用的Hansch方程式属于多元回归线性方程：方程式属于多元回归线性方程：应用范围应用范围 主要对于同系列化合物的生物学效应进行预测。可用该主要对于同系列化合物的生物学效应进行预测。可用该法预测药效和毒性法预测药效和毒性; ;探讨化合物的结构与代谢动力学的定量关系探讨化合物的结构与代谢动力学的定量关系; ;了解了解化合物的作用机理化合物的作用机理局限性局限性 只能用于机理相同的化合物，受化学物理化常数的变动幅只能用于机理相同的化合物，受化学物理化常数的变动幅度的影响度的影响( (不能超出现有化合物理

33、化常数过多不能超出现有化合物理化常数过多),),只能预测部分并非全只能预测部分并非全部。部。 该方程表明化合物活性主要与其取代基的疏水效应该方程表明化合物活性主要与其取代基的疏水效应()、电、电子效应子效应()和立体效应和立体效应()有关。有关。 多环芳烃多环芳烃在体内显示致癌性的必要的条在体内显示致癌性的必要的条件是，其分子中存在两个活泼的烷化反件是，其分子中存在两个活泼的烷化反应中心应中心 (亲电活性区域亲电活性区域)，这两个中心间，这两个中心间有利于致癌潜力发挥的最优距离为有利于致癌潜力发挥的最优距离为2.83.0 , 这个距离正好与体内细胞的这个距离正好与体内细胞的 DNA 双螺旋间互

34、补碱基间负性原子间的距离双螺旋间互补碱基间负性原子间的距离相吻合。提出一个相吻合。提出一个多环芳烃致癌活性的定多环芳烃致癌活性的定量公式：量公式： 分子轨道法分子轨道法我国学者戴乾圜提出多环芳烃致癌性能的我国学者戴乾圜提出多环芳烃致癌性能的 定量分子轨道模型定量分子轨道模型-双区理论双区理论logK=4.751E 1 E 20.0512n E2-3L区区K区区71256苯并苯并a蒽的蒽的K区和区和L区区 外源化合物物理特性也可影响毒作外源化合物物理特性也可影响毒作用性质，如溶解度影响其吸收部位和用性质，如溶解度影响其吸收部位和在体内分布在体内分布, ,因而影响靶器官因而影响靶器官, ,但相对但

35、相对来讲对毒性大小影响更大。来讲对毒性大小影响更大。 溶解度溶解度 分散度分散度 挥发度挥发度 纯度纯度n有毒化学物在水中特别是在体液中的溶解度有毒化学物在水中特别是在体液中的溶解度越大，毒性越大。越大，毒性越大。n影响毒作用部位：某些有害气体由于其水溶性不影响毒作用部位：某些有害气体由于其水溶性不同，其作用部位与速度不同。同，其作用部位与速度不同。( (如如ClCl2 2，SOSO2 2与与与与NONO2 2，光气。光气。n脂溶性物质易在脂肪中蓄积脂溶性物质易在脂肪中蓄积( (如如DDT)DDT)和神经毒性和神经毒性( (四乙己铅和甲基汞四乙己铅和甲基汞) )粉尘、烟和雾的分散度愈大，表面积

36、亦愈粉尘、烟和雾的分散度愈大，表面积亦愈大，生物活性也就越强。大，生物活性也就越强。分散度还与粒子在呼吸道的阻留有关分散度还与粒子在呼吸道的阻留有关(3) 液态有毒物挥发度愈大液态有毒物挥发度愈大, ,其在空气中浓度越高其在空气中浓度越高易通过呼吸道或皮肤吸收易通过呼吸道或皮肤吸收, ,进入机体。引起中毒进入机体。引起中毒的危险度就愈大。的危险度就愈大。( (如苯与苯乙烯如苯与苯乙烯) )(4) 纯度纯度(purity)在研究化学物毒性时，一般首用纯品，以避免杂在研究化学物毒性时，一般首用纯品，以避免杂质的干扰。无纯品或要确定工业品和商品的毒性质的干扰。无纯品或要确定工业品和商品的毒性时，必须

37、了解其中杂质或污染物含量，因试样中时，必须了解其中杂质或污染物含量，因试样中杂质不仅可影响毒性大小，还可影响毒作用性质。杂质不仅可影响毒性大小，还可影响毒作用性质。如：如：2,4,5-T2,4,5-T致畸由难去除四氯二苯二恶英所致。致畸由难去除四氯二苯二恶英所致。(二二) 宿主因素宿主因素1.1.选择性毒性选择性毒性(toxicity of selectivity or organotropism) 靶器官靶器官(target organ) 毒物选择性直接发挥毒物选择性直接发挥 毒作用的器官毒作用的器官 效应器官效应器官(effect organ) 出现毒性效应的器官出现毒性效应的器官成为毒物

38、靶器官可能原因：成为毒物靶器官可能原因：该器官的血液供应；该器官的血液供应；存在特殊的酶或生化途径；存在特殊的酶或生化途径；器官的功能和在体内的器官的功能和在体内的解剖位置；解剖位置；对特异性损伤的易感性；对特异性损伤的易感性；对损伤的修对损伤的修复能力；复能力；具有特殊的摄入系统；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的能力代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡；和活化解毒系统平衡；毒物与特殊的生物大分子毒物与特殊的生物大分子结合等。结合等。常见靶器官的部位常见靶器官的部位靶器官靶器官暴露部位暴露部位 皮肤、眼、鼻上皮、肺、胃肠道、注射部位皮肤、眼、鼻上皮、肺、胃肠道、注射部位代谢部位代谢部位 胃肠道、肝、

39、肺、肾、特异代谢活性部位胃肠道、肝、肺、肾、特异代谢活性部位蓄积部位蓄积部位 肝、肾、视网膜肝、肾、视网膜排泄部位排泄部位 肝、肾、胃肠道、膀胱肝、肾、胃肠道、膀胱特异敏感特异敏感性部位性部位性腺、副性腺器官、孕体、神经系统、神经性腺、副性腺器官、孕体、神经系统、神经 内分泌器官内分泌器官(如甲状腺、肾上腺、垂体如甲状腺、肾上腺、垂体)、造、造 血组织、血组织、(肝、脾肝、脾)、免疫系统（胸腺、淋巴、免疫系统（胸腺、淋巴 结）快速分裂组织结）快速分裂组织(如肠粘膜、骨髓如肠粘膜、骨髓) 不同种属不同种属(species)、不同品系、不同品系(strain)对毒物的感受性对毒物的感受性(susc

40、eptibility)可以有质与量的差异可以有质与量的差异如如: : 苯苯: 兔兔WBC减少减少，狗，狗WBC升高升高 -萘胺萘胺: 人狗可致膀胱癌，鼠兔则不能人狗可致膀胱癌，鼠兔则不能 反应停反应停 ：人兔致畸，鼠不能：人兔致畸，鼠不能 2-乙酰氨基芴乙酰氨基芴(2-AAF): 很多种动物有致很多种动物有致 癌性但对豚鼠则无癌性但对豚鼠则无2. 2. 种属差异种属差异种属差异种属差异 同种不同品系同种不同品系对毒物感受性也有质与量的差异对毒物感受性也有质与量的差异. . 如如: :小鼠吸入同一浓度氯仿小鼠吸入同一浓度氯仿,DBA2,DBA2系死亡系死亡5%,DBA5%,DBA系系51%C3H

41、51%C3H系系32% ,BALC32% ,BALC系系10%10% . . 种属与品系对毒物感受性的差异原因种属与品系对毒物感受性的差异原因 代谢差异：大多数情况可由机体对毒物的活化能力和代谢差异：大多数情况可由机体对毒物的活化能力和解毒能力的差异解释，代谢差异是毒物毒性差异的主解毒能力的差异解释，代谢差异是毒物毒性差异的主要原因。如要原因。如2 2AAFAAF。 生物转运能力差异：也可影响种属感受性生物转运能力差异：也可影响种属感受性, ,各种杀各种杀虫剂对人和昆虫的毒性差异可用此解释。虫剂对人和昆虫的毒性差异可用此解释。 血浆蛋白的结合能力血浆蛋白的结合能力, ,尿量和尿液的尿量和尿液的

42、PH,PH,以及食性等以及食性等也可为毒物感受性差异的原因也可为毒物感受性差异的原因。19571957年年Motulsky的综述的综述“Drugs reactions, enzymes, and biochemical genetics”中提出了遗传影响代谢，进而引致药物毒性中提出了遗传影响代谢，进而引致药物毒性效应的学说。效应的学说。19591959年，年，VogelVogel创立药理遗传学创立药理遗传学(pharmacogenetics),(pharmacogenetics),用于解释如苯丙酮用于解释如苯丙酮尿症，尿症，G-6-PDG-6-PD缺陷所致高铁血红蛋白与溶血，缺陷所致高铁血红蛋

43、白与溶血，1-1-抗胰蛋白酶缺陷所抗胰蛋白酶缺陷所致肺气肿致肺气肿, ,异菸肼在乙酰化酶慢型者中引起黄疸肝炎等事例。异菸肼在乙酰化酶慢型者中引起黄疸肝炎等事例。环境基因组学环境基因组学(Environmental Genomics) 个体个体差异差异。 3. 1971 1971年年Brewer首创生态遗传学首创生态遗传学(Ecogenetics) 1973 1973年年Stokinger已报道了已报道了9292种人类遗传变异引起的毒物代种人类遗传变异引起的毒物代谢异常。谢异常。 19831983年，年，Stanbury 等编著了等编著了遗传疾病的代谢基础遗传疾病的代谢基础一书，一书，列举了数百

44、种遗传所致的代谢差异，已明确其中有列举了数百种遗传所致的代谢差异，已明确其中有5050种变异可种变异可使人对致癌物、环境毒物的易感性存在差异，又进一步提出了使人对致癌物、环境毒物的易感性存在差异，又进一步提出了遗传先决因素遗传先决因素(genetic predisposition factors)(genetic predisposition factors)的概念，并的概念，并认为遗传先决因素的不同是易感性差异的重要原因之一。认为遗传先决因素的不同是易感性差异的重要原因之一。 6060年代，年代，Stokinger将药理遗传学与环境科学联结起来，研究了将药理遗传学与环境科学联结起来，研究了许

45、多毒作用的个体差异，提出遗传因素可影响毒作用。许多毒作用的个体差异，提出遗传因素可影响毒作用。19621962年年Kalow的单行本的单行本-“pharmacogenetics” 1991 1991年年 “Pharmacogenetics” 创刊创刊 1999 1999年年NIEHS提出环境基因组计划提出环境基因组计划8080年代末到年代末到9090年代初，一些学者提出毒理遗传学的概念年代初，一些学者提出毒理遗传学的概念EGP(Environmental Genome Project)的目标的目标n是促进环境反应基因多态性的研究，并在疾病病因是促进环境反应基因多态性的研究，并在疾病病因学中探索

46、基因学中探索基因- -环境交互作用。环境交互作用。n通过研究环境反应基因通过研究环境反应基因- - 区分不同环境暴露后区分不同环境暴露后决定疾病危险度差异的环境反应基因的结构与功决定疾病危险度差异的环境反应基因的结构与功能上的多态性，以确定遗传易感基因。能上的多态性，以确定遗传易感基因。NIEHS的的EGP涉及的十类环境反应涉及的十类环境反应基因基因控制细胞死亡控制细胞死亡免疫及炎症反应传递免疫及炎症反应传递营养因子营养因子氧化过程氧化过程信号转导系统信号转导系统 外源性物质代谢解毒外源性物质代谢解毒 激素代谢激素代谢 受体受体 DNADNA修复修复 细胞周期细胞周期 与与7070年代发展起来

47、的遗传毒理学年代发展起来的遗传毒理学(Genetic Toxicology)(Genetic Toxicology)不同，遗传毒理学是探讨外源性化学物对机体遗传过程不同，遗传毒理学是探讨外源性化学物对机体遗传过程的影响或外源性生物学作用在遗传过程中的表现的一门的影响或外源性生物学作用在遗传过程中的表现的一门学科。它与毒理遗传学相比正好从相反方向探讨外源性学科。它与毒理遗传学相比正好从相反方向探讨外源性化学物与遗传因素的关系。遗传因素的差异以及某些遗化学物与遗传因素的关系。遗传因素的差异以及某些遗传缺陷，主要表现为机体对毒物反应性以及毒物在机体传缺陷，主要表现为机体对毒物反应性以及毒物在机体内生

48、物转化过程中的多态性内生物转化过程中的多态性(polymorphism)(polymorphism)。 多态性可以表现在整体水平多态性可以表现在整体水平( (表现型表现型),),蛋白质蛋白质( (生化多生化多态性态性) )、染色体、染色体( (染色体多态性染色体多态性) ) 或或DNADNA核苷酸核苷酸(DNA(DNA多态性多态性) )几个水平上几个水平上 n动物成熟的不同阶段的，某些脏器，组织的发育和酶系动物成熟的不同阶段的，某些脏器，组织的发育和酶系统等的功能不同。统等的功能不同。n新生动物某些酶发育不完善，经此酶代谢活化的毒物新生动物某些酶发育不完善，经此酶代谢活化的毒物毒性小，而经此酶

49、代谢失活的毒物毒性大。毒性小，而经此酶代谢失活的毒物毒性大。n新生动物膜通透性新生动物膜通透性( (包括血脑屏障包括血脑屏障) )较强，因此对甲较强，因此对甲基汞等脂溶性神经毒物毒性大。基汞等脂溶性神经毒物毒性大。n幼年和成年动物对毒物吸收和排泄能力的差异也影幼年和成年动物对毒物吸收和排泄能力的差异也影响毒性。例如，儿童对铅的吸收较成年多响毒性。例如，儿童对铅的吸收较成年多4 45 5倍，倍，对镉多对镉多20 20 倍。倍。n老年动物代谢低，毒性反应发生变化。老年动物代谢低，毒性反应发生变化。 主要见于成年动物。性别差异主要与体内激素与代主要见于成年动物。性别差异主要与体内激素与代谢的功能有关。一般讲，雌性动物对毒物感受性较谢的功能有关。一般讲，雌性动物对毒物感受性较强，如苯，二硝基酚，对硫磷，艾氏剂等对雌性动强，如苯，二硝基酚，对硫磷，艾氏剂等对雌性动物毒性较大，但也有些化学物如铅，乙醇等对雄性物毒性较大，但也有些化学物如铅，乙醇等对雄性毒性大。毒性大。孕期孕期 孕激素能抑制肝微粒体酶的氧化过程和葡萄糖孕激素能抑制肝