阿帕替尼III期临床研究_(csco)

1、阿帕替尼阿帕替尼治疗晚期胃癌治疗晚期胃癌的的随机、双盲、随机、双盲、平行对照、全国多中心平行对照、全国多中心期临床研究期临床研究 胃癌流行病学胃癌流行病学 全球：全球： 每年新增每年新增 952000 952000 病例病例 亚洲：亚洲： 73.5%73.5% 中国：中国： 47%47%我国恶性肿瘤中胃癌的发病率位居第二，死亡率位居第三我国恶性肿瘤中胃癌的发病率位居第二，死亡率位居第三GLOBOCAN 2012 (IARC Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Ca

2、ncerBase No. 11 Internet.Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http:/globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year中国胃癌的特征分布中国胃癌的特征分布1. CSCO gastric cancer survey, 2011.2. Taiwan Cancer Registry Annual Report.3. Lee W, et al. Proc Am Soc Cli Oncol 20:2001 (Ab

3、stract 1716). 4. Datamonitor report Epidemiology: Gastric Cancer.分期分布分期分布 中国晚期胃癌患者比例高达中国晚期胃癌患者比例高达60%80%60%80%胃癌分子靶向治疗现状胃癌分子靶向治疗现状曲妥珠单抗曲妥珠单抗(Herceptin)(Herceptin) 2012年中国CFDA批准用于HER2阳性转移性胃癌一线治疗 晚期胃癌患者中HER2阳性占16%，临床实践中可应用患者比例更低RamucirumabRamucirumab 抗VEGFR大分子单抗 2014年美国FDA批准用于晚期胃癌的二线治疗阿帕替尼（阿帕替尼（Apatin

4、ibApatinib） 全球第一个治疗晚期胃癌的小分子抗血管生成靶向药 即将在中国获批上市 Bang YJ, et al. J clin Oncol 2009;27:Abstract 4556.靶向药物治疗晚期胃癌的代表性研究靶向药物治疗晚期胃癌的代表性研究药物药物靶点靶点适应症适应症人群人群拟开发适应症拟开发适应症对照组对照组主要研主要研究终点究终点结果结果成功案例成功案例曲妥珠单抗曲妥珠单抗HER2一线局部进展期/转移性胃癌或胃食管接合部癌单纯化疗OS13.8mRamucirumabRamucirumabVEGFR二线同上安慰剂OS5.2m阿帕替尼阿帕替尼VEGFR二线后同上安慰剂OS6.

5、5m令人眼花缭乱的靶点西妥昔单抗帕尼单抗马妥珠单抗曲妥珠单抗帕妥珠单抗T-DM1贝伐单抗血管生成细胞生长和生存增殖埃罗替尼拉帕替尼吉非替尼索拉非尼舒尼替尼依维莫司RamicirumabAZD4547拉帕替尼 TransactivationRilotumumabOnartuzumabForetenibCrizotinibSmyth EC, et al. Curr Treat Options Oncol 2012;13:377-389.Wang XZ, et al. Am J Cancer Res 2011;1:301-327.VEGFR-2VEGFR-2通路是最重要的血管生成通路通路是最重要的血

6、管生成通路血管生成血管生成淋巴管生成淋巴管生成Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol. 2009 Sep;6(9):507-18.阿帕替尼简介阿帕替尼简介 通用名称：甲磺酸阿帕替尼片通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦商品名称：艾坦 分子式：分子式：C25H27N5O4S 分子量：分子量：493.58 作用机制：高度选择性作用机制：高度选择性竞争竞争细胞内细胞内VEGFR-2VEGFR-2的的ATPATP结合位点，阻断结合位点，阻断下游信下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成号转导，抑制肿瘤组织新血管生成甲磺酸阿帕替尼化学结构式甲磺酸阿帕替尼化学结构式阿帕替

7、尼具有高效抗血管生成作用阿帕替尼具有高效抗血管生成作用阿帕替尼对VEGFR2的活性较VEGFR1强35倍阿帕替尼对受体酪氨酸激酶活性的影响阿帕替尼对受体酪氨酸激酶活性的影响作用靶点作用靶点ICIC5050（nMnM）阿帕替尼索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-170-210VEGFR-2290930VEGFR-3-1747PDGFR-537-884c-kit42068-74FGFR-110000580-FLT-3-58-与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比，阿帕替尼对与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比，阿帕替尼对VEGFR-2VEGFR-2具有更高的选择性具有更高的选择性阿帕替尼阿帕替尼期临床研究期

8、临床研究MTD（最大耐受剂量）（最大耐受剂量）/RPH2D：未出现未出现DLT850mg/天天,N=6750mg/天天,N=3500mg/天天,N=3250mg/天，天，N=4*DLT（最小中毒剂量）：（最小中毒剂量）：高血压高血压3度度1例、例、4度度1例；手足综合征例；手足综合征3度度1例例1000mg/天天,N=3起始剂量*：1例患者服药后第10天即进展 而出组，故增入1例单中心、剂量爬坡、药物耐受性设计耐受性研究表明：1000mg 为出现DLT剂量，确定850mg为MTD阿帕替尼阿帕替尼期临床研究结果期临床研究结果阿帕替尼对不同实体瘤的疗效情况（第二周期评价）瘤种不可评价CRPRSDP

9、D总计ORR（%）DCR（%）胃癌102511218.163.6结直肠癌702157328.068.0肺癌100315075.0乳腺癌100427066.7鼻咽癌1001020100.0肾癌001001100.0100.0食管癌1004050100.0肝癌1001020100.0小肠间质瘤001001100.0100.0左髂窝恶性神经鞘瘤00001100阿帕替尼对胃癌患者胃癌患者的客观缓解率为阿帕替尼对胃癌患者胃癌患者的客观缓解率为18.1%18.1%，疾病控制率为，疾病控制率为63.6%63.6%阿帕替尼阿帕替尼期临床研究期临床研究 随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计随机、双盲、平行

10、对照、多中心研究，优效设计 二线治疗失败二线治疗失败 可测量病灶可测量病灶 ECOG 0-1ECOG 0-1 (N=144) (N=144)安慰剂安慰剂模拟片模拟片 PO QD(N=48)(N=48)阿帕替尼阿帕替尼 425425mg PO BID(N=48)(N=48) 主要研究终点：无进展生存期主要研究终点：无进展生存期（Progression-free survival，PFS) 次要终点：客观缓解率次要终点：客观缓解率（ORR），），疾病控制率疾病控制率（DCR），），总生存期总生存期 （OS），），安全性安全性R R阿帕替尼阿帕替尼 850mg PO QD(N=48)(N=48)阿帕

11、替尼阿帕替尼期临床研究结果期临床研究结果无进展生存期PFS总生存期OS结果：与安慰剂组相比，结果：与安慰剂组相比，阿帕替尼阿帕替尼850mg qd850mg qd组、组、425mg bid425mg bid组组mPFSmPFS和和mOSmOS均有显著延长均有显著延长P0.0001P22个个 主要终点：总生存期（主要终点：总生存期（OSOS） 次要终点：无进展生存期（次要终点：无进展生存期（PFS)PFS)、客观缓解率（、客观缓解率（ORRORR），）， 疾病控制率（疾病控制率（DCRDCR），生活质量评分（），生活质量评分（QoL)QoL)；安全性；安全性 R R受试者分布图受试者分布图* *

12、 阿帕替尼组阿帕替尼组 n=5; n=5; 安慰剂组安慰剂组 n=1n=1； * * *截至截至20132013年年5 5月月2323日的随访数据日的随访数据随机未用药随机未用药* *（N=6N=6）阿帕替尼组阿帕替尼组（N=176N=176）安慰剂对照组安慰剂对照组（N=91N=91）死亡死亡* * *（N=146; 83%N=146; 83%）存活存活/ /失访失访* * *（N=30N=30）死亡死亡* * *（N=78; 86%N=78; 86%）存活存活/ /失访失访* * *（N=13N=13）随机例数随机例数（N=273N=273）样本量设计样本量设计 根据II期结果，采用PAS

13、S2008软件进行样本含量估计 总I类错误设为0.05，把握度80%，考虑每组失访率各20%，入组时长12个月，整个研究时长24个月 考虑消耗问题，期中分析和最终分析的各为0.025，对于两个主要疗效指标，采用加法分配原则，PFS分配1=0.005，OS分配2=0.02指标I类错误期中位时间样本含量比值试验：对照估计结果试验组对照组试验组对照组总例数PFS0.0053.43m1.40m2：19246138OS0.024.83m2.50m2：115276228IIIIII期临床试验样本含量的估计结果期临床试验样本含量的估计结果结合PFS和OS的样本量估计结果（138例、228例），同时从保守的角

14、度确定期临床试验入组病例数为270例，试验组180例，对照组90例患者基线特征（患者基线特征（FASFAS）患者基线特征患者基线特征阿帕替尼组阿帕替尼组(n=176)(n=176)安慰剂对照组安慰剂对照组(n=91)(n=91)年龄中位值（岁，范围）年龄中位值（岁，范围）58 (23-71)58 (28-70)性别性别 男性，男性，n(%)n(%)132 (75.0)69 (75.8)ECOG ECOG 评分评分 n(%)n(%) 0 048 (27.3)15 (16.5) 1 1128 (72.7)76 (83.5)原发灶手术史原发灶手术史 n(%)n(%) 有有122 (69.3)67 (

15、73.6) 无无 54 (30.7)24 (26.4)转移灶累及器官数转移灶累及器官数 n(%)n(%) 2 2139 (79.0)71 (78.0) 2 237 (21.0)20 (22.0)既往化疗线数既往化疗线数 n(%)n(%) 2 2116 (65.91)58 (63.7) 2 260 (34.1)33 (36.3)研究方法研究方法 年龄：18岁70岁 经病理学确诊的的晚期胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌），具有胃外可测量病灶（螺旋CT扫描10mm，满足RECIST 1.1标准） 二线化疗失败的晚期胃癌患者（治疗失败的定义：治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发、毒副作用不可耐受 ） ECO

16、G PS评分：0-1分 预计生存期3月 受试者接受其它治疗造成的损害已恢复，其中接受亚硝基或丝裂霉素的间隔6周；接受其它细胞毒性药物、放疗或手术4周，且伤口已完全愈合 主要器官（肝、肾、心）功能基本正常主要入选标准主要入选标准研究方法研究方法以往或同时患有其它恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外）患有高血压且经降压药物治疗无法降至正常范围内者，患有级以上冠心病、级心律失常及级心功能不全；尿蛋白阳性的患者具有明确胃肠道出血倾向的患者伴有中枢神经系统转移凝血功能异常（INR1.5、APTT1.5 ULN），具有出血倾向具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍卧位B超显示3cm以上，

17、有临床症状，需要临床治疗干预的腹水接受过VEGFR抑制剂，如索拉非尼、舒尼替尼等治疗者根据研究者的判断，有严重的危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等的客观证据的患者主要排除标准主要排除标准主要研究主要研究终点终点OS (FAS)分组例数mOS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰剂914.7(3.6-5.4) 6.5m 6.5m 4.7m4.7m 阿帕替尼阿帕替尼 存活率总生存期（月）FASFAS集中，试验组

18、的集中，试验组的mOSmOS较安慰剂组较安慰剂组延长延长1.81.8个月个月 ( (P=0.0149P=0.0149) )P=0.0149P=0.0149主要研究终点主要研究终点OS (PPS)分组分组例数例数mOS (95% CI), 月月P 值值HR(95%CI)阿帕替尼阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰剂安慰剂715.0(4.3-5.9)7.6m7.6m5.0m5.0m 阿帕替尼阿帕替尼 存活率总生存期（月）PPSPPS集中，试验组的集中，试验组的mOSmOS较安慰剂组较安慰剂组延长延长2.62.6个月个月（P=0.0027P=0.

19、0027）P =0.0027P =0.0027次要研究次要研究终点终点PFS (FAS)2.6m1.8m安慰剂安慰剂 阿帕替尼阿帕替尼存活率PFS 无进展生存期（月）分组分组例数例数mPFS (95% CI), 月月P 值值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)0.00010.444(0.331-0.595)安慰剂911.8(1.4-1.9)FAS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）P 0.0001次要研究终点次要研究终点PFS (PPS)2.8m1.9m安慰剂安慰剂 阿帕替尼阿帕替尼分组分组例数例数mPFS (95% CI), 月月P 值值HR(

20、95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)0.00010.455(0.332-0.624)安慰剂711.9(1.1-1.7)存活率无疾病进展期（月）PPS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P 0.0001）P 0.0001次要研究终点次要研究终点 ORRORR* *、DCRDCR* * * *客观缓解率（客观缓解率（ORRORR）: : 包括包括CRCR和和PRPR的病例的病例 * * *疾病控制率（疾病控制率（DCRDCR）: : 包括包括CRCR、PRPR和和SDSD的病例的病例疗效指标疗效指标阿帕替尼组阿帕替尼组安慰剂组安慰剂组P P 值中心研究者评价ORR2.84

21、%0.00%0.1695DCR42.05%8.79%0.05）疗效小结疗效小结阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者的生存期的生存期（P0.0149）阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者的无进展生存期的无进展生存期（P0.0001）阿帕替尼组患者阿帕替尼组患者DCRDCR优于安慰剂组优于安慰剂组安全性安全性60.2315.3441.7616.4801020304050607080901003/4级不良事件严重不良事件发生率（%）试验组对照组P=0.0045P=0.85983/43/4级不良事件（级不良

22、事件（发生率发生率5% 5% ）试验组试验组(n=176)(n=176)对照组对照组(n=91)(n=91)P P 值值手足综合症手足综合症8.52%0.00%0.0032转氨酶升高转氨酶升高7.95%4.40%0.3155胆红素升高胆红素升高7.39%6.59%1.0000血红蛋白降低血红蛋白降低6.25%4.40%0.7799-谷氨酰转肽酶谷氨酰转肽酶升高升高6.25%6.59%1.0000粒细胞减少粒细胞减少5.68%1.10%0.1045低磷血症低磷血症5.11%2.20%0.3417常见血液学常见血液学不良事件不良事件（发生率发生率10%10%）不良事件不良事件试验组试验组(n=176)(n=176)对照组对照组(n=91)(n=91)P P 值值白细胞白细胞减少减少40.34%8.79%0.0001中性中性粒细胞减少粒细胞减少37.50%9.89%0.0001血小板血小板下降下降25.00%6.59%0.0002血红蛋白血红蛋白降低降低25.00%24.18%1.0000常见非血液学常见非血液学不良事件不良事件（发生率发生率10%10%