h型高血压的防治进展实用教案

1、2007年年脑卒中发生率以每年(minin)8.7%的速度增加亚太亚太NO12020年年脑卒中脑卒中280280万万脑卒中达脑卒中达370370万万脑卒中：我国重大的公共卫生(n n wi shn)问题2008国际“卒中”杂志上发表(fbio)的中国-MONICA-北京调查结果 第1页/共35页第一页，共36页。从“单纯追求降压达标(d bio)”到“优化联合控制多重危险因素”从从“降压是硬道理降压是硬道理”到到“减少减少(jinsho)心脑血管事心脑血管事件是硬道理件是硬道理”第2页/共35页第二页，共36页。伴有同型半胱氨酸升高的高血压患者(hunzh)定义为”H型”高血压。Hyperte

2、nsive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine (Hcy) levels, are defined as H-type hypertension. 第3页/共35页第三页，共36页。 Hcy与脑卒中的关联 补充叶酸与脑卒中预防 北美国家强化叶酸预防脑卒中的证据 大型RCT研究(ynji)引起的争议 Meta分析和争议的化解 高血压和高Hcy在增加脑卒中风险中的协同作用 脑卒中多重危险因素的控制 中美在心脑血管疾病预防策略上的差异性 MTHFR与脑卒中风险预测和个体化预防医学 依那普利叶酸片预防脑卒中的大型四期临床研究(yn

3、ji)第4页/共35页第四页，共36页。HCY与心血管事件(shjin)线性相关JAMA.2004；7；11-24第5页/共35页第五页，共36页。在我国安庆的研究：高在我国安庆的研究：高Hcy增加中国人群心增加中国人群心脑血管事件脑血管事件(shjin)、脑卒中的风险、脑卒中的风险研究研究(ynji)目的：目的：评价我国人群高评价我国人群高Hcy与心脑血管事与心脑血管事件的关联件的关联高血压与高高血压与高Hcy对心脑血管事件的对心脑血管事件的联合作用联合作用MTHFR基因型、高基因型、高Hcy血症对心血症对心脑血管事件发生的修饰作用脑血管事件发生的修饰作用方法：方法：巢式病例对照（巢式病例对

4、照（1995-2006）人群：安庆地区，人群：安庆地区，39165人人平均随访期：年平均随访期：年病例：随访中发生心脑血管事件存病例：随访中发生心脑血管事件存活或死亡的病人活或死亡的病人对照：按照年龄、性别、入组时间对照：按照年龄、性别、入组时间进行配对进行配对Li J et al. 2009 (paper under review)第6页/共35页第六页，共36页。谷物(gw)中叶酸强化研究 强制执行叶酸强化的国家 美国、加拿大。开始时间：1998年 无叶酸强化但其他条件相当(xingdng)的国家/地区作为对照 英格兰、威尔士 美国卒中死亡率 1990 1997年每年下降； 1999 20

5、02年每年下降（）； 加拿大卒中死亡率 1990 1997年每年下降； 1999 2002年每年下降（）。 英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显 结论：叶酸强化、降低Hcy能够降低脑卒中死亡Circulation. 2006;113:1335-1343.第7页/共35页第七页，共36页。北美食品中强制添加叶酸显著降低(jingd)脑卒中死亡率（女性）Circulation. 2006;113:1335-1343.第8页/共35页第八页，共36页。NORVIT研究(ynji)结果讨论结果提示将结果提示将B6与叶酸与叶酸/B12同时同时服用服用(f yn)可能有副作用可能有副作用主要终点发生率组间没

6、有差异主要终点发生率组间没有差异整个试验期间只观察到整个试验期间只观察到98例脑卒例脑卒中，而且分成四组，试验把握度中，而且分成四组，试验把握度严重不足严重不足加用叶酸的两组脑卒中发生率加用叶酸的两组脑卒中发生率（49/1872, 2.6%）低于安慰剂）低于安慰剂组（组（27/943, 2.9%），但没有统），但没有统计学差异计学差异（右图是复合终点）（右图是复合终点）第9页/共35页第九页，共36页。HOPE2主要(zhyo)结果 N Engl J Med 2006;354.5522例有心血管疾病史或糖尿病例有心血管疾病史或糖尿病/动脉粥样动脉粥样硬化等危险因素硬化等危险因素随机、双盲、安慰

7、剂对照，随访随机、双盲、安慰剂对照，随访5年年治疗组：治疗组： 2.5mg 叶酸、叶酸、50-mg VB6和和1mg VB12 主要结果：主要结果：主要终点复合事件主要终点复合事件(shjin)两组间无显著差两组间无显著差异异治疗组卒中发生的相对风险较安慰剂组降治疗组卒中发生的相对风险较安慰剂组降低低25%（）（）第10页/共35页第十页，共36页。补充(bchng)叶酸预防脑卒中疗效:荟萃分析第11页/共35页第十一页，共36页。308项备选相关目标项备选相关目标(mbio)文献文献PubMed (1966Jan-2006July-2007Apr)15项全文项全文(qun wn)评选目标文献

8、评选目标文献Randomized Controlled Trails8 项纳入荟萃分析目标文献项纳入荟萃分析目标文献文献摘要审查文献摘要审查 除外除外293 项项（非随机对照试验设计、非心血管观察结局、（非随机对照试验设计、非心血管观察结局、干预措施没有叶酸（盐）干预措施没有叶酸（盐）终点例数审查除外终点例数审查除外7项项重复报道项；非脑血管病终点报道项；重复报道项；非脑血管病终点报道项；中风发病例数过少项中风发病例数过少项Liem et al593Lonn et al5522Bonaa et al2815Zoungas et315Wrone et al510Righetti etal88Ma

9、rk et al3318Toole et al3680第12页/共35页第十二页，共36页。荟萃(hucu)(hucu)分析确认叶酸预防脑卒中有效Wang et al. Lancet 2007; 369: 1876-82第13页/共35页第十三页，共36页。 补充叶酸干预时间补充叶酸干预时间-降低脑卒中发病风险有线性特征降低脑卒中发病风险有线性特征 在没有实行谷物强化叶酸地区，补充叶酸和预防中风疗效明显在没有实行谷物强化叶酸地区，补充叶酸和预防中风疗效明显好于强化地区好于强化地区 补充叶酸降低同型半胱氨酸效果与中风发生风险呈负相关关系；补充叶酸降低同型半胱氨酸效果与中风发生风险呈负相关关系；这

10、种剂量这种剂量-反应关系进一步证明，同型半胱氨酸下降可以作为中反应关系进一步证明，同型半胱氨酸下降可以作为中风风险下降的一个中间环节（风风险下降的一个中间环节（surrogate）的生物标记物）的生物标记物 对于无中风史的研究对象对于无中风史的研究对象(duxing)，补充叶酸可以显著降低，补充叶酸可以显著降低其中风发病的风险补充叶酸可以用于脑卒中一级预防其中风发病的风险补充叶酸可以用于脑卒中一级预防第14页/共35页第十四页，共36页。HOPE2数据再分析(fnx)确认叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义全部全部(qunb)卒中卒中25%Stroke. 2009;40 (4):1-9致残致残(

11、zh cn)性卒中性卒中第15页/共35页第十五页，共36页。HOPE2数据再分析(fnx)确认叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义Stroke. 2009;40 (4):1-9最新报道最新报道(bodo)第16页/共35页第十六页，共36页。3318例受试者，例受试者，治疗组：每日叶酸治疗组：每日叶酸800gVB6 6mgVB1218 g其他维生素多种金属元素其他维生素多种金属元素对照组：安慰剂对照组：安慰剂随访随访(su fn) 6年年治疗组脑血管疾病死亡减少治疗组脑血管疾病死亡减少37 RR=0.63, CI 0.37-1.07Am J Epidemiol. 1996;143:658 我国

12、林县RCT研究(ynji)结果37%第17页/共35页第十七页，共36页。亚太地区亚太地区(y ti d q)脑卒中发生脑卒中发生率率 (2002)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapan South KoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidence per 100,000Reference: Atlas of Heart Disease and

13、 Stroke. MacKay J and Mensah G. 2004. Geneva. WHO.Figures are not age-adjusted. All ages included第18页/共35页第十八页，共36页。脑卒中预防在我国的重大(zhngd)公共卫生意义美国中国5位外位外1:228%25%对比观察脑卒中导致死亡脑卒中导致死亡脑卒中：冠心病脑卒中：冠心病高血压高血压高胆固醇血症高胆固醇血症第第1位位5:119%3%与叶酸水平数据分别与叶酸水平数据分别(fnbi)(fnbi)来自来自HOPE-2HOPE-2和依叶注册临床试验和依叶注册临床试验2.N Engl J Med

14、2006;354.3.JAMA. 2003;289:2363-23694. 北京大学学报北京大学学报(xubo)(医学版医学版) 2007;(39) 614-618第19页/共35页第十九页，共36页。与HOPE2基线叶酸水平(shupng)比较HOPE2基线血清叶酸基线血清叶酸(y sun)水平均值为水平均值为27.6 nmol/L佛力佛力II期基线血清叶酸期基线血清叶酸(y sun)水平均值为水平均值为13.6 nmol/L二者相差一倍以上二者相差一倍以上第20页/共35页第二十页，共36页。与HOPE2基线(jxin)Hcy水平比较HOPE2基线基线tHcy均值均值(jn zh)12.2

15、 mol/L佛力佛力II期基线期基线tHcy均值均值(jn zh)15.1 mol/L，差距为差距为2.9 mol/L HOPE2基线基线(jxin)tHcy水平水平第21页/共35页第二十一页，共36页。我国Hcy平均水平高于西方(xfng)人群 基于强制性补充叶酸，北美许多研究中患者基于强制性补充叶酸，北美许多研究中患者HCY、叶酸、叶酸、B12、B6基本处于基本处于(chy)正常水平；正常水平； Indians：血浆同型半胱氨酸水平：血浆同型半胱氨酸水平mol/L; 高同型半胱氨酸率高同型半胱氨酸率77%; Chinese：血浆同型半胱氨酸水平：血浆同型半胱氨酸水平mol/L; 高同型半

16、胱氨酸率高同型半胱氨酸率74.8%N Engl J Med. 2006； 13:206第22页/共35页第二十二页，共36页。Hcy升高加重升高加重(jizhng)高血压病高血压病人人心脑血管并发症危险心脑血管并发症危险Graham IM et al. JAMA. 1997;277:1775-1781第23页/共35页第二十三页，共36页。中国人群研究同样表明： HCY +高血压双重危险(wixin)因素显著增加国人脑卒中事件Huo Y et al. 2008 (paper under review)P0.001P=0.001P0.001P=0.002第24页/共35页第二十四页，共36页。绝

17、大部分高血压患者伴有其它危险绝大部分高血压患者伴有其它危险(wixin)因因素素4 or over12%3: 20%None: 17%1: 27%Woman2: 24%4 or over 8 %3: 22%None: 19%1 :26%Man2: 25%Am J Hypertens 2000; 13 (Suppl 1):S3S10第25页/共35页第二十五页，共36页。我国高血压患者(hunzh)75%伴有HCY增高91%63%75%中华内科杂志中华内科杂志(zzh)2008； 北京大学学报（医学版）北京大学学报（医学版）2007；（；（39)614-618第26页/共35页第二十六页，共36

18、页。降压降压(jin y)，降脂在预防，降脂在预防心血管事件中的协同作用心血管事件中的协同作用 10% Reductionin TC+=“Because CVD risk factors interact with each other, moderate reductions in several risk factors can be more effective than major reductions in one.” Eur Heart J. 2004;25:484-491. Lancet. 2005;365:434-441. 第27页/共35页第二十七页，共36页。降压+降低Hc

19、y是预防(yfng)卒中的最佳策略来自Polypill的概念不同危险因素(yn s)对IHD和卒中的作用强度不同降压药与叶酸的复方，可以减少卒中72%BMJ 2003;326;1419第28页/共35页第二十八页，共36页。ACEI与叶酸在心脑血管事件与叶酸在心脑血管事件预防预防(yfng)中的协同作用中的协同作用 JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36. WAFACS, n=5442，7.3 yrs of follow-up；The combination of ACEI and folic acid further reduced CVD events by 19%.第29页/共35页第二十九页，共36页。 依那普利叶酸片依那普利叶酸片 降低降低(jingd)tHcy(jingd)tHcy水平水平 降血压降血压 升高叶酸升高叶酸(y sun)水平水平 显著显著(xinzh)降低降低 脑卒中MTHFRC677T第30页/共35页第三十页，共36页。Strategy for Stroke Prevention in 21 Century 21世纪世纪(shj)心脑血管病控制的策略心脑血管病控制的策略Predictive, Preventive, Personalized Medicine确定高危人群确定高危人群多重危险因素多重危险因素(yn s)