第五章第二节抗胆碱酯酶药

1、 胆碱酯酶胆碱酯酶 ( (c cholinesterase,ChE)holinesterase,ChE) 乙 酰 胆 碱 酯 酶 ( 真 性 胆 碱 酯 酶 ，acetylcholinesterase,AChE) 主要存在于突触间隙，也叫真性胆碱酯酶。 丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase, BChE；也叫假性胆碱酯酶pseudocholinesterase, Pseudo-ChE) 主要存在于血浆和肝脏，其生理功能可能是水解植物来源的酯类。胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程示意图Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸 His:组氨酸 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 易逆性抗胆碱酯酶

2、药：易逆性抗胆碱酯酶药： 新斯的明等新斯的明等 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药：难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷酸酯类药有机磷酸酯类药抗胆碱酯酶药作用抗胆碱酯酶药作用一、易逆性抗胆碱酯酶药一、易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明新斯的明(neostigmine)(neostigmine)为人工合成品为人工合成品 体内过程体内过程 1.本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无 中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。 2.可口服，但吸收差，口服剂量比皮下注射剂量 大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静 脉注射有一定危险性。注射后510min起作用， 维持24h。（）ACh ACh 胆碱胆碱 +

3、 乙酸乙酸AChEAChE 新斯的明使新斯的明使AChACh 抑制AChE活性，使ACh，间接发挥作用。3.新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解， 部分以原形肾排。 药理作用药理作用 机制：机制： （1）抑制AChE活性，增强ACh作用； （2）直接兴奋骨骼肌运动终板上的Nm-R； （3）促进运动神经末梢释放ACh。1.1.兴奋骨骼肌作用强大。兴奋骨骼肌作用强大。 2.2.兴奋胃肠及膀胱平滑肌作用较强。兴奋胃肠及膀胱平滑肌作用较强。 临床应用临床应用 1.重症肌无力（自身免疫性疾病）； 2.术后腹气胀和尿潴留； 3.阵发性室上性心动过速； 4.肌松药中毒解救(竞争性神经肌肉阻滞药)。 不良

4、反应不良反应 较少，过量会加重肌无力症状，应注意。M样症状可用阿托品对抗。胆碱能危象(cholinergic crisis)：表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。 本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。 吡斯的明吡斯的明(pyridostigmine)(pyridostigmine) 主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留。特点：特点：1.作用弱、起效慢、维持久(68h)；2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。有机磷酸酯类包括：有机磷酸酯类包括：(1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion， 1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫 磷（

5、malathion，4049）、乐果（rogor）、敌敌 畏（DDVP）、敌百虫（dipterex）。(2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋 （tabun）和梭曼（soman）等。 二、难逆性抗胆碱酯酶药二、难逆性抗胆碱酯酶药 胃肠道吸收胃肠道吸收呼吸道吸收呼吸道吸收皮肤粘膜吸收皮肤粘膜吸收 中毒途径中毒途径 中毒机制中毒机制 有机磷酸酯类P与AChE上酯解部位的OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AChE失去活性，体内ACh蓄积过多而引起中毒。 中毒症状中毒症状 广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。 （1）M样症状：瞳孔缩小；腺体分泌增加；呼 吸困难甚至肺水肿；

6、胃肠道有恶心、呕吐、 腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁；心率减 慢、Bp下降； （2）N样症状：Nn受体兴奋的广泛性，要综合考 虑；Nm受体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸肌麻 痹而死亡；1 1急性毒性急性毒性 （3）中枢症状：兴奋不安、谵妄及全身肌肉 抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现 昏迷、呼吸中枢麻痹。2.2.慢性中毒：神经衰弱和其他。慢性中毒：神经衰弱和其他。 中毒类型中毒类型 轻度中毒：只有M样症状。中度中毒：M、N样症状并存。重度中毒：M、N样症状，并有中枢症状。 解救原则解救原则 1.清除毒物：清洗皮肤；洗胃；导泻。2.应用特效解毒药（1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化阿托品化的

7、主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。 （2）必须与胆碱酯酶复活药合用。（3）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药 及抗惊厥药等。第三节第三节 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 碘解磷定碘解磷定 （派姆（派姆 PAM） 氯磷定氯磷定 （PAM-Cl） 肟类化合物肟类化合物氯磷定（氯磷定（PAMClPAMCl）水溶性高，溶液稳定，可iv或im给药，价格低廉 药理作用药理作用 1.氯磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基 结合，形成磷酰化氯磷定（无毒），使AChE游 离（复活）。 2.直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯磷定， 由尿排出。 使用原则使用原则 及早、足量

8、、反复用药。胆碱酯酶复活药化学结构式胆碱酯酶复活药化学结构式1. 对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；对敌 百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效。2. 迅速制止肌颤，对CNS中毒症状也有效，对M、N1 样症状疗效较差。3. 不能直接对抗已积聚的ACh。 不良反应不良反应 副作用小，偶见轻度的头痛、头晕、恶心、呕吐等。 临床应用临床应用 第四节第四节 作用于神经肌肉节点和自主神经节的药作用于神经肌肉节点和自主神经节的药物物 Nn胆碱受体阻断药 (神经节阻滞药) N胆碱受体阻断药 Nm胆碱受体阻断药 (骨骼肌松弛药) 二、骨骼肌松弛药二、骨骼肌松弛药 （s skeletal keletal

9、m muscular uscular r relaxantselaxants）除极化型肌除极化型肌松药松药 骨骼肌松弛药骨骼肌松弛药 非非除极化型肌除极化型肌松药松药 非除极化型肌松药非除极化型肌松药 ( (竞争型肌松药）竞争型肌松药）(competitive muscular relaxants) (competitive muscular relaxants) 【作用机制作用机制】 本类药物与ACh竞争神经肌接头的Nm受体，阻断ACh对Nm受体的激动作用而使骨骼肌松弛。 特点：特点：抗AChE药新斯的明能解除其肌松作用。因本类药物代谢不受AChE的影响。筒箭毒碱筒箭毒碱(d-tubocur

10、arined-tubocurarine) 特点：特点：安全性比较小，因作用时间较长，其作用不易逆转(呼吸肌松弛)，目前临床少用。维库溴铵 1.肌松效能为筒箭毒碱3倍 2.无阻断迷走神经 3.不通过胎盘屏障 4.主要为全麻辅助药（气管插管等） 注意事项：过敏反应、组胺释放阿曲库铵 1. 几乎全部通过霍夫曼消除 2.起效快（1min），持续时间短（15min） 3.各种手术除极化型肌松药除极化型肌松药 (depolarizing muscular relaxants)(depolarizing muscular relaxants)【作用机制】【作用机制】 药物与神经肌接头后膜Nm受体结合，产生与

11、ACh相似的，较持久的除极作用，使Nm受体对ACh不起反应而使骨骼肌松弛。【作用特点】【作用特点】 1.药物作用的开始，常出现短暂的肌束颤动。 2.快速耐受性。 3.抗AChE药新斯的明不能解除其肌松药的中毒 作用，反能加强中毒作用。因新斯的明抑制 AChE，减少琥珀胆碱的代谢。 4.治疗量无神经节阻滞作用。琥珀胆碱琥珀胆碱(suxamethoniumsuxamethonium)【药理作用】【药理作用】 1.肌松作用：作用快、短，易于控制。琥珀胆碱在 体内被血浆AChE水解。 2.肌松作用顺序及恢复顺序： 颈部 肩胛 腹部 四肢 面部 舌 咽喉 咀嚼肌 呼吸肌 3.肌松作用强度：以颈部及四肢松

12、弛最明显，其次 为面部、舌、咽喉、咀嚼肌 。【临床应用临床应用】 1.松弛咽喉肌，以利于插管。支气管镜、食 管镜检查。 2.浅麻醉辅助用药，以利肌肉松弛，有利于 手术进行。 【不良反应不良反应】 1.窒息、过量呼吸麻痹； 2.肌束颤动； 3.高血钾。除极化型除极化型非除极化型非除极化型代表药代表药琥珀胆碱琥珀胆碱筒箭毒碱筒箭毒碱作用机理作用机理使使N N2 2受体产生持久的除极化，受体产生持久的除极化，终板对终板对AchAch不反应不反应与与AchAch竞争竞争N N2 2受体，本身受体，本身不激动不激动N N2 2受体受体肌松特点肌松特点起效快，作用短起效快，作用短起效较慢，持效长起效较慢，持效长耐受性耐受性重复用药产生快速耐受重复用药产生快速耐受无无新斯的明解毒新斯的明解毒不能、加强不能、加强能能神经节阻断神经节阻断常用量无常用量无 常用量有常用量有临床应用临床应用气管插管、气管镜和食管镜短气管插管、气管镜和食管镜短时麻醉（清醒禁用）时麻醉（清醒