糖尿病肾病的药物治疗

1、糖尿病肾病的药物治疗陈晟2015.3.19内容提纲糖尿病肾病简介糖尿病肾病发病机理糖尿病肾病药物治疗糖尿病药物治疗新进展内容提纲糖尿病肾病简介糖尿病肾病发病机理糖尿病肾病药物治疗糖尿病药物治疗新进展糖尿病肾病（DKD）是糖尿病的主要并发症之一是一种较为常见的疾病是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因糖尿病肾病（DKD）中国 9 200万糖尿病患者1.48亿糖尿病前期患者全球 糖尿病患者的不断增加DKD的患病率也随之提高李敏周，高彦彬，马鸣飞，等.糖尿病肾病发病机制研究J.中国实验方剂学杂志,2012,18(22):344-346.中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 糖尿病肾病防治专家共识

2、(2014年版)J. 中华糖尿病杂志,2014,6(11):792-798.糖尿病肾病（DKD）DKD在糖尿病中的比例T1DM 33%40%T2DM 20%25%20092012年我国2型糖尿病患者的DKD社区患者中 3050住院患者中 40左右李敏周，高彦彬，马鸣飞，等.糖尿病肾病发病机制研究J.中国实验方剂学杂志,2012,18(22):344-346.中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)J. 中华糖尿病杂志,2014,6(11):792-798.糖尿病肾病（DKD）西方国家DKD是导致ESRD的首要病因 约占35%李敏周，高彦彬，马鸣飞，等.糖

3、尿病肾病发病机制研究J.中国实验方剂学杂志,2012,18(22):344-346.中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)J. 中华糖尿病杂志,2014,6(11):792-798.糖尿病肾病（DKD）20年以上病程的糖尿病肾病患者ESRD发生率 40.8/1000人年需要进行透析或移植等肾脏替代治疗李敏周，高彦彬，马鸣飞，等.糖尿病肾病发病机制研究J.中国实验方剂学杂志,2012,18(22):344-346.中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)J. 中华糖尿病杂志,2014,6(11):792-798.糖

4、尿病肾病（DKD）糖尿病肾病起病隐匿一旦进入大量蛋白尿期后，进展至ESRD的速度大约为其他肾脏病变的14倍。中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)J. 中华糖尿病杂志,2014,6(11):792-798.New Therapies for Diabetic Nephropathy. American Journal of Kidney Diseases, Vol 55, No 5 (May), 2010: 928-940GFRGFRGFR恶化速度恶化速度糖尿病肾病（DKD）Diabetic nephropathy. /

5、10.1016/j.mpmed.2010.09.003.糖尿病肾病（DKD）Diabetic nephropathy. /10.1016/j.mpmed.2010.09.003.糖尿病肾病（DKD）早期诊断、预防与延缓糖尿病肾病的发生发展对提高糖尿病患者存活率，改善其生活质量具有重要意义。内容提纲糖尿病肾病简介糖尿病肾病发病机理糖尿病肾病药物治疗糖尿病药物治疗新进展糖尿病肾病发病机理l肾脏由血管、间质、肾小管、肾小球构成。Vitamin D compounds and diabetic nephropathyJ. Archives of Biochemistry

6、 and Biophysics 523 (2012) 8794糖尿病肾病发病机理l糖尿病肾病的主要病理特点是肾小球系膜增生、基底膜增厚和K-W结节。Vitamin D compounds and diabetic nephropathyJ. Archives of Biochemistry and Biophysics 523 (2012) 8794糖尿病肾病发病机理肾功能与肾小球受损程度相关，并受其影响。DKD的整个过程与间质纤维化相关。白蛋白排出的速率受肾小球系膜增生和基底膜增厚影响。糖尿病肾病发病机理DKD代谢紊乱血流动力学改变遗传易感性糖尿病肾病发病机理糖代谢紊乱脂代谢紊乱肾脏血流动力

7、学改变多种细胞因子表达正常遗传基因易感性DKD糖尿病肾病发病机理DKD代谢紊乱血流动力学改变遗传易感性糖尿病肾病发病机理高血糖、高血脂、高血压及蛋白尿等许多因素，均会促进DKD的发展。然而特定的遗传背景决定了以上因素能否起作用。糖尿病肾病发病机理DKD代谢紊乱血流动力学改变遗传易感性糖尿病肾病发病机理血流动力学改变肾小球内管内压力RAAS、血管内皮素DKDPotential New Therapies for Diabetic NephropathyJ. American Journal of Kidney Diseases, Vol 55, No 5 (May), 2010: 928-940

8、注：RASS 肾素血管紧张素醛固酮系统糖尿病肾病发病机理DKD代谢紊乱血流动力学改变遗传易感性糖尿病肾病发病机理糖代谢紊乱脂代谢紊乱长期持续高糖状态l 直接造成肾损害系膜增生基底膜增厚足状细胞VEGF表达l 激活多种葡萄糖依赖的通路Potential New Therapies for Diabetic NephropathyJ. American Journal of Kidney Diseases, Vol 55, No 5 (May), 2010: 928-940注：VEGF血管内皮生长因子糖尿病肾病发病机理长期持续高糖晚期糖基化通路PKC通路己胺糖合成通路多元醇通路AGEs生长因子（T

9、GF-、VEGF、CTGF）激活细胞内信号转导通路（NK-B、PKC）促炎症反应细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-）氧化应激DKDPotential New Therapies for Diabetic NephropathyJ. American Journal of Kidney Diseases, Vol 55, No 5 (May), 2010: 928-940注：PKC 蛋白激酶C； AGEs：糖基化终产物；TGF转化生长因子；CTGF结缔组织生长因子；IL白细胞介素；TNF肿瘤坏死因子。糖尿病肾病发病机理糖代谢紊乱肾脏血流动力学改变脂代谢紊乱多种细胞因子表达正常遗传基因易感性D

10、KD1.糖基化终末产物的生成（AGEs）l 肾脏是起着清除AGEs的作用l AGEs聚集首先损害肾脏糖代谢紊乱肾脏血流动力学改变脂代谢紊乱多种细胞因子表达正常遗传基因易感性糖尿病肾病发病机理DKD1.糖基化终末产物的生成（AGEs）2.多元醇代谢通路的活化高糖激活AR山梨醇、NADPH缺失肌醇Na+-K+-ATP酶活性氧化应激注：AR 醛糖还原酶糖代谢紊乱肾脏血流动力学改变脂代谢紊乱多种细胞因子表达正常遗传基因易感性糖尿病肾病发病机理DKD1.糖基化终末产物的生成（AGEs）2.多元醇代谢通路的活化3.蛋白激酶C（PKC）活性升高PKC活性磷酸化Na+-K+-ATP酶23位丝氨酸细胞粘附血管渗

11、透性Na+-H+交换肾小球病变糖代谢紊乱肾脏血流动力学改变脂代谢紊乱多种细胞因子表达正常遗传基因易感性糖尿病肾病发病机理DKD1.糖基化终末产物的生成（AGEs）2.多元醇代谢通路的活化3.蛋白激酶C（PKC）活性升高4.己糖胺合成通路激活糖代谢紊乱肾脏血流动力学改变脂代谢紊乱多种细胞因子表达正常遗传基因易感性糖尿病肾病发病机理DKD5.氧化应激高糖ROS肾小球基底膜阴性电荷丧失诱导AngII多元醇通路激活AGEs形成PKC活化ECM合成降解DKD发生注：ROS:活性样簇；ECM:细胞外基质糖尿病肾病发病机理Pathophysiology of diabetic nephropathyJ. C

12、linical Queries: Nephrology 0102 (2012) 121126糖代谢紊乱肾脏血流动力学改变脂代谢紊乱多种细胞因子表达正常遗传基因易感性糖尿病肾病发病机理新认识DKD氧化应激线粒体是ROS主要来源NOX蛋白家族、NADPH氧化酶是ROS非线粒体主要来源高糖和高血压致线粒体形态和动态发生变化，活化ROS。ROS上调NOX，导致微血管病变和DKD发生。New Insights Into Molecular Mechanisms of Diabetic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 63(2)(S2):S63-S83糖代谢紊乱肾脏血流动

13、力学改变脂代谢紊乱多种细胞因子表达正常遗传基因易感性糖尿病肾病发病机理新认识l微观上miRNAs调节失衡，导致胶原蛋白失衡、纤维蛋白集聚、肾脏肥大，促进了DKD发生。DKDNew Insights Into Molecular Mechanisms of Diabetic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 63(2)(S2):S63-S83.糖代谢紊乱肾脏血流动力学改变脂代谢紊乱多种细胞因子表达正常遗传基因易感性糖尿病肾病发病机理新认识l胰岛素信号途径lPoly(ADP-ribose) polymerase (PARP) 活化lPPAR（人过氧化物酶增殖体激活受

14、体）影响糖、脂、能量代谢、炎症反应、再生与肾保护等多种作用，从而在多种ECM（细胞外基质）聚集机制中发挥作用。特别是其促进TGF-增高导致ECM增高，能被TZDs（噻唑烷二酮类）阻断证实。DKDRecent advances in understanding the biochemical and molecular mechanism of diabetic nephropathyJ. Biochemical and Biophysical Research Communications 433 (2013) 359361 糖代谢紊乱肾脏血流动力学改变脂代谢紊乱多种细胞因子表达正常遗传基因易

15、感性糖尿病肾病发病机理新认识l骨桥蛋白和巨噬细胞集聚l抑制骨桥蛋白，可以抑制PKC，从而延缓DKD发生。lM-TOR（雷帕霉素靶蛋白）lmTOR影响细胞形状、质量、增殖及生存。lmTOR是多种类型肾病的调节因子。lmTOR通路在DKD进展中属于高度激活的通路。DKDNovel Drug Treatment for Diabetic NephropathyJ. Hong Kong J Nephrol 2011;13(1):1926糖代谢紊乱肾脏血流动力学改变脂代谢紊乱多种细胞因子表达正常遗传基因易感性糖尿病肾病发病机理新认识l纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）lPAI-1通过调控TGF-及肾

16、细胞膜膜外基质增厚而促进DKD进展。DKDNovel Drug Treatment for Diabetic NephropathyJ. Hong Kong J Nephrol 2011;13(1):1926糖代谢紊乱肾脏血流动力学改变脂代谢紊乱多种细胞因子表达正常遗传基因易感性糖尿病肾病发病机理新认识lRho 家族lRho家族是一种GTP结合蛋白，构成GTP结合蛋白Ras超家族的一种亚型。lRhoA在微血管病变中发挥着重要作用。DKDNew Insights Into Molecular Mechanisms of Diabetic Kidney DiseaseJ. Am J Kidney

17、Dis. 63(2)(S2):S63-S83.DKD内源性保护性因素l胰岛素lHO-1（血红素加氧酶-1）lVEGF-AlGLP-1和DPP-4抑制剂l激活蛋白C（APC）l内皮他汀和肿瘤抑素l血管生成素：ang1/ang2比例l脂肪细胞因子Akira Mima. Diabetic nephropathy: protective factors and a new therapeutic paradigmJ. Journal of Diabetes and Its Complications, 2013,27 :526530.糖尿病肾病系糖尿病导致肾脏损害，其发病机制与多种因素密切相关，包括糖

18、代谢紊乱、血流动力学异常、氧化应激、细胞因子参与及遗传因素等。虽然近年来许多学者对DKD的发病机制做了大量的研究，但其机制尚未阐明，进一步研究DKD发病机制对于寻找本病的有效防治方法具有重要意义。内容提纲糖尿病肾病简介糖尿病肾病发病机理糖尿病肾病药物治疗糖尿病药物治疗新进展糖尿病肾病的药物治疗l糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）l糖尿病肾病的防治分为三个阶段:l第一阶段为糖尿病肾病的预防。l第二阶段为糖尿病肾病早期治疗。l第三阶段为预防或延缓肾功能不全的发生或进展，治疗并发症，出现肾功能不全者考虑肾脏替代治疗。糖尿病肾病的药物治疗l根据DKD的病理，其治疗应该l严格控制高血糖、高血压、血脂

19、障碍、蛋白尿。l严格控制肥胖，并停止吸烟。控制血糖糖尿病肾病患者的血糖控制应遵循个体化原则。血糖控制目标：HbA1c7。对中老年患者，HbAlc不超过7%9%。由于CKD患者的红细胞寿命缩短，HbA1c可能被低估。在CKD 45期的患者中，用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平更可靠。控制血糖抗高血糖药物的选择：双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂、胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物及胰岛素。某些在肾脏代谢或排泄的药物，GFR60 ml/min/1.73 m2时需酌情减量或停药。糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)J. 中华糖尿病杂志,2

20、014,6(11):792-798.控制血压血压升高是加速糖尿病肾病进展的重要因素，也是决定患者心血管病预后的主要风险因素。T2DM患者收缩压140 mmHg 肾功能下降速度为每年13.5%收缩压140 mmHg 每年肾功能下降的速度是1%控制血压UKPDS在处于糖尿病早期的糖尿病患者中采用强化的血压控制，不但可以显著减少糖尿病大血管病变发生的风险，还显著减少了微血管病变发生的风险。大量临床观察严格控制高血压能明显减少糖尿病肾病患者尿蛋白水平，延缓肾功能损害的进展。强化血压控制还可使心血管病终点事件的风险下降20%30%。控制血压降压药物的选择ACEI或ARB被推荐为糖尿病肾病一线药物。糖尿病

21、肾病合并高血压患者首先使用其中一种，不能耐受时以另外一种替代。用药期间应监测血清肌酐和血钾水平。ACEI或ARB降压效果不理想时，可联合使用钙通道阻滞剂、噻嗪类或袢利尿剂、受体阻滞剂等降压药物。纠正脂代谢紊乱高脂血症糖尿病胰岛素抵抗、心血管并发症LDL-C肾小球系膜细胞上的LDL受体系膜细胞和足细胞的损伤加重蛋白尿和肾小球、肾小管间质纤维化的进展肾病综合征和肾功能不全加重高脂血症纠正脂代谢紊乱血脂控制目标糖尿病肾病患者血脂干预治疗切点：血LDL-C3.38mmol/L，TG2.26mmol/L。治疗目标：LDL-C降至2.6mmol/L以下（并发冠心病者降至1.86mmol/L），TG降至1.

22、5mmol/L以下。纠正脂代谢紊乱药物选择所有糖尿病患者均应首选口服他汀类药物，以TG升高为主时可首选贝特类降脂药。2型糖尿病患者常见混合性高脂血症。单一降脂药大剂量时不良反应增加，为了提高调脂治疗的达标率，往往需不同类别调脂药联合应用。纠正脂代谢紊乱他汀类和贝特类联用：混合性高脂血症经单用他汀类或贝特类未达标者，可考虑两药联合治疗。一般应单药治疗；必要时谨慎联合，但剂量应小；两药分开时间服用。他汀类和贝特类联用时，首选非诺贝特。有以下特殊情况者慎用，包括老年、严重肝。肾疾病、甲状腺功能减退等，并严密监测和随访，一旦发现异常，及时停药。纠正脂代谢紊乱他汀类和依折麦布联用：单用他汀类调脂药治疗后

23、LDL-C仍未达标者，可考虑他汀类和依折麦布联用。现有证据表明依折麦布和小剂量他汀类联合应用比单独增加他汀类剂量能更好地改善血脂紊乱，且安全性好。肾脏替代治疗GFR低于15 mlmin-11.73m-2的糖尿病肾病患者在条件允许的情况下可选择肾脏替代治疗，包括血液透析、腹膜透析和肾脏移植等。其他药物治疗微循环扩张剂：胰激肽原酶肠溶片(怡开)：有改善微循环作用。主要用于微循环障碍性疾病，如糖尿病引起的肾病、周围神经病、视网膜病。脑出血及其他出血性疾病的急性期禁用。羟苯磺酸钙(导升明)可用于糖尿病性微血管病变：视网膜病及肾小球硬化症(基-威氏综合征)，严重肾功能不全需透析的患者应减量。其它药物治疗

24、探索中药和中西医结合治疗糖尿病肾病中药抽提物(如大黄酸、雷公藤甲素等)及中成药(如复方血栓通胶囊、金水宝等)对降低尿白蛋白及改善肾功能有一定的疗效，目前正在积累更多循证医学的依据。内容提纲糖尿病肾病简介糖尿病肾病发病机理糖尿病肾病药物治疗糖尿病药物治疗新进展Potential New Therapies for Diabetic NephropathyJ. American Journal of Kidney Diseases, Vol 55, No 5 (May), 2010: 928-940Novel therapeutic approaches for diabetic nephropa

25、thy and retinopathyJ. Pharmacological Reaserach,2014,/10.1016/j.phrs.2014.10.003ACEI、ARB降糖药PKC抑制剂抗氧化药醛糖还原酶抑制剂糖基化抑制剂血管内皮生长抑制剂DKD治疗新药物作用机制作用机制/类型类型药物药物文献文献作用于肾素途径第一步阿利吉仑1PKC抑制剂鲁伯斯塔1、2、3抑制炎性因子己酮可可碱、FK5061、2抑制m-TOR雷帕霉素1AGE生成抑制剂氨基胍、苯磷硫胺、吡多胺、ARBs、R-147/76、ALT-946、LR-90、OBP-91951、2、3AGE交联破坏

26、剂alagebrium、PTB、ALT-711、C-36、TRC-41861、3RAGE拮抗剂PPAR-拮抗剂1AGE结合剂Kremezin1DKD治疗新药物作用机制作用机制/类型类型药物药物文献文献HIF激动剂1AGE抑制剂吡多胺、B1、Alagebrium、Kremezin、R-14716（ARB衍生物）1PAI抑制剂TM-5001/5007/52751低分子量葡糖胺聚糖舒洛地特1低分子量合成物吡非尼酮1血管内皮素A受体拮抗剂阿伏生坦1抗氧化剂维生素E、Bardoxolone methyl2化学活素抑制剂MCP-1/CCL2、阿司匹林、COX-2抑制剂、HMG-CoA抑制剂3DKD治疗新药

27、物作用机制作用机制/类型类型药物药物文献文献非洛贝特3双氢克尿噻3B7-1抑制剂CTLA4-Ig3抑制尿酸合成药别嘌醇3醛固酮拮抗剂螺内酯3维生素D受体激活剂帕立骨化醇4尿素受体拮抗剂palosuran41. Novel Drug Treatment for Diabetic NephropathyJ. Hong Kong J Nephrol2011;13(1):19262.Novel therapeutic approaches for diabetic nephropathy andretinopathyOL. /10.1016/j.phrs.2014.10

28、.003 3. Potential New Therapeutic Agents for Diabetic Kidney DiseaseJ. Am J Kidney Dis 55:928-940.4. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.DKD治疗新药物作用机制作用机制/类型类型药物药物文

29、献文献化学活素抑制剂MCP-1/CCL2、阿司匹林、COX-2抑制剂、HMG-CoA抑制剂3非洛贝特3双氢克尿噻3疗效不确切1. Novel Drug Treatment for Diabetic NephropathyJ. Hong Kong J Nephrol2011;13(1):19262.Novel therapeutic approaches for diabetic nephropathy andretinopathyOL. /10.1016/j.phrs.2014.10.003 3. Potential New Therapeutic Agents

30、 for Diabetic Kidney DiseaseJ. Am J Kidney Dis 55:928-940.4. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.DKD治疗新药物抗纤维化药物：吡非尼酮、多西环素、阿利吉仑吡非尼酮通过抑制TGF-而发挥抗纤维化作用而减轻糖尿病肾病的进展。一项小规

31、模双盲随机对照试验表明：吡非尼酮1200mg/d较安慰剂能明显增高eGFR。Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.DKD治疗新药物多西环素素通过抑制基质金属蛋白酶从而降解细胞基质外蛋白，从而延缓糖尿病肾病进展。一项小规模试验中，通过ACEI和或ARB及抗高血糖药物治疗的患者使用多西环素100

32、mg/d和安慰剂，3个月后使用多西环素的患者能明显降低尿白蛋白。Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.DKD治疗新药物阿利吉仑是直接的肾素抑制剂，同时也能抑制TGF-，人体试验表明尚能降低某些人ACR(单次晨尿白蛋白/肌酐比值)。从作用机制上阿利吉仑能治疗糖尿病肾病，但是ALTITUDE研究

33、指出使用1.5至2年阿利吉仑会增加非致命性心脏病风险、低血压、高血糖及其它肾脏并发症。Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.DKD治疗新药物B族维生素及其衍生物：吡多胺、苯磷硫胺、B6和B12吡多胺是B族维生素的衍生物，作为AGE抑制剂已进入II期临床试验。近期的随机双盲对照试验显示，吡多胺

34、较安慰剂能显著降低血清肌酐。而其它B族维生素衍生物则尚未发现此功用。DKD治疗新药物苯磷硫胺动物试验表明能使糖尿病肾病患者获益，然而随机对照的双盲试验显示，与安慰剂比较，苯磷硫胺在改善糖尿病肾病方面与安慰剂并无显著的统计学差别。DKD治疗新药物一项随机对照双盲试验显示，经维生素B治疗（B6、B12 和叶酸），在第3年时，经维生素B治疗的患者较应用安慰剂的患者GFR存在显著性差异（16.5mL/min/1.73 m2 vs 10.7 mL/min/1.73 m2，中位数差值-5.8; 95% CI, -10.6 -1.1; P=0.02），但又增加了2成卒中、心肌梗死、血管再生和全因死亡风险。U

35、pdate on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.DKD治疗新药物抗氧化炎症调节剂：巴多索隆、己酮可可碱甲基巴多索隆是一种抗氧化炎症调节剂，类似于环己烯酮前列腺素。BEAM研究表明：甲基巴多索隆25mg，75mg，150mg三个剂量组均较安慰剂组能显著增高eGFR。BEACON研究初步表明2型糖尿病伴糖尿

36、病肾病的患者甲基巴多索隆能延缓ESRD和心血管疾病导致的死亡。DKD治疗新药物己酮可可碱是甲基黄嘌呤衍生物，历史上用于改善间断跛行患者血液流动。一些动物试验和人体试验表明己酮可可碱可以降低糖尿病肾病患者的尿蛋白，动物试验表明其还具有抗炎和抗纤维化作用。最近的小规模试验表明ACEI联合己酮可可碱较单用ACEI能显著降低尿蛋白。Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.DKD治疗新药物葡糖氨基葡聚糖：舒洛地特舒洛地特是80%低分子肝素和20%硫酸皮肤素的聚合物，但在人体一般不