脑损伤后功能恢复研究进展贾栋

1、脑损伤后功能恢复研究进展贾栋第四军医大学唐都医院神经外科不能恢复概念的形成n过去有实验曾证明CNS是“无法再生”的。n1865年，Broca在左额叶确定一个与言语有关的特定区域，这种发现在神经科学掀起严格的功能定位研究热潮，使人们形成脑的功能结构类似马赛克的观点。即脑的某一固定部分，负责某一特定功能，该部分损伤，相应功能将不复存在，其余脑不能取代。 不能恢复概念的转变n奇怪的是，脑损伤患者家人，由于不知道脑损伤后“不能恢复”理论而继续积极给患者进行治疗，结果却得到出人意料的恢复。n其后一些学者也相继证实脑损伤后确能恢复。 早期一些解释功能恢复的假说 一、功能在神经系不同等级上再现说二、替代说三

2、、功能与形态联系不能说nJackson1884年提出n神经系结构由高至低分为不同等级，功能并不唯一地存在于某一等级之中n一种功能往往在神经系不同水平上再现几次。神经系较高等级的部分发展较晚，易于兴奋，对功能起精细调节作用，对较低级的部分有抑制性影响。当较高级的部分损伤以后，较低级的部分就从抑制中释放，并尽力去完成失去的功能。替代说nMunk 1881年提出n认为未受损皮质区能承担损伤区由于损伤丧失的功能nMunk假说成为以后功能重组理论的前驱功能与形态联系不能说nMonakow1914年提出n脑的一部分损伤后，使其他完好的脑组织丧失了来自损伤区的正常传入冲动，这种突然丧失会引起特殊类型的“休克

3、”，它是一种功能与形态暂时脱节的状态，因此完好的脑组织也不能正常地发生作用而出现症状。随着这种“休克”的消失，完好区将重新恢复其功能，后来仅留下直接与损伤区有关的症状。现代脑损伤后功能恢复主要理论 n脑具有可塑性 指脑有适应能力，即在结构和功能上有修改自身以适应改变了的现实的能力。 n代偿和功能重组(实质上代偿也可列为功能重组的一种方式) 是脑可塑性的生理、生化或形态学改变的基础n脑功能重组是现代脑损伤后功能恢复的主要理论理论形成前的一些研究n1842年，Flourens破坏鸟大脑半球一些区引起行为缺陷，但经过一段时期后，行为可恢复正常。n19世纪末，Goltz摘除犬某些皮质区引起功能缺陷，但

4、发现随着时间推移，受损功能有明显恢复。n20世纪初，Ogden和Franz(1917年)在恒河猴中造成前中央回损伤，通过训练，发现功能能够恢复。n19世纪末20世纪初，Faerster一直强调功能恢复训练在脑损伤后恢复中的重要性，并证明在分化较低、有双侧支配的部分受损时，恢复可能较大，并开始认为，功能恢复是通过脑中残留部分重新组织引起的。 理论的提出n1930年，Bethe A首先提出CNS可塑性概念。认为可塑性是指生命机体适应发生了变化和应付生活中的危险的能力，并认为这也是CNS在受到打击后重新组织以保持适当功能的基础。他在实验中观察了两栖动物被去除1-3个肢体后的功能恢复，发现动物可以通过

5、重新调整，以新的方式继续运动。他依据研究得出结论：人和高等脊椎动物之所以具有高度可塑性，不是由于再生，而是由于动态功能重新组织或适应的结果，并认为CNS损伤后功能恢复是通过残留部分功能重组的结果。 理论的完善n 1969年，Luria等重新提出并完善功能重组理论，认为伤后脑的残留部分，通过功能重组，以新的方式完成已丧失的功能，并认为功能重组分为系统内和系统间两类。系统内重组：在同一系统内相同水平或不同水平上出现的代偿，如由病灶周围组织的代偿或由病灶以上或以下结构来代偿；系统间重组：是由一个完全不同的系统来代偿，如由皮肤触觉来代替视觉等。并认为在此过程中，特定的功能训练是必须的。因此人们又将Lu

6、ria等的理论称为再训练理论。 脑损伤后的功能恢复1. 自然恢复自然恢复2. 脑功能重组及其影响因素脑功能重组及其影响因素自然恢复(1)(1)病灶周围水肿的消退：病灶周围水肿的消退：病灶周围水肿可阻断附近神经元功能。水肿消退后，神经元功能可以恢复。(2)(2)血管的自发再沟通、侧支循环的形成：血管的自发再沟通、侧支循环的形成：尤其半暗带区血液循环的恢复，如果血流能早期恢复，半暗带区脑组织功能是可以恢复的。(3)(3)远隔神经功能抑制的恢复：远隔神经功能抑制的恢复：大脑受到突然打击后，远离病灶的脑组织处于反应性降低或抑制状态，处于脑休克状态。远隔脑组织的功能可以恢复主要发生于皮质损害后的皮质下组

7、织。 脑功能重组系统内功能重组n再生长芽：是从损伤轴突断端向损伤区生长，由于速度慢、距离长，往往尚未长到损伤区而该区已被生长迅速的神经胶质包围而形成神经胶质疤，以致无法进人损伤区n侧枝长芽：是从最靠近损伤区的正常轴突向侧方伸出分支去支配损伤的区域。由于轴突本身正常，再加上距离近，因此能够迅速达到而恢复支配的目的。已证实在单侧视皮层损伤后，在外侧膝状体和顶盖前核中出现侧枝长芽，并使相应的功能得到恢复系统内功能重组n是通过突触后膜的致密部(PSD)进行的，常见的形式是由呈小扁盘状、无孔的PSD的直径逐步增大，达到阈值时穿孔、成沟、分裂而形成新的轴突系统内功能重组 在有髓鞘轴突中神经冲动的传导是通过

8、Ranvier结中Na+通道集中的无髓鞘的膜部跳跃前进的。在多发性硬化症中髓鞘丧失。神经冲动的这种跳跃式前进消失，表现为临床上的异常。目前电镜证明：在多发性硬化症的缓解期，脱髓鞘的轴突上CNS的可塑性，表现在病变的轴突上每隔100200m即形成一种称为结的Na+通道密集的部分，后者在某种程度上起到与正常的Ranvier结膜部相似的作用，使动作电流的传导有所恢复，在临床上表现为暂时的缓解。系统内功能重组 方式有方式有：侧枝长芽时使突触的前端扩大，增加信息传输的面积和效率；侧枝长芽时使单突触变为双突触，使原有的效率增加一倍；使新生的突触更靠近细胞体；增加突触间隙的宽度；增加神经递质的数量，并使之出

9、现在以前不可能有的区域上；使破坏和灭活神经递质的机制失效；改变细胞膜的通透性，从而改变细胞的兴奋性；改变突触间隙内神经递质的浓度和回吸收的速度；改变突触后膜的敏感性；改变树突膜的通透性等。 失神经过敏潜伏通路和或突触的启用病灶周围组织的代偿失神经过敏失神经过敏n失神经后经过一定时间，局部兴奋性反而增高的现象。n在一侧黑质损伤的旋转鼠中证实：正常时黑质两侧对称，当一侧的兴奋性大于对侧时，动物向对侧旋转。潜伏通路和或突触的启用潜伏通路和或突触的启用 通过头-眼协调控制试验证明，头-眼协调控制是由迷路和颈本体感受器控制的。在灵长类动物中若在其头的前右方放一食物，动物的眼睛先转向它，然后头随之转动。但

10、当头转到正对食物前，眼睛应当回转少许，否则当头正对食物时，眼睛将向右超出。这种协调即头-眼协调。当破坏动物的迷路时头-眼协调丧失。意味着此协调仅由迷路控制。但经过数周后此协调恢复，亦即在迷路功能丧失的情况下恢复，其原因是以前潜伏的、没有生效的颈本体感受器通路发生作用而取代迷路的作用。 病灶周围组织的代偿病灶周围组织的代偿n病灶周围组织通过突触效率的提高可以代偿损伤局部。n在猴的实验中证明：开颅后用诱发电位的方法找出负责屈拇运动的皮层并加以切除，猴的屈拇能力立即丧失。术后通过训练，大约10天，猴的屈拇能力恢复到以前的90左右。开颅证实。此时负责屈拇的皮层出现在以前的区域周围；再次切除，重复以上的

11、实验，结果仍发现损伤的局部仍由其周围的组织代偿。 系统间功能重组 (1)古旧脑的代偿 (2)对侧半球的代偿 (3)由在功能上几乎完全不相干的系统代偿古旧脑的代偿古旧脑的代偿n哺乳类动物的脑部在发育上可分为古、旧和新3个部分。新的部分在人脑的最外层，占人脑的大部，位置外露，由终末血管支配，难于形成侧枝循环，容易受到损伤。而且不易修复；但古、旧部分在内层，血运丰富，双侧支配明显，因此在新脑的部分损伤以后，其较粗糙和较低级的功能即可由这些部分承担。对侧半球的代偿对侧半球的代偿n一侧半球损伤后其功能常可由对侧半球代偿的事实已有许多例证。一些患者因癫痫严重发作于成年后进行了大脑半球切除术，但仍能大学毕业

12、，从事管理工作。在我国亦有半球切除后康复成功的例子。1933年，Gardner报道了半球切除520g后，患者能恢复包括步行能力在内的大量运动控制能力。其后Glees等再证明切除一侧半球后，余下一侧半球足以维持一个人的运动、整体感觉和大致的社会正常的交往。 由在功能上几乎完全不相干的系统代偿由在功能上几乎完全不相干的系统代偿n美国研究成功的触觉取代视觉的触视取代系统是很有说服力的。在先天盲的患者身上将微型摄像机装在眼镜框上接受视觉刺激，然后将这些刺激的电信号通过连线放大并传输到胸前的皮肤刺激版上，后者为有1000余个点的点阵刺激器。因此可在其上形成患者由摄像机取得的图像，经过足够的训练后，患者能

13、够掌握特有的视觉分析法，不但能够自由的行走。而且能够从事用类似于注射器针头的细管向试管内注入溶液的工作。这充分证明利用脑的可塑性，通过充分的训练，可以让在正常情况下完全不相干的系统承担某种功能。影响脑功能重组的因素 内部因素 外部因素内部因素1、神经生物学方面、神经生物学方面n内源性神经生长因子：内源性神经生长因子：促进神经元生长发育、增加伤后神经元的存活、对抗神经毒、抑制自身免疫、保护神经元、促进神经元生长和轴突长芽、促进神经移植后移植物的生长和促进脑损伤后动物行为的恢复等。n热休克蛋白：热休克蛋白：其一部分存在于正常细胞中由应激导出。另一部分不存在于正常细胞中亦由应激导出。在脑卒中、颅脑外

14、伤或癫痫发作时均增多。目前认为对脑有保护和修复的作用；n早期反应基因：早期反应基因：在细胞的生长和分化方面进行调节，有利于脑损伤后的恢复。内部因素2、神经免疫学方面、神经免疫学方面n巨噬细胞：巨噬细胞：通过释放细胞素促进小胶质细胞和星形细胞表达NGF的能力增高。释放少突胶质细胞抑制物细胞毒因子，抑制少突胶质细胞的成熟，从而间接地促进CNS的再生。此外，巨噬细胞还能促进细胞粘附分子和细胞外基质成分增加，有助于神经系统的修复。n小胶质细胞：小胶质细胞：脑损伤后病灶周围的小胶质细胞受到刺激数量增多，形态改变，成为活性小胶质细胞，在发育中和损伤后的脑组织中均能发现。能分泌多种细胞素，能合成NGF和碱性

15、成纤维细胞生长因子，能分泌白细胞介素1和6(IL-l，IL-6)，前者能够诱导NGF促进发育中的CNS细胞的分化和生长，后者能增加受伤神经元的存活。外部因素n1)外源性神经生长因子n2)神经节苷脂n3)其他促进脑功能恢复的药物n在哺乳类和非哺乳类动物都可证实恒定电场对CNS的恢复有作用。在30-100mvmm的梯度时即有上述作用，在70mvmin时阴极侧轴突生长迅速，而阳极侧轴则受抑制。 n有学者在七鳃鳗中研究了恒定电场对CNS再生的效应。应用电池为30V，刺激电极为AgCl，电流10A作用在动物横断的脊髓上，阳极在头端。阴极在尾端，术后1周通电。假治疗组的设备和治疗组同，唯独不通电流，术后5

16、0天2组动物均培养在良好的水中。结果治疗组大多数被分析的轴突均长入痂中。在豚鼠身上也作了类似的实验，结果相似，当然恒定电场的作用机制可能是多方面的，目前仍在研究之中。 n以往人们并不重视环境在脑损伤后恢复过程中的作用。以往人们并不重视环境在脑损伤后恢复过程中的作用。后来一些学者在这方面作了较大量的工作，他们详细地比较了处于优良环境优良环境(EC)(EC)、群居、群居环境环境(GC)(GC)、标准环境、标准环境(SC)(SC)和不良环境和不良环境(IC)(IC)下，健康和脑受损动物在迷宫试验中的总错误数，EC是将l0-12个同性鼠放在767645cm 3个宽大笼中，每日从备用箱的25件鼠类感兴趣

17、的物品中取出6件(如木杆、金属、灯泡、有木刨花的浅盆等)放入笼中，笼子放在光线充足之处；GC与EC类似，但不放入上述物品；SC是3只鼠放在一个2l2420cm 3个较小的笼中；IC是将鼠单独地放在一个四壁如硬墙的小笼中，并放在无声音和光线阴暗之处。20105天之后即发现有明显的差别。由此证明EC组的成功恢复确比GC、SC组和IC组均佳。关于上述改变的形态学基础问题，作者比较了EC、SC、IC组，EC和IC相比总皮层和各分部分皮层的重量均以EC为重，差异达到非常显著的水平；SC组的各种重量亦比IC的显著为大；至于EC和SC相比，枕叶皮层和总皮层重亦以EC为大。表明优良环境对皮层的发育是有优良作用

18、的，一些学者的电镜研究证明：EC和康复训练结合，80天后突触密度比对照组的多1借。上述发现无论是从功能上还是从形态学上，均证明EC对脑功能恢复有肯定的良好影响。 n目前已有应用神经移植治疗脊髓损伤的报道。n在帕金森病方面酪氨酸羟化酶(TH)基因异常是原因之一，一些学者报道将有THcDNA基因的重组病毒导入鼠的成纤维细胞中，再将之移植到病鼠的大脑内，病鼠症状改善。 n许多动物实验表明，功能训练可对脑功能重组产生影响。训练大鼠的复杂技能研究发现重复的活动可以刺激血管及突触再生。n训练大鼠的特异性活动如及物练习，可以选择性增加前肢运动及感觉皮质代表区树突的分支，单侧及双侧及物分别可出现单侧或双侧皮质

19、改变。增加对动物的训练强度可以促进功能恢复。通过给予或不给予奖赏对大鼠进行生动的训练可以观察到行为的恢复及伴随的神经改变。n物理治疗师训练神经功能损伤的病人显示人类技能学习同样可以出现与动物类似的神经系统变化。通过增加身体某一部分的使用及促通该部位的感觉反馈可以引起正常大脑与其相关部位的功能改变，尤其是当这种使用新获得一定功能时更易出现。手指主动学习复杂的运动可以引起相应皮质活动改变及小脑局部脑血流量增加。 他父亲66岁患脑梗死，急性期后接受每日3h的物理疗法，并积极参与家庭治疗。如每日自己洗碗，手有痉挛就在温水中洗，起初完成此动作要花费几个小时，另外即使健手能写字但也坚持用病手打字，起初很难

20、将手指放在所需的键上，以后虽能达到但动作粗糙、慢，而且错误很多，但通过不懈的努力，终于能够完成。后来能恢复全日工作3年，一直活到72岁，最后于步行登山时死于心肌梗死。死后尸检发现锥体束大约只有3%保留完好。但在完好部分如此少的条件下生前他却能恢复全日工作，可见脑组织的代偿能力是何等的巨大。 n正常人的眼球是不能作绕矢状轴的旋转运动。Balliet和Nakayama(1976)研究了在正常人中通过视反馈训练使受试者产生这种生来不具备的运动功能。运动范围起初是小的，每小时转动0.8左右，但经过一定时间的训练，最终可达到20 -30，受试者还学会了扫视和跟踪性的环转。随着训练的增多，可在无任何视反馈

21、的情况下作上述的随意运动。 nBach-y-Rita研究了一种触觉视觉取代系统。将此系统中的微型电视摄象机装在眼镜框上，引线传向挂于胸前的变换器处，后者将电视讯号转换为触觉刺激，并传向固定于腹、背或股部处的接触式的、有1032个点的点阵刺激器上，后者对皮肤进行相应的刺激。在进行足够的训练之后，受试者述说他们体验到的成象是在空间上而不是在皮肤上，并且很快学会视觉特有的分析方法，如前景、视差，逼近、移离和判断深度等。 nHubel和Wiesel（1974)证实，在正常视觉发育的关键阶段将小猫一眼的眼睑缝合，一段时期以后拆去缝线，眼睑功能恢复，但该眼已明显弱视。随后Chow和Steward (197

22、5)提出一个关键性的问题：猫的视力能否通过一种合适的康复训练而得到恢复? 他们在对猫给予充分的关怀和爱宠以建立良好的感情联系的基础上，利用正、负奖惩，强使猫去应用患眼，并尽量避免引起猫的挫折。最后他们不仅能使猫的弱视恢复正常，而且在猫的视皮质中发现相应细胞数增多和在外侧膝状体中发生相应的形态学改变。此研究不仅证明恰当的康复训练能使功能恢复，而且随着功能的改善在脑中也出现相应的形态学改变。 n (1)动物实验表明，功能训练可明显影响脑卒中后功能，即使脑损伤较长时何后进行也会出现。n (2)脑组织重新联络有一定时间窗，这种联络可使中枢神经进行功能重组，从而改善预后。脑损伤长时何后如果采用神经生长因子配合物理治疗可重新打开这个窗口。n (3)脑损伤后最令人感兴趣的是剩余脑组织的繁茂生长，产生特异性的新连接(即突触，这对于脑功能