如何建立验证管理体系IPEM级常浩初稿详解.

1、主题：如何建立验证管理体系？主题：如何建立验证管理体系？IPEM 2013级级 常浩常浩 电话：电话箱：邮箱：目录目录 第一部分： 验证定义、目的和验证管理体系要素1 第二部分：验证的生命周期2第三部分：关键性评估3 第六部分：怎样确认-性能确认6第四部分：验证的分类及介绍4第五部分：确认的流程5 第一部分：第一部分： 验证的定义、目的及验证管验证的定义、目的及验证管理体系要素理体系要素GMP验证的定义验证的定义vFDA 验证定义：Validation is Establishing documented evidence that provides a high d

2、egree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its pre-determined specifications and quality attributes. (GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION 1987 ). 验证是验证是“为一个特定工艺能够为一个特定工艺能够持续生产出满足预定持续生产出满足预定标准和质量属性标准和质量属性的产品而建立的的产品而建立的文件证明文件证明，并提供，并提供高度保证高

3、度保证” 。（工艺验证总则指南。（工艺验证总则指南 1987）GMP验证的定义验证的定义v欧盟欧盟cGMP验证定义：验证定义：Action of proving, in accordance with the principles of GMP, that any procedure, process equipment, material, activity of system actually leads to the expected results(See also qualification)通过符合通过符合GMP原则的活动来证明任何程序，工艺原则的活动来证明任何程序，工艺设备，物料

4、，系统活动实际上会设备，物料，系统活动实际上会导致预期的结果导致预期的结果（参见确认）（参见确认）GMP验证的定义验证的定义v中国新版中国新版GMP验证定义：验证定义：证明任何操作规程（或方法），生产工艺或系统证明任何操作规程（或方法），生产工艺或系统能够能够达到预期结果达到预期结果的一系列活动。的一系列活动。验证定义验证定义-关键点关键点v文件证明文件证明v预设定的可接受标准预设定的可接受标准v操作的可持续性操作的可持续性v包括所有影响质量的操作包括所有影响质量的操作总结：总结：验证验证=文件证明所需验证的系统达到预期文件证明所需验证的系统达到预期的标准的标准+一致性一致性验证的目的验证的目

5、的通过验证的定义，也可以明确地理解验证的目的：通过验证的定义，也可以明确地理解验证的目的：v规范要求规范要求v提供高度的质量保证提供高度的质量保证v生产过程的稳定性、可靠性生产过程的稳定性、可靠性v一种符合其预期规格和品质属性的产品一种符合其预期规格和品质属性的产品符合法规保证产品质量讨论：如何进行验证体系管理？讨论：如何进行验证体系管理？v验证文件系统 验证管理规程 验证主计划 验证验证SOPs 验证方案与报告v验证的生命周期验证的生命周期v验证分类v用户需求说明用户需求说明v关键性评估v确认流程v验证支持程序 Validation Management Procedure 验证管理规程验证

6、管理规程Validation Master Plan 验证主计划验证主计划 Validation S O P s 验证验证SOPs Validation Protocols 验证方案验证方案Validation Reports 验证报告验证报告Project Validation Reports 项目验证报告项目验证报告Project Validation Plans 项目验证计划项目验证计划VALIDATION DOCUMENTATION SYSTEM 验证文件系统验证文件系统验证主计划验证主计划验证主计划的作用v 保证方法的一致性和合理性保证方法的一致性和合理性v 使验证程序从管理的角度得

7、到认可使验证程序从管理的角度得到认可v 保证优先审查、批准验收及合格标准保证优先审查、批准验收及合格标准v 提供预先确定的规格提供预先确定的规格v 用于项目或人员的培训的工具用于项目或人员的培训的工具v 用于开展项目、设施验证的成本分析和人员需求用于开展项目、设施验证的成本分析和人员需求验证主计划验证主计划-如何编写验证主计划如何编写验证主计划验证主计划的基本条目EU GMP ANNEX 15: 欧盟欧盟GMP 附录附录15：The VMP should contain data on at least the following:VMP至少应包含下列内容：至少应包含下列内容：(a) Vali

8、dation policy; 验证方针验证方针(b) Organizational structure of validation activities; 验证活动的组织结构验证活动的组织结构(c) Summary of facilities, systems, equipment and processes to be validated; 要验证的设施、系统、设备和工艺的概要描述要验证的设施、系统、设备和工艺的概要描述(d) Documentation format: the format to be used for protocols and reports; 文件格式；方案和报告使用

9、的格式文件格式；方案和报告使用的格式(e) Planning and scheduling; 计划编制和时间安排计划编制和时间安排(f) Change control; 变更控制变更控制(g) Reference to existing documents. 现有文件的参考现有文件的参考验证主计划验证主计划v举例举例VMP模板模板.pdfv讨论：对于多个车间多生产线，应如何制定验证讨论：对于多个车间多生产线，应如何制定验证主计划，按照车间？按照产品？主计划，按照车间？按照产品？建立哪些验证建立哪些验证SOPs或其它方式？或其它方式？v 验证方案及批准验证方案及批准v 系统影响性评估和部件关键性

10、评估系统影响性评估和部件关键性评估v 工厂及现场接收测试工厂及现场接收测试v 再验证再验证v 工艺验证工艺验证v 清洁验证清洁验证v 计算机系统验证计算机系统验证v 灭菌柜验证灭菌柜验证v 项目验证计划和报告项目验证计划和报告v 举例举例-验证项目进度表（甘特图）验证项目进度表（甘特图）v讨论：如何制定科学、合理的验证项目计划表？新建讨论：如何制定科学、合理的验证项目计划表？新建车间？日常运行车间？车间？日常运行车间？ 第二部分：第二部分：验证的生命周期验证的生命周期验证的生命周期验证的生命周期系统的生命周期系统的生命周期v Planning 计划计划v Design Development

11、and Assessment 设计开发和评估设计开发和评估v Installation, Start-up and Commissioning 安装、启动和调试安装、启动和调试v Qualification 确认确认v Continued Monitoring 持续监控持续监控v De-commission 停止运作停止运作 验证的生命周期验证的生命周期-基于风险的验证生命周期基于风险的验证生命周期DESIGN 设计 FUNCTIONALSPECIFICATION功能规范说明书USER REQUIREMENT SPECIFICATION用户需求规格说明书INSTALLATION QUALIFI

12、CATION 安装确认OPERATIONAL QUALIFICATION 运行确认PERFORMANCE QUALIFICATION 性能确认RISK ASSESSMENT 风险评估 RISK ASSESSMENT 风险评估CLEANING/PROCESS VALIDATION 清洁/工艺验证CHANGE CONTROL & REVALIDATION变更控制和再验证 DESIGN QUALIFICATION 设计确认DE-COMMISSION停止运作验证后的放行验证后的放行-验证合格证或另外方式？验证合格证或另外方式？v在设备在设备/系统验证报告批准后，系统验证报告批准后， 验证验证证

13、书应由证书应由QA签批放行并且存档，并签批放行并且存档，并作为使用通知发给系统所有者。作为使用通知发给系统所有者。v验证证书应包括相关系统验证证书应包括相关系统/设备信息：设备信息：名称，验证完成日期，验证的关键运名称，验证完成日期，验证的关键运行参数等行参数等v验证证书模板参考验证证书模板参考验证证书模板验证证书模板.pdf如何保持已验证后状态的？如何保持已验证后状态的？v预防性维护保养预防性维护保养v校验校验v变更控制变更控制v持续监控持续监控v产品年度回顾产品年度回顾v再验证再验证有哪些验证的支持性程序？有哪些验证的支持性程序？v变更和偏差变更和偏差v人员的培训人员的培训v操作规程的起草

14、操作规程的起草v维护计划的安排维护计划的安排v风险分析v 第三部分：关键性评估第三部分：关键性评估关键性评估的目的关键性评估的目的 影响性评估为风险评估，其输出是对应该进行确影响性评估为风险评估，其输出是对应该进行确认的认的GMP关键系统和其中的关键部件的识别和关键系统和其中的关键部件的识别和文件记录，以将确认活动的重点放在对产品质量文件记录，以将确认活动的重点放在对产品质量有直接影响的系统上。分为：有直接影响的系统上。分为：- 系统关键性评估（SIA）： 直接影响系统/间接影响系统/无影响系统- 部件关键性评估（CCA） 关键部件关键部件/非关键部件非关键部件系统关键性评估系统关键性评估 S

15、IASIA直接影响系统直接影响系统间接影响系统间接影响系统无影响系统无影响系统预计对“产品”有直接影响的系统，影响到重要房间或功能间的环境条件，及对GxP文件的完整性有影响的系统。这些系统的设计和调试符合GEP。对直接影响系统需要进行确认活动。直接影响系统需要进行确认活动。 对关键房间或操作间的环境条件、和/或GxP文件的整体性均无直接影响，但通常是直接通常是直接影响系统的辅助系统影响系统的辅助系统。这些系统仅需按照这些系统仅需按照GEPGEP要求设计并调试，不要求设计并调试，不要求做确认。要求做确认。对“产品”、重要房间或功能间的环境条件或GxP文件的整体性既无直接又无间接影响既无直接又无间

16、接影响的系统的系统。仅需按照仅需按照GEPGEP要求设计并调试，不要求做确要求设计并调试，不要求做确认。认。关键性评估关键性评估如何执行系统关键性评估-直接影响系统 （7个问题）如果第二部分这如果第二部分这7个问题中任一个问题的回答是个问题中任一个问题的回答是“是是”，系统必须被评估为对产品有直接影响，系统必须被评估为对产品有直接影响 系统系统（或（或“有直接影响有直接影响”）。）。如果对所有的如果对所有的7个问题的回答都为个问题的回答都为“否否”，接着进行，接着进行判定上述系统是否是判定上述系统是否是“间接影响系统或无影响系统间接影响系统或无影响系统”v1.在生产关键步骤时或之后，系统和产品

17、（例如在生产关键步骤时或之后，系统和产品（例如辅料、原料、溶剂、或加工材料）有直接接触？辅料、原料、溶剂、或加工材料）有直接接触？v2.系统对产品质量有直接影响（例如系统的清洁、系统对产品质量有直接影响（例如系统的清洁、消毒、灭菌或系统是用于维护某一有洁净级别要求消毒、灭菌或系统是用于维护某一有洁净级别要求的环境）？的环境）？关键性评估关键性评估如何执行系统关键性评估-直接影响系统 （7个问题）v 3.系统用于保持产品状态吗？系统用于保持产品状态吗？ 该系统是否用于储存和保该系统是否用于储存和保持中间体、成品或产品的样品的状态（如保持温度、湿持中间体、成品或产品的样品的状态（如保持温度、湿度，

18、等）？度，等）？v 4.系统是否产生用于接收或拒绝产品的数据？系统是否产生用于接收或拒绝产品的数据？v 5.该系统是否影响到产品安全、特性、浓度、纯度或质该系统是否影响到产品安全、特性、浓度、纯度或质量的工艺控制系统，且没有一个对该控制系统性能进行量的工艺控制系统，且没有一个对该控制系统性能进行在线确认的独立系统？在线确认的独立系统？v 6.该系统是否用于生产或评估，以支持产品处置和药政该系统是否用于生产或评估，以支持产品处置和药政报批？报批？v 7.该系统是否用于重要环境条件的控制、监测或报警？该系统是否用于重要环境条件的控制、监测或报警？关键性评估关键性评估v如何执行系统关键性评估-间间接

19、影响系统/无影响系统 （3个问题）v1.该系统为某一直接影响系统提供公用设施或某功能？该系统为某一直接影响系统提供公用设施或某功能？v2.系统对某一直接影响系统的性能有影响？系统对某一直接影响系统的性能有影响？v3.除稳定性资料以外，该系统是否提供用于注册申报的除稳定性资料以外，该系统是否提供用于注册申报的资料（或支持该申报的技术报告）？资料（或支持该申报的技术报告）？ 如果三个问题的任何一个答案为如果三个问题的任何一个答案为“是是”，系统需评估为间接，系统需评估为间接影响系统。影响系统。如果三个问题的答案均为如果三个问题的答案均为“否否”，系统需评估为无影响系统。，系统需评估为无影响系统。关

20、键性评估关键性评估v举例举例SIA模板模板.pdf讨论：建立系统性评估有何作用？讨论：建立系统性评估有何作用？部件关键性评估部件关键性评估-CCACCA关键部件关键部件非关键性部件非关键性部件直接影响系统的一个部件直接影响系统的一个部件，其操作、连接、数据控制、报警或故障可能会对产品质量有直接影响。这些部件包括在安装确认/运行确认（IQ/OQ）方案中。直接影响系统中直接影响系统中的一个的一个部件部件，其操作、连接控制、报警或故障对产品质量没有影响的部件。 关键性评估的目的关键性评估的目的关键性评估关键性评估如何执行部件关键性评估-关键部件/非关键部件 （6个问题）如果在下述问题的任一答案为如果

21、在下述问题的任一答案为“是是”，这个部件被，这个部件被列为关键部件。列为关键部件。如果在下述问题的所有答案为如果在下述问题的所有答案为“否否”，这个部件被，这个部件被列为非关键部件。列为非关键部件。v1. 该部件是否用于证明符合性（产品特性该部件是否用于证明符合性（产品特性/规格，规格，专论要求，用户需求等）要求？专论要求，用户需求等）要求？v2.该部件是否用于监测或控制某工序中的关键工该部件是否用于监测或控制某工序中的关键工艺参数或关键操作参数，并对产品的安全性、特性、艺参数或关键操作参数，并对产品的安全性、特性、浓度、纯度或质量有直接影响？浓度、纯度或质量有直接影响？关键性评估关键性评估如

22、何执行部件关键性评估-关键部件/非关键部件 （6个问题）v 3.该部件的正常操作或控制是否对产品质量有影响？该部件的正常操作或控制是否对产品质量有影响？v 4.该部件的故障或报警对产品的安全性、特性、浓度、该部件的故障或报警对产品的安全性、特性、浓度、纯度或质量有直接影响，且没有由该系统中另一个部件纯度或质量有直接影响，且没有由该系统中另一个部件或另一个单独的系统对其故障或报警进行检测？或另一个单独的系统对其故障或报警进行检测？v 5.该部件记录的资料是否作为产品批记录的一部分、批该部件记录的资料是否作为产品批记录的一部分、批放行数据、或其他放行数据、或其他GMP相关的数据相关的数据/记录记录

23、?v 6.该部件和产品有直接接触，或与原材料、公用设施、该部件和产品有直接接触，或与原材料、公用设施、溶剂等接触产品并可能成为产品一部分的物品有直接接溶剂等接触产品并可能成为产品一部分的物品有直接接触？触？关键性评估关键性评估v举例举例CCA模板模板.pdf讨论：建立关键性评估有何作用？讨论：建立关键性评估有何作用？ 第四部分：第四部分：验证分类及介绍验证分类及介绍验证分类验证分类-按照系统类别划分按照系统类别划分v设备的确认（公用系统、生产工艺设备、QC设备等）v工艺验证v清洁验证v分析方法验证v计算机系统的验证验证分类验证分类-设备的确认介绍设备的确认介绍设备的分类设备的分类DQ/IQ/O

24、Q/PQ l湿热灭菌柜l干热灭菌柜l清洗机lCIP/SIP系统l洗瓶机l隧道烘箱l冻干机ll空调系统l纯化水制备、储存与分配系统l注射用水制备、储存与分配系统l纯蒸汽制备与分配系统l压缩空气系统l公用系统公用系统生产生产工艺设备工艺设备QC设备设备lTOC分析仪lHPLCl傅里叶红外光谱仪l灭菌器l稳定性培养箱l验证分类验证分类-清洁验证清洁验证Cleaning Validation: The course of establishing documented evidence, which provides a high degree of assurance that a cleaning

25、 procedure consistently removes residues to predetermined acceptable limits.清洁验证定义：为证明该清洁程序能够始终使残留清洁验证定义：为证明该清洁程序能够始终使残留 清除至预先设定的可接受限度提清除至预先设定的可接受限度提供高度的保证建立书面证据的过供高度的保证建立书面证据的过程。程。验证分类验证分类-清洁验证清洁验证v清洁确认将证明清洁规程从产品接触表面除去生清洁确认将证明清洁规程从产品接触表面除去生产物质（药品）的效果。产物质（药品）的效果。v清洁确认包括确认保存时间、取样、标记、清洁清洁确认包括确认保存时间、取样

26、、标记、清洁剂、清洁设备、生物负荷、内毒素和选用产品、剂、清洁设备、生物负荷、内毒素和选用产品、产品类别及设备组合的原理（如用到该组合）。产品类别及设备组合的原理（如用到该组合）。验证分类验证分类-工艺验证工艺验证Process Validation (PV) : The course of documenting evidence that a process consistently produces a product meeting its pre-determined specification and quality characteristics while confirming

27、 the adequacy of approved Manufacturing Procedures工艺验证（工艺验证（PV）：为证明一个工艺始终能生产出）：为证明一个工艺始终能生产出符合预定规格和质量标准的产品提供书符合预定规格和质量标准的产品提供书面证据的过程，从而充分确证批准后的面证据的过程，从而充分确证批准后的生产工艺。生产工艺。验证分类验证分类-工艺验证工艺验证FDA新版工艺验证指南的三个验证阶段： 第一阶段：工艺设计第一阶段：工艺设计 通过实验室、中试、小规模和商业大规模研究建立通过实验室、中试、小规模和商业大规模研究建立工艺工艺 第二阶段：工艺确认第二阶段：工艺确认 车间、公用工

28、程和设备车间、公用工程和设备 性能确认（核查确认商业规模工艺的设计）性能确认（核查确认商业规模工艺的设计） 第三阶段：工艺监控第三阶段：工艺监控 在商业化生产过程中监控、收集系统信息并进行评在商业化生产过程中监控、收集系统信息并进行评估估 维护、持续检查确认，工艺改进维护、持续检查确认，工艺改进验证分类验证分类-分析方法验证分析方法验证vAnalytical Method Validation: A process of determining the performance characteristics of a test method that demonstrate that the

29、test method is suitable for the intended purpose. 分析方法验证：确定测试方法性能参数的过程，分析方法验证：确定测试方法性能参数的过程，以证明该测试方法适于预期的目的。以证明该测试方法适于预期的目的。验证分类验证分类-分析方法验证分析方法验证Flowchart for the Verification of Compendial Methods药典方法的确认流程图药典方法的确认流程图验证分类验证分类-计算机验证计算机验证vComputer Validation: The course of documenting evidence to prov

30、ides a high degree of assurance that a specific computer system operates consistently and reliably in accordance with its predetermined specifications.v计算机验证定义：为充分证明某计算机系统能始计算机验证定义：为充分证明某计算机系统能始终运行如一，达到预先设定的标准而提供书面证终运行如一，达到预先设定的标准而提供书面证据的过程。据的过程。验证分类验证分类-计算机验证计算机验证v计算机系统参考指南：计算机系统参考指南：l GAMP 5/自动化控制

31、良好规范自动化控制良好规范 5l 21 CFR Part 11/美国联邦法规第美国联邦法规第11部部l EU GMP Annex/欧盟欧盟GMP附录附录11v计算机系统验证的深度和范围取决于系统的关键计算机系统验证的深度和范围取决于系统的关键性和其功能。在计算机或自动化系统的系统影响性和其功能。在计算机或自动化系统的系统影响评估时会做出决定。评估时会做出决定。验证分类验证分类-计算机验证计算机验证v 计算机系统的验证需考虑关键点，证实对工艺计算机系统的验证需考虑关键点，证实对工艺的控制力。关键要求包括如下：的控制力。关键要求包括如下：l 使用控制、用户管理使用控制、用户管理l 数据完整性包括：

32、防止删除，转录不完善，有数据完整性包括：防止删除，转录不完善，有遗漏遗漏l 对数据和文件进行授权、未授权的变更对数据和文件进行授权、未授权的变更l 关键报警处理（工艺）关键报警处理（工艺）l 审计追踪审计追踪l 故障恢复、备份、数据调出故障恢复、备份、数据调出l 系统维护和变更控制系统维护和变更控制l 培训培训 第五部分：确认的流第五部分：确认的流程程确认的流程确认的流程User RequirementSpecificationFunctionalSpecificationDesignSpecificationIQOQPQSIA ProcessCCA ProcessFATFATSATSAT工厂

33、验收测试工厂验收测试-关键要素关键要素 FAT 方案的审核与预批准方案的审核与预批准 供应商在供应商在FAT前的预测试前的预测试-关键关键 FAT 计划表计划表 FAT 测试测试 硬件硬件, 软件软件, URS/GMP 符合性符合性, 等等 FAT报告的后批准（包括整改清单）报告的后批准（包括整改清单）现场验收测试现场验收测试-关键要素关键要素SAT 活动是处于设备与实际设施的公用工程连活动是处于设备与实际设施的公用工程连接的状态下。接的状态下。 SAT 方案的预批准方案的预批准 SAT 计划表计划表 SAT方案的后批准方案的后批准(包括整改清单包括整改清单) 随着目前验证发展趋势，随着目前验证发展趋势，SAT 和和IQOQ可以整可以整合在一起同时完成合在一起同时完成 系统所有者系统所有者, 工程部工程部, 和验证部应该同时参与到和验证部应该同时参与到SAT中中!确认的流程确认的流程vSAT举