神经病理性疼痛有效治疗药物KA-G

1、神经病理性疼痛有效治疗药物KA-G疼痛的定义1994年国际疼痛研究协会(IASP) 定义：疼痛是伴有实质性或潜在性组织损伤而引起的一种不愉快感觉或精神体验Merskey H, Bogduk N. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:209-212.是患者个人体验，看不见，摸不着，易误诊，可应用量表评估疼痛的分类急性疼痛慢性疼痛疼痛持续时间伤害感受性疼痛神经病理性疼痛病理生理学角度神经病理性疼痛来自外

2、周或中枢神经系统的损伤或病变所引起的疼痛周围性神经病理性疼痛周围神经系统的损伤或病变导致的疼痛中枢性神经病理性疼痛中枢神经系统的损伤或病变导致的疼痛Merskey H, Bogduk N. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:209-212.IASP定义: 神经病理性疼痛Pfizer Internal Use5如：周围性带状疱疹后神经痛三叉神经痛糖尿病周围神经痛术后神经病变创伤后神经病变中枢性卒中后

3、神经痛疼痛的描述2灼烧感麻刺感对针刺觉或温度觉的超敏反响如：腰背神经根病所致疼痛颈神经根病癌痛腕管综合征神经系统的原发性损伤或功能障碍所致的疼痛1(中枢和外周神经系统)神经病理性疼痛和伤害感受性疼痛并存组织损伤所致的疼痛(肌肉骨骼,皮肤或内脏)2神经病理性疼痛伤害感受性疼痛混合性疼痛如：炎性疼痛骨折后肢体疼痛骨关节炎的关节痛术后内脏痛疼痛的描述2锐痛搏动样跳痛International Association for the Study of Pain. IASP Pain Terminology.Raja SN, et al. in Wall PD, Melzack R (Eds). Tex

4、tbook of pain. 4th Ed. 1999.;11-57疼痛表现形式复杂多样神经病理性疼痛表现多样，危害大resulting in moderate to severe painful sensations.NeP患者连很难享受到正常生活Meyer-Rosberg K, et al. Eur J Pain 2001(5)4:391-403患者生活质量远低于一般人群躯体功能生理职能躯体疼痛健康状况活力社会功能情绪职能心理SF36*-平均评分一般人群(n=8930)研究人群(n=136)*SF-36健康调查量表：评估8种健康状况，分数越高状态越好Berger A, et al. J P

5、ain 2004(5)3:143-149高昂的医疗费用$17,355$5,715* P70%的患者仍存在中重度痛26.5%26.5%46%1%中度重度不清楚轻度选取385位PHN老年患者进行问卷调查32项内容包括患者的疼痛治疗，疼痛对日常活动的影响，健康相关的生命质量，调查患者对处方药、非处方药的使用情况以及治疗的满意程度等内容患者自己记录其在过去数个星期内的平均日常疼痛程度在使用处方药期间，99%的患者仍有疼痛感受；72%患者在过去一周内平均为中重度痛结果说明PHN患者并未得到有效治疗临床实践、循证研究和众多指南一致证明，传统镇痛药由于机理不同，并非NeP治疗的理想选择阿片类药物非甾体抗炎药

6、(NSAIDs)神经病理性疼痛患者对阿片类药物只有局部敏感1；阿片类药物可引发呼吸抑制、瘙痒症、恶心呕吐、尿潴留、过度嗜睡等不良反响2；阿片类药物永远无法替代抗惊厥药成为神经病理性疼痛一线用药3。神经病理性疼痛患者对NSAIDs只有局部敏感；众多国际权威神经病理性疼痛指南未提及NSAIDs类药物；目前没有充分证据证实其对神经病理性疼痛的明显疗效1.4。徐建国，?医师报?.2021(20)Wheeler M,et al. J Pain. 2002 Jun;3(3):159-80Stephen C. Allen. Oncology 2021(74)7682MBBS, DA (Lon),et al.

7、 Malaysian Guideline Management Of Neuropathic Pain First Edition.2004Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353(9168):1959-1964.病因学病理生理学病症综合征外周或中枢神经系统病变或功能紊乱相关机制神经病理性疼痛自发性疼痛刺激诱发性疼痛代谢外伤中毒缺血遗传压迫性感染免疫相关神经损伤神经病理性疼痛机制Dworkin RH. Clin J Pain 2002;18(6):343-349Raja SN, et al. in Wall PD, Melzack R (Eds). Textb

8、ook of pain. 4th Ed. 1999;11-57与神经病理性疼痛相关的神经纤维神经病理性疼痛的潜在机制Attal N, Bouhassira D. Acta Neurol Scand Suppl 1999;173:12-24Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353 (9168) :1959-1964Roberts, et al. In Casey KL (Ed). Pain and central nervous system disease. 1991中枢机制细胞膜兴奋性增高异位放电外周敏化细胞膜兴奋性增高异位放电上扬现象(Wind up)中枢

9、敏化去神经超敏现象正常抑制作用缺失外周机制NICE clinical guideline 96.Develop by the center clinical practice at NICEAttal N,et al.Eur J Neurol.2021(17)9:1113-e88Dworkin RH,et al.Mayo Clin Proc.2021(85)3:S3-14Moulin De l,el at. Pain Res Manag.2007(12)1:13-21指南推荐的神经病理性疼痛一线用药普瑞巴林的理化性质具有氨基的酸类化合物与天然神经递质类似容易透过血脑屏障，到达脊髓与大脑靶点不激

10、活GABA 受体右侧链与靶点结合发挥药理作用 普瑞巴林 S-(+)-3-异丁基GABAData on file, Pfizer IncSilverman RB, et al. J Med Chem 1991;34(7):2295-2298H3N+O(S)OGee NS, et al. J Biol Chem 1996(271)10:5768-5776Fink K, et al. Neuropharmacology 2002(42)2:229-236Fehrenbacher JC, et al. Pain 2003(105)1-2:133-141Dooley DJ, et al. Synapse

11、 2002(45)3:171-190Maneuf YP, et al. Pain 2001(93)2:191-196Bialer M, et al. Epilepsy Res1999(34)1:1-41Welty D, et al. Epilepsia 1997(38)8:35普瑞巴林的药理活性与电压门控钙通道的2-亚单位结合减少兴奋性异常的神经元突触前膜钙内流与2-结合后，使兴奋性神经递质的释放减少如谷氨酸、P物质、去甲肾上腺素等 有止痛、抗焦虑、抗惊厥的作用普瑞巴林的药理作用Taylor CP. In: Levy RH, et al (Eds). Antiepileptic Drugs.

12、4th Ed. 1995;829-841Vartanian et al. Soc Neurosci Abstr 2003;31:603.3 Bialer M, et al. Epilepsy Res 1999;34(1):1-41Data on file, Pfizer Inc, New York, NY, USA激活GABAA或GABAB受体会代谢成GABA是GABA冲动剂或拮抗剂影响GABA的再摄取和降解影响GABA在脑内的浓度阻断钙通道或影响心血管功能与其他38个受体位点结合或在其它止痛药、抗焦虑药或抗惊厥药的作用位点上影响其功能普瑞巴林不不普瑞巴林可影响谷氨酸释放Maneuf YP,

13、et al. Pain 2001(93)2:191-196. *0501001502003H谷氨酸释放(%基态)对照物P物质普瑞巴林+P物质* P0.05vs基态普瑞巴林(30mM)可减少P物质存在的情况下谷氨酸的释放量，但P物质不存在时，普瑞巴林对谷氨酸的释放没有影响普瑞巴林可影响P物质释放普瑞巴林减少辣椒碱诱导的P物质释放 此过程需要激酶的激活作用或处于炎性状态0246810121416P物质 (%总体/分)0.000.250.500.75同侧CFA注射10M普瑞巴林0.000.250.500.750246810121416Fehrenbacher JC, et al. Pain 2003

14、(105)1-2:133-141辣椒碱辣椒碱+普瑞巴林时间(分)时间(分)P物质 (%总体/分)普瑞巴林药物活性根底在位置217(R217A)上精氨酸突变为丙氨酸能改变a2-d亚基的构象R217A突变小鼠其他方面无异常R217A突变小鼠 :普瑞巴林与a2-d亚基结合亲和力降低 普瑞巴林在突变小鼠的药理活性显著减弱或消失结论: 与a2-d亚基结合是普瑞巴林发挥药理活性的根底Field MJ, et al. Proc Natl Acad Sci USA2006;103(46):17537-17542.a2-d蛋白的生理功能电压门控钙通道的附属亚基增强通道功能调整通道(增强灭活)其它未知功能Arik

15、kath, J Campbell KP. Curr Opin Neurobiol 2003(13)3:298-307细胞外细胞内2普瑞巴林与电压门控钙通道2-亚基结合Arikkath J, Campbell KP. Curr Opin Neurobiol 2003(13)3:298-307 普瑞巴林结合位点细胞外细胞内脂质双分子层2VGCC被传送到背角的神经末梢Increased numbers of VGCCIncreased Calcium influxIncreased Neuronal ExcitabilityINCREASED PAIN SENSITIVITY普瑞巴林和 a-2-d

16、结合，抑制VGCC的传送XXBauer et al Poster PW304 presented at the World Congress on Pain 2021 神经病理性疼痛中a-2-d和钙离子的关联神经损伤损伤导致VGCC增多 普瑞巴林与a2-d亚基结合后发挥作用兴奋性增高使普瑞巴林的各效应增强止痛、抗焦虑、抗惊厥作用调控电压门控钙离子通道调节兴奋性神经递质的释放普瑞巴林作用机理普瑞巴林可能通过调节过度兴奋神经元上a-2-d，减少钙离子的过度内流，从而减少某些致痛神经递质的释放。普瑞巴林可能也通过调节去甲肾上腺素和5-羟色胺下行通路的相互作用而到达改善神经病理性疼痛的作用双管齐下，抑

17、制神经痛Lyrica LPDNeuropharmacology 53 (2007) 842-853Gee NS, et al. J Biol Chem 1996;271(10):5768-5776Fink K, et al. Neuropharmacology 2002;42(2):229-236Dooley DJ, et al. Neurosci Lett 2000:280(2):107-110Maneuf YP, et al. Pain 2001;93(2):191-196Bialer M, et al. Epilepsy Res 1999;34(1):1-41Welty D, et al

18、. Epilepsia 1997;38(suppl 8):35普瑞巴林作用机制小结 普瑞巴林是2配体与电压门控钙离子通道相关的辅助蛋白减少神经末梢的钙离子内流减少去甲肾上腺素、谷氨酸、P物质释放止痛、抗焦虑、抗惊厥作用普瑞巴林不激活GABAA或GABAB受体不会代谢成GABA非GABA冲动剂或拮抗剂不影响GABA的再摄取和降解Busch JA, et al. Pharm Sci 1999(1)4:20331210864200150mg/d300mg/d450mg/d600mg/d普瑞巴林剂量Cmax(g/mL)给予健康志愿者多重剂量治疗普瑞巴林的吸收呈剂量依赖性随着普瑞巴林剂量增加，药物血浆浓

19、度也呈线性增加，说明普瑞巴林在剂量范围内其吸收和分布速率恒定；个体间差异较小，其药动学在人群中可预测普瑞巴林药物动力学特征Blommel ML, Blommel AL. Am J Health Syst Pharm2007(64)14:1475-1482Bockbrader HN, et al. ECE 2002可预测的线性药代动力学Kugler AR, et al. Southern Neurological Clinical Meeting 2001.血浆浓度(ug/mL)服药后时间(h)600mg/d(n=70)300mg/d(n=80)150mg/d(n=82)50mg/d(n=79)普瑞巴林吸收快速，呈线性相关性；其去除亦呈线性相关性；服药后12小时药物血浆浓度是刚服药时的一半，证明一天两次给药即可与