医学专题血液学-ITP-AA

1、特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)，也称特发性自体免疫性血小板减少性紫癜（idiopathic autoimmune thrombocytopenic purpura,IATP)。上海交通大学附属第六人民医院血液科常春康12021/7/20 星期二讲授目的和要求 1、掌握本病的临床表现、实验室检查特点和诊断依据、治疗原则 2、熟悉本病的发病机制、鉴别诊断 3、了解继发性血小板减少性紫癜的病因 22021/7/20 星期二讲授主要内容概述病因和发病机制临床表现实验室检查诊断标准鉴别诊断治疗32021/7/20 星期二4ITP历

2、史1556 年，葡萄牙内科医生Amato Lusitano首次报道1735 年，德国医生Paul Gottlieb Werlhof 完整描述1916年，波兰医生Paul Kaznelson首次报道治疗成功 42021/7/20 星期二概 述血小板减少原因血小板生成减少血小板破坏消耗过多血小板分布异常52021/7/20 星期二概况是一因血小板免疫性破坏，导致外周血中血小板减少的出血性疾病 特点 皮肤黏膜出血为主，血小板减少及寿命缩短，巨核细胞成熟障碍，抗血小板自身抗体出现发病率：10/10万。第6版内科书： 儿童46/10万， 成人38/10万。男：女=1：3，40岁以下女性多见。儿童患者大多

3、继发于病毒感染，男女比无差别。成人慢性居多，无前趋疾病，少数为急性起病。62021/7/20 星期二病因感染 细菌或病毒与ITP关系非常密切，但非直接关系免疫因素 可能是参与ITP发病的重要原因肝、脾的作用 肝脾特别是脾脏产生血小板相关抗体、血小板滞留以及单核-巨噬细胞系统的吞噬和清除遗传因素 HLA-DRW9、DQW3与ITP密切相关其他 如女性多见，可能与雌激素有关72021/7/20 星期二8发病机制血小板抗体：75%患者存在自身抗体，大多为IgG和IgA型。通过Fab段与血小板膜糖蛋白结合（如GPb/a)，而后结合了自身抗体的血小板与单核巨噬细胞表面的Fc受体结合，被其吞噬破坏。血小板

4、生存期缩短：同位素51铬证实。由于脾脏产生血小板抗体和巨噬细胞吞噬破坏。82021/7/20 星期二临床表现急性型发热：出血：紫癜性，血小板减少，严重者出现颅内出血，1%。贫血：除非有明显大出血，一般无。92021/7/20 星期二临床表现慢性型多见青年女性起病 隐伏，无前驱症状出血 皮肤黏膜出血轻而局限，月经过多较常见，严重内脏出血少见其他 可见失血性贫血，感染可加重病情102021/7/20 星期二11诊断要点112021/7/20 星期二急慢性ITP的鉴别:鉴别点 急性型 慢性型主要发病年龄 26岁小儿 成人，2040岁性别差异 无 男：女=1：3发病前感染史 1星期前常有感染史 常无起

5、病 急 缓慢口腔舌粘膜出血 严重时有 一般无血小板计数 常低于20 x109/L 30-80 x109/L嗜酸性粒细胞计数增多 常见 少见淋巴细胞增多 常见 少见骨髓巨核细胞 正常或增多 正常或明显增多，产板巨减少病程 26星期，最长6月 数月至数年自发缓解 80% 少见，常反复发作122021/7/20 星期二实验室检查血小板计数：血小板形态和功能：巨大血小板。骨髓检查：巨核细胞。出血时间：束臂试验，凝血和纤溶机制正常。血小板抗体：PAIgG， GPb/a等。血小板生存时间：90%明显缩短。132021/7/20 星期二鉴别诊断再生障碍性贫血白血病MDSSLE药物性免疫性血小板减少。1420

6、21/7/20 星期二治疗原则（一）结合病人的年龄、血小板减少的程度、出血的程度等综合考虑。血小板20X109须住院接受治疗。对于危及生命的严重出血，如出现颅内出血，应迅速予以糖皮质激素，IVIG，输血小板并要求其制动，忌用力，软食等。同时避免用任何引起出血加重的药物和血小板功能拮抗剂。152021/7/20 星期二治疗原则（二）糖皮质激素：泼尼松30-60mg/d（1-2mg/kg/d），血小板升至基本正常，逐步减量，至维持量5-10mg/d，持续3-6个月。脾切除：适应症：正规糖皮质激素治疗3-6个月无效；糖皮质激素维持量超过15mg/d；有糖皮质激素使用禁忌证；51Cr扫描脾区放射指数增

7、高。禁忌证：小于2岁；妊娠期；因其他疾病不能耐受手术。 162021/7/20 星期二治疗原则（三）免疫抑制剂：糖皮质激素和脾切除疗效不佳，糖皮质激素和脾切除禁忌症，与糖皮质激素合用减少糖皮质激素的使用。 例如:VDS，CTX，硫唑嘌呤，环孢素。大剂量IVIG：0.4g/kg/d*4-5d，静脉注射。机理：封闭FC受体，抑制抗体产生，中和抗体调节机体免疫反应。达那唑：合成雄激素，300-600mg/d，2-3月，口服。作用机制抗雌激素有关。中医中药。172021/7/20 星期二急症处理血小板输注：10-20u/次静脉丙种球蛋白：0.4g/kg*4-5d，静脉注射。血浆置换：3000ml/次*

8、3次。大剂量甲强龙：1g/d*3-5次。182021/7/20 星期二19192021/7/20 星期二20202021/7/20 星期二疗效参考标准显效：无出血，血小板恢复正常，持续3个月以上，两年以上无复发者为基本治愈；良效：无出血，血小板升至50*109/L以上或较原来水平30*109/L ，持续2个月；进步：出血改善，血小板有所上升，持续半个月以上；无效：出血及血小板计数无改善。212021/7/20 星期二Cartoon of the CD20 molecule as expressed on B cells. CD20 is an integral membrane protein

9、 that crosses the cell membrane four times. Rituximab is a chimeric monoclonal antibody with the Fab portion coming from a mouse monoclonal antibody.222021/7/20 星期二There are three postulated mechanisms of action of rituximab for B-cell depletion. ADCCCDCApoptosis232021/7/20 星期二242021/7/20 星期二252021/

10、7/20 星期二262021/7/20 星期二272021/7/20 星期二复习思考题急慢性ITP临床特点和治疗有何不同？ITP与继发性血小板减少症如何鉴别？ 282021/7/20 星期二再生障碍性贫血（aplastic anemia, AA）上海交通大学附属第六人民医院血液科常春康292021/7/20 星期二讲授目的和要求1.掌握再障的临床表现和血液学特点，诊断依据和鉴别诊断，治疗方法2.熟悉再障的病因、骨髓特征性病理改变3.了解再障发病机制302021/7/20 星期二讲授主要内容AA的定义病因发病机制临床表现实验室检查诊断标准鉴别诊断治疗312021/7/20 星期二定义获得性骨髓造

11、血功能衰竭症 骨髓造血功能低下、全血细胞减少 贫血、出血、感染 免疫抑制剂治疗有效 重型再障（severe aplastic anemia,SAA） 分为非重型再障（non-severe aplastic anemia,NSAA）或称温和型AA（moderate aplastic anemia, MAA）322021/7/20 星期二病因发病原因不明确，可能为：One known cause is an autoimmune disorder, where the white blood cells attack the bone marrow.病毒感染：肝炎病毒 Aplastic anaem

12、ia is present in up to 2% of patients with acute viral hepatitis. 、微小病毒B19化学因素：药物：抗生素、抗肿瘤苯杀虫剂放射因素332021/7/20 星期二按病因分类先天性（遗传性）Fanconi(FA)贫血后天性（获得性）继发性（诱因明确）原发性（诱因不明确）造血干细胞缺陷型造血微环境异常型免疫功能异常型 342021/7/20 星期二Venn diagram of the clinical and pathophysiologic relationships among the bone marrow failure sy

13、ndromes, leukemia, and autoimmune diseases. 352021/7/20 星期二流行病学Two large, controlled, population-based studies have been conducted, the International Aplastic Anemia and Agranulocytosis Study in Europe and Israel in the 1980s and the recently completed Thai NHLBI Aplastic Anemia Study in Bangkok and

14、 a northeast rural region.The incidence of aplastic anemia in the West is 2/million and about 2- to 3-fold higher in Asia. 老年人较高，男、女无明显差异362021/7/20 星期二发病机制造血干（祖）细胞内在的缺陷(种子学说)CD34+其具有自我更新能力及长期培养起动能力的原始细胞明显减少 造血干（祖）细胞集落形成能力，对造血生长因子（HGFS）反应差 造血微环境缺陷(土壤学说)造血细胞减少，脂肪化，静脉窦壁水肿、出血、坏死骨髓基质细胞体外培养生长差，分泌的造血调控因子与

15、正常人不同基质细胞受损的AA做造血干细胞移植不易成功T细胞介导的骨髓免疫损伤(虫子学说)Th1细胞、CD8T抑制细胞 CD25T细胞、TCRT细胞 IL2、IFN 、TNF372021/7/20 星期二Immune destruction of hematopoiesis. 382021/7/20 星期二临床表现重型再生障碍性贫血 （SAA）快速进展的贫血感染、发热广泛出血 ，颅内出血危险非重型再生障碍性贫血 （NSAA）起病和进展较缓慢，病情较重型轻。392021/7/20 星期二实验室检查血象 SAA呈重度全血细胞WBC2109LN0.5109/LPLT20109L网织红细胞绝对值1510

16、9L NSAA：全血细胞402021/7/20 星期二外周三系减少，淋巴细胞比例升高412021/7/20 星期二NSAA血象：红细胞形态大致正常，可见淋巴细胞、中性粒细胞和血小板SAA血象：红细胞形态大致正常，白细胞仅见一个淋巴细胞。血小板极少422021/7/20 星期二骨髓象SAA：多部位增生重度减低，粒、红、巨明显减少，淋巴细胞及非造血细胞比例明显增高NSAA：多部位增生减低，可见较多脂肪滴，粒、红、巨减少，淋、网、浆细胞比例增高骨髓活检骨髓活检：造血组织均匀减少造血组织25，脂肪细胞75（正常11）432021/7/20 星期二SAA骨髓象：有核细胞增生重度减低NSAA骨髓象：有核细

17、胞增生减低442021/7/20 星期二SAA骨髓象:骨髓造血岛呈空网状，仅见成纤维细胞（1）、淋巴细胞和大量网状纤维，未见造血细胞NSAA骨髓象:淋巴细胞较多，可见中性晚幼粒细胞。杆状核和分叶核粒细胞，晚幼红细胞核高度致密，浓缩呈“炭核”样452021/7/20 星期二正常骨髓组织再障骨髓组织（脂肪组织填充）骨髓活检462021/7/20 星期二发病机制检查CD4+细胞：CD8+细胞比值减少Th1：Th2型细胞比值增高CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和TCR+T细胞比例增高血清IL-2、IFN-、TNF水平增高骨髓细胞染色体核型正常骨髓铁染色示贮存铁增多，中性粒细胞碱性磷酸酶染色强阳性，

18、溶血检查阴性472021/7/20 星期二诊断AA诊断标准 全血细胞减少，R.C0.01，L 一般无肝、脾肿大 骨髓多部位增生减低（正常50%）或重度减低（正常25%），造血细胞减少，非造血细胞增多，骨髓小粒空虚（活检见造血组织均匀减少） 除外引起全血细胞减少的其他疾病482021/7/20 星期二AA分型诊断标准SAA-I（AAA）发病急、贫血进行性加重，常伴严重感染、出血。血象具备下述三项中二项：R.C15109/L；N0.5109/L ；BPC20109/L 。骨髓增生广泛重度减低。如N：0.2109/L 则为极重型再障NSAA（CAA）指达不到SAA-I型诊断标准的AASAA-II型N

19、SAA病情恶化，临床、血象、骨髓象达到SAA-I型的诊断标准。492021/7/20 星期二临床特征 SAA NSAA血红蛋白 30g/l血小板 20 x109/l 中性粒细胞 0.5109/l贫血 头晕乏力心慌较重 较轻出血 内脏、颅内 皮肤、粘膜感染 真菌 细菌、较轻502021/7/20 星期二鉴别诊断与全血细胞减少的其他疾病相鉴别阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）骨髓增生异常综合征（MDS-RA）Fanconi贫血（FA）又称先天性AA自身抗体介导的全血细胞减少，如Evans综合征急性造血功能停滞急性白血病（AL）恶性组织细胞病512021/7/20 星期二 发作性睡眠后血红蛋白尿 血H

20、am试验阳性，尿含铁血黄素试验（Rous）阳性 蛇毒因子溶血试验阳性 微量补体溶血敏感试验（MCLST）阳性 骨髓或外周血CD55、CD59细胞阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）522021/7/20 星期二Flow cytometric analysis of red cells in PNH using a combination of anti-CD59 FITC, anti-CD55 PE, and anti-CD235a CyChrome. 532021/7/20 星期二骨髓增生异常综合征（MDS） (一)临床表现：不明原因的进行性贫血和或伴有出血、感染。部分患者有肝、脾、淋巴结肿大，

21、肿大程度多不显著 (二)实验室检查： 1.外周血象：一系、二系或全血细胞减少，偶可有白细胞增多。血涂片可见幼稚细胞、巨大红细胞、小巨核细胞或其他病态细胞 2.骨髓象：增生大多明显活跃，少数呈增生低下。至少有二系病态造血：如粒、红细胞类巨幼样变、小巨核细胞增多等 3.骨髓活检：多与骨髓象相似，有时可发现幼稚前体细胞异常定位（ALIP现象） 4.细胞遗传学检查：染色体异常者约半数以上，常见的有5q-，-7,+8等 5.造血祖细胞培养：集簇增多、集落减少 542021/7/20 星期二MDS病态造血Pelger-Het畸形 环形中性杆状核粒细胞 双核晚幼红细胞552021/7/20 星期二Megal

22、oblastic anemia 562021/7/20 星期二急性白血病骨髓象572021/7/20 星期二治疗支持治疗保护措施预防感染、防止出血、杜绝接触 危险因素、心理护理 对症治疗纠正贫血控制出血控制感染护肝治疗582021/7/20 星期二针对发病机制的治疗一、免疫治疗Immunosuppressive Treatment 1、抗淋巴/胸腺细胞球蛋白（ALG/ATG），主要用于SAA，皮试马：ALG 1015mg/(kg.d) 5天免：ALG 35mg/(kg.d) 5天注：静脉滴注ATG不宜太快，小剂量维持滴12 16小时，可与环胞素合成2、环胞素适应全部AA，6mg(kg.d) 1

23、年注：使用时要个体化，及时调整剂量3、CD3单克隆抗体，麦考酚吗乙酯（MMF），环磷酰胺，甲泼尼龙等治疗SAA592021/7/20 星期二Intensive immunosuppression (ATG plus cyclosporine) for severe aplastic anemia Study N Median age, y Response, % Relapse, % Clonal evolution, % Survival, % German68 84 32 65 19 8 58 at 11 y EGMBT69 100 16 77 12 11 87 at 5 y NIH70

24、122 35 61 35 11 55 at 7 y Japan*71 119 9 68 22 6 88 at 3 y 104 30 62 37 9 80 at 4 y NIH72 602021/7/20 星期二促造血治疗雄激素适用于全部AA司坦唑醇（康力龙）2mg tid.十一丙酸睾酮（安雄） 4080mg tid.达那唑 0.2 tid.丙酸睾丸酮 100mg 肌注 qd.造血生长因素适用全部AA，特别是SAA粒-单系集落刺激因素（GM-CSF）或粒系集落刺激因子（G-CSF）5ug/kg.d促红细胞生成素（EPO）50100u/(kg.d)612021/7/20 星期二造血干细胞移植40岁，无感染及其他并发症HLA-identical siblings Unrelated donor transplantsThomas ED, Lochte HL, Lu WC et al. (1957). Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. New England Journal o