新剂型药理毒理研发思路与设计课件

1、新剂型药理毒理研发思路与设计 程鲁榕 国家食品药品监督管理局药品审评中心 （仅代表个人观点） 一、概述二、研究思路三、试验设计要点四、应注意的问题主要内容 新剂型药理毒理研发思路与设计 概述 一、概述 选题 以新剂型为例 新剂型药理毒理研发思路与设计 概述 选 题 新剂型药理毒理研发思路与设计 概述 创新 me-too（结构改造） 改变酸根/碱基 手性药物选题 新剂型药理毒理研发思路与设计 概述 新的有效组分 新的复方 新的适应证 新的剂型 选题 新剂型药理毒理研发思路与设计 概述 以新的剂型为例新药剂型研究的目的新剂型药理毒理研发思路与设计 概述省时、节约的二次开发途径充分挖掘和发挥可能的优

2、势提高安全、有效、可控潜能延长药品的专利和市场寿命新剂型药理毒理研发思路与设计 概述剂型研究目的见效快：3年投入少：数万- 数十万美圆 效益可观：安非他酮缓释片 文拉法辛控释胶囊 新剂型药理毒理研发思路与设计 概述 吗啡缓释片 使用方便(1次/2w) 费用减少 成瘾性降低新剂型药理毒理研发思路与设计 概述三小：毒性、用量、体积三定：定时、定位、定量 四效：高效、速效、长效、靶效便于：生产、贮存、运输新剂型药理毒理研发思路与设计 概述研究方向 改变理化特性 增强疗效 降低毒性 提高顺应性新剂型药理毒理研发思路与设计 概述技术角度 增加理化稳定性 (理化/光） 增加表面积和溶解度 加快溶出速度 优

3、化药物体内特征新剂型药理毒理研发思路与设计 概述改变药物特性 延长半衰期- 维持有效浓度 提高生物利用度- 增加血药浓度 增强靶向选择- 病变部位浓度 保持局部滞留- 有效缓慢释放 定时释放- 针对发病特点 新剂型药理毒理研发思路与设计 概述增强疗效 缓慢释放- 控制峰浓度或组织浓度 - 有效维持、降低了剂量 - 减轻了对靶组织的毒性 靶向释放- 降低对其他组织的毒性 新剂型药理毒理研发思路与设计 概述降低毒性 便于给药 - 次数 种类 漏药率 便于服用 - 矫味 体积新剂型药理毒理研发思路与设计 概述提高顺应性二、研究思路新剂型药理毒理研发思路与设计 研究思路 首要的考虑 - 临床新剂型药理

4、毒理研发思路与设计 研究思路 用药人群 成人、老人、儿童、孕妇 正常人与病人 临床适应证 局部与全身 急症与慢性病多样性和复杂性新剂型药理毒理研发思路与设计 研究思路 剂型的考虑新剂型药理毒理研发思路与设计 研究思路 制剂本身特点 主要成分的理化性质 稳定性 制剂处方 工艺、质量、辅料新剂型药理毒理研发思路与设计 研究思路质量保证？ - 安全 危险性增加? - 疗效 靶向目标? 新剂型药理毒理研发思路与设计 研究思路三、试验设计要点新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点 可能涉及的申报项目 试验设计基本思路 主要试验要求新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点可能涉及的申报项目新剂型药理毒理研发

5、思路与设计 设计要点 与新药剂型有关的化学药品新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点 注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 - 不要求药理毒理 注意前提 处方组成、安全范围、工艺 - 速、缓、控释制剂应与普通制剂（最 好为原发厂家）比较单/多次给药的PK 化学药品新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点 注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂. - 通常涉及剂型的改变 药效、一般药理、急/长毒,给药途径与临床一致。必要时-与原途径比较PK或毒理，如局部毒性或长毒（致突、生殖要求文献？）化学药品新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点注册分类3（3）：改变

6、给药途径并已在国外上市销售的制剂 药理毒理- 文献资料 注意辅料对吸收或局部毒性影响 必要时：PK或相关毒理 化学药品新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点 与新药剂型有关的中药 新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点 注册分类7“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂” - 药效、一般药理、急/长毒、制剂安全 - 含非法定标准的中药材、天然药物+三致 中药、天然药物注射剂的主要成份应当基本清楚。鉴于对中药、天然药物注射剂安全性和质量控制复杂性的考虑，对其技术要求另行制定。 中药新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点 注册分类 8 改变国内已上市销售药品给药途径的制剂 1 不同给药途径

7、之间相互改变的制剂 2 局部给药改为全身给药的制剂 - 药效、急毒、长毒（耐受性试验视情况） - 如毒性明显改变，必要时考虑其它试验 中药新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点 注册分类9 “改变国内已上市销售药品剂型的制剂” 要求途径不变 一般不要求药理毒理 质的改变- 比较新/老制剂药效、毒理 改剂型特点？ 适应证范围？ 中药新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点缓、控释等剂型研究应当与其普通制剂进行释放特点的生物学比较 原则上应注意中药的多样性、复杂性 需结合品种特点进行必要研究。 申请减免应充分说明理由。中药新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点 视具体情况 科学增减新剂型药理毒理研发

8、思路与设计 设计要点 试验设计基本思路研究思路：药代先行，侧重比较- 有效/毒成分 指标成分根据结果考虑增减其它研究： 有明显特征改变药效试验急毒试验长毒试验其它试验无明显特征改变提出充分的理由申请减免新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点研究思路：药代无法进行- 考虑比较研究药效比较急毒比较长毒比较其它研究新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点 涉及的主要试验 药代动力学（PK） 主要药效学 长期毒性 急性毒性 一般（安全）药理新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点主要试验要求新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点 试验药物：处方辅料、理化性质、配制试验动物：考虑剂型、动物敏感性给药途径：拟

9、临床途径，替代说明理由给药方式：特殊剂型详述给药方案：临床拟用方案剂量设计：依不同试验要求试验对照：根据试验要求观察指标：针对特点观察时间：能反映发挥剂型特征的过程试验设计要点新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点药代动力学新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点- 全面的PK(ADME)及动力学规律试验 创新药- 选择性的进行PK研究 新剂型（如速、缓、控释制剂等） 改变给药途径的制剂新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点 改变给药剂型，途径不变 速、缓、控剂型：与原制剂比较单/多次剂量PK 改变给药途径，涉及剂型改变 可能改变药物体内转运（吸收/分布/代谢/排泄） - 吸收过程的改变？ -

10、吸收物质的变化？ - 吸收剂量的变化？与原给药途径的剂型比较单/多剂量血药经时变化 提供靶器官或组织药物浓度的动力学试验新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点 与主要药效、毒理研究相同的剂型 生物利用度/等效试验：首选原发厂 啮齿（大/小鼠）、非啮齿（犬/猴） 优先选与药效、毒性试验一致的动物 重点考虑剂型的要求药物对照药动物新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点主要药效学新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点 侧重比较药效学研究： 与原剂型的比较- 量效、时效 同水平比较的剂量设计： 体内：3个剂量 或测定ED50值 体外：通常不采用 试验方案新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点 试验对照

11、 空白、溶媒、阳性药、模型 阳性对照 首选原发厂家或高质量的试验方案新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点长期（重复给药）毒性新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点 侧重比较毒理学研究 了解临床适应证和用药特点 根据药物特点/要求选择动物 刺激性试验可结合于该试验 长周期试验可分阶段申报试验方案设计- 基本原则新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点一般药理(安全药理)新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统、QTc间期延长 根据特点增加相关系统 技术要求：基本同药效 必要时-原剂型动物：使用麻醉动物应排除影响一般药理基本要求新剂型药理毒理研发思路与设计 设

12、计要点 可考虑免做安全性药理研究药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少）细胞毒类的药物用于晚期癌症病人高特异性结合受体靶点产品，评价安全药理的终点是作为毒理或/和药效一部分 具有类似药代特征和药效的新盐类ICH指南新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点 主要药效学 急性（单次给药）毒性新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点 上下法试验LD50试验 新剂型的比较新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点 近似致死剂量试验过敏性、溶血性、刺激性 试验资料及文献资料新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点新剂型药理毒理研发思路与设计 问题 四、应注意的问题新剂型药理毒理研发思路与设计 问题某

13、些速、缓释制剂 的特殊考虑 国外上市，辅料一致 临床安全范围宽 用药剂量在常释剂型范围内 无蓄积、临床安全范围宽新剂型药理毒理研发思路与设计 问题保证临床安全前提下考虑申请减免动物药代等试验 开发某些剂型的考虑 新剂型药理毒理研发思路与设计 问题 抗菌素 半衰期长的药物 中药注射剂新剂型药理毒理研发思路与设计 问题 中药、天然药物注射剂 临床需要 依据充分 科学选题 技术保证 新剂型药理毒理研发思路与设计 问题 国家ADR中心三次通报中/化药共19个品种 （ 2001.9- 2003.1）穿琥宁注射液 感冒通片 参麦注射液 龙胆泻肝丸 清开灵针剂 壮骨关节丸 双黄连针剂 中药注射液(4/19)中成药(3/19)新剂型药理毒理研发思路与设计 问题综合考虑 权衡利弊新剂型药理毒理研发思路与设计 问题 某些特殊剂型开发的利弊考虑 同类药不同人群使用 急救药 治疗重要器官 安全剂量范围窄 可能影响生命体征新剂型药