医学免疫学教学课件汇编18移植免疫

1、移植免疫Transplantation Immunology第1页，共35页。 将来自一个个体的细胞、组织或器官移植于另一个个体的过程称为组织或器官移植。一、概念第2页，共35页。二、器官移植的种类（一）自体移植(autologous transplantation)：骨 髓移植、皮肤移植等;（二）同种异体移植(allogeneic transplantation)： 包括同种同型移植和同种异型移植，器 官移植的主要方式;（三）异种移植(Xenogeneic transplantation)。第3页，共35页。自体移植同种同型移植同种异型移植异种移植第4页，共35页。三、器官和组织移植的一般规

2、律自体移植物（autograft）成活率可达100%，遗传基因相同的成员（如同卵双胞胎或者同一种纯系动物）之间也能够互相接受移植物；宿主和供者之间血缘关系越近，移植物被排斥的可能性越小；无血缘关系成员之间的器官移植一般难以成功；来自他人的植皮通常在两周之内被排斥，此后如果再次移植同一供者的皮肤，被排斥速度明显加快（记忆特性）。第5页，共35页。 首次植皮第5天 首次植皮第12天 再次植皮第5天第6页，共35页。纯系动物器官或组织移植定律 近交系小鼠(inbred mice)同类系/单基因差异小鼠(congenic mice)第7页，共35页。四、器官移植排斥的本质 1943年，Medawar首

3、先证明了器官移植排斥是免疫排斥的结果，从而开始了临床器官移植的新时代。移植抗原（transplantation antigen）主要包括：1、ABO血型抗原；2、主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen）HLA分子（A、B、C，DR、DP、DQ）；3、次要组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen）Y抗原。第8页，共35页。五、移植排斥的类型（一）单向移植排斥1、宿主抗移植物反应（Host Versus Graft Reaction, HVGR),主要见于实体器官移植。第9页，共35页。（1）超急性排斥反应（Hy

4、peracute rejection）术后24-48小时发生，由ABO血型抗体、抗血管内皮细胞抗体及抗组织相容性抗原的抗体引起，主要为IgM。天然抗体介导，移植物周围很少出现炎细胞浸润。天然抗体与抗原结合，激活补体，引起凝血与血管栓塞，移植器官坏死。第10页，共35页。（2）急性排斥反应（Acute rejection reaction） 术后一个月内发生，主要由CD4+ Th1细胞活化，分泌多种炎性细胞因子，同时CD8T细胞活化，杀伤供体靶器官。主要由T细胞介导，被排斥的移植物周围有大量单核细胞与淋巴细胞浸润。第11页，共35页。（3）慢性排斥反应（Chronic rejection rea

5、ction） 术后数月至数年发生，机制尚不完全清楚，可能与 CD4+ Th1细胞间断性活化有关。慢性排斥反应与移植器官内血管内皮损伤和增生有关，其最终结果是血管内径缩小、血栓形成直至移植物坏死。 第12页，共35页。第13页，共35页。2、移植物抗宿主反应（Graft Versus Host Reaction，GVHR ） 发生条件： 1、宿主和移植物之间组织相容性不和； 2、移植物中含有足够数量的免疫细胞； 3、移植受体免疫无功能或免疫功能极度低下。 GVHR多发生于骨髓移植后。第14页，共35页。（二）双向移植排斥微嵌合体（microchimerism）的形成肝或肾脏移植长期存活患者中的其

6、他器官中有供者来源遗传物质或淋巴细胞;患者与供者淋巴细胞在体外混合培养不发生反应;在免疫抑制条件下，受者体内同时存在不完全的GVHR和HVGR双向排斥，最终达成平衡状态，即供、受者白细胞共存的嵌合体，宿主对移植器官长期耐受。第15页，共35页。六、移植排斥的免疫学机理（一）T细胞介导的移植排斥1、直接识别：受者的T细胞直接识别供者抗原呈递细胞（APC）上的MHCII类分子抗原肽，引起宿主的CD4T细胞活化，在急性排斥过程中发挥重要作用。 参与直接识别的T细胞克隆谱广； 直接识别引起的T细胞活化易于被CsA等免疫抑制药物控制。第16页，共35页。TCR对同种异型MHC分子的直接识别 CTL CT

7、L Th受者T细胞 供者细胞第17页，共35页。TAPCTAPCT 细 胞 直 接 识 别 同 种 异 型 MHC 分 子 的 两 种 模 型抗原肽TCRMHC高亲和力模型高亲合力模型第18页，共35页。（2）间接识别：宿主的APC吞噬处理脱落的移植物细胞或脱落的MHC分子后，经处理，以宿主的MHCII类分子抗原肽（此处抗原肽是供体MHC分子中的肽段）形式呈递给宿主的CD4的T细胞，并使之活化。主要在慢性排斥中起重要作用。 CD4T细胞介导的迟发型超敏反应和CD8杀伤性T细胞对供体器官靶细胞的的直接杀伤是移植排斥的主要方式。第19页，共35页。受者APC移植细胞被受者的巨噬细胞吞噬抗原处理与呈

8、递受体Th细胞识别被自身APC所呈递的同种异型抗原肽 CTL Th CTL受者 T 细胞TCR对同种异型MHC分子的间接识别第20页，共35页。第21页，共35页。（二）抗体在移植排斥中的作用 超急性排斥主要由抗体引起，发生率低，活化补体，在血管内皮细胞处发生，激活凝血系统等。（1）活化补体参与反应；（2）通过ADCC参与排斥。第22页，共35页。（三）NK细胞在移植排斥中的作用第23页，共35页。移植排斥反应的一般特点第24页，共35页。七、移植排斥的防治（一）供者选择：、血型检查； 、供者的性别选择；、组织配型。第25页，共35页。（1）HLA配型，供、受体之间HLA相容程度越高，移植物存

9、活的机率就越大。肾移植时，HLA-DR、B、A相同即可；骨髓移植，HLA必须完全相同，但仍有20%发生排斥。 （2）交叉配型，受者血清+供者PBMC共孵育，加补体。第26页，共35页。4 天3H-胸腺嘧啶混合淋巴细胞4小时计量放射性g-射线PBLPBL 混 合 淋 巴 细 胞 反 应（3）混合淋巴细胞培养受者供者受者PBMC与经射线照射后的供者PBMC混合培养第27页，共35页。（二）受者和移植物预处理： 、去除受者体内的天然抗体； 、抑制受者免疫功能； 、去除移植物中的过路淋巴细胞。第28页，共35页。（三）建立和维持受者免疫抑制状态：、细胞毒药物：环孢霉素A（CsA ）、FK506等；、生物类免疫抑制 ：抗CD3，抗CD4 ，CTLA4-Ig 等。第29页，共35页。第30页，共35页。八、异种移植（一）异种排斥的方式、超急性排斥：天然抗体引起；、迟发型排斥（Delayed xenograft rejection，DXR）移植物周围单核细胞和NK细胞的浸润和活化；、T细胞介导的急、慢性排斥。 4、 NK细胞介导的排斥反应。第31页，共35页。（二）防止异种排斥的方法、Gala-1,3Gal基因敲除猪；、 CD46、CD55和CD59等转基因猪。（三）存在的问题、病原微生物的感染； 、分子不相容性。 第32页，共35页。受精卵DN