安宝的临床应用教学课件

1、安宝的临床应用薛卓维2011.1第1页，共33页。药物概况化学名：羟苄羟麻黄碱 ，盐酸利托君常见2受体激动药如沙丁醇胺（舒喘灵）等都有松弛子宫平滑肌作用，并用于防治早产。其中利托君（nitodrine）是专作为子宫松弛药而设计发展的。其化学结构与异丙肾上腺素相似，对非妊娠和妊娠子宫都有抑制作用。 Company Logo第2页，共33页。药物概况安宝原研于荷兰SOLVAY药厂，由台湾信东化学工业股份有限公司生产。1972年欧洲上市。1979年，成为第一个，也是目前为止唯一经FDA批准用于抗早产治疗的药物ACOG（美国妇产科医师学院）推荐的抗早产治疗用药规 格：注射液：50mg:5ml； 片剂：

2、10mg/片Company Logo第3页，共33页。受体激动剂1受体激动作用，对心脏的作用具典型性，表现为正性肌力和正性缩率作用，缩短收缩期和舒张期。2受体激动剂，对血管有舒张作用，主要是使骨骼肌血管舒张，对肾血管和肠系膜血管舒张作用较弱，对冠状血管也有舒张作用； 缓解支气管平滑肌痉挛 ，舒张支气管平滑肌。Company Logo第4页，共33页。作用机理安宝作用机理：对子宫平滑肌2受体的高选择性：子宫平滑肌以2受体占优势。盐酸利托君只作用于子宫平滑肌的2受体，对妊娠子宫收缩有抑制作用。与子宫平滑肌细胞膜2 受体结合，抑制钙的释放，直接减低肌球蛋白 - 肌动蛋白收缩单位对钙的敏感性。Comp

3、any Logo第5页，共33页。作用机理安宝（2受体激动剂）抑制宫缩的机理： Company Logo第6页，共33页。作用机理减敏现象：随着剂量的增加，孕妇和胎儿心率增加，之后又呈稳定甚至下降趋势，称为减敏现象或受体衰减效应。 受体衰减效应使孕妇胎儿心率可趋于平稳。Company Logo第7页，共33页。药代动力学药代动力学：注射液：静脉滴注安宝0.15mg/min 1小时，最高血药浓度32-52ng/ml。分布半衰期为6-9分钟，消除半衰期为1.7-2.6小时，90%在24小时内由尿液排出。口服片剂：单次口服10mg，30-60分钟血药浓度达到最高5-15ng/ml，初始半衰期为1.3

4、小时，终末半衰期为12小时。给药后24小时，90%通过尿液排出。口服安宝的生物利用度约30%。Company Logo第8页，共33页。药物疗效根据文献报道，安宝用于预防早产治疗在新生儿死亡率、新生儿RDS发生率、妊娠期36周的比例、分娩时妊娠周数、平均延长妊娠天数以及出生体重2500g的比例上均显著优于硫酸镁（对照组）。Company Logo第9页，共33页。给药方法静脉点滴最大剂量35滴分钟 心率控制在140次分钟以下 控制输液量不超过2500ml日口服片剂最大剂量不超过12片日 Company Logo第10页，共33页。给药方法最初用静脉滴注随后口服维持治疗，密切监测子宫收缩和副作用

5、，以确定最佳用量。静脉滴注结束前30分钟开始口服治疗，最初24小时口服剂量为每2小时1片(10mg)，此后每4-6小时1-2片（10-20mg），每日总量不超过12片（120mg）。每天常用维持剂量在80-120mg(8-12片)之间，平均分次给药。只要医生认为有必要延长妊娠时间，可继续口服用药。Company Logo第11页，共33页。给药方法Company Logo第12页，共33页。不良反应静脉输注常出现孕妇和胎儿心率增加，对健康孕妇心率宜避免超过140次/分。适当减少剂量或停止输注会很快恢复正常。严重不良反应：肺水肿、肺水肿合并心功能不全、白细胞减少、粒细胞缺乏症、心律不齐、在多胎妊

6、娠情况下，有给予麻醉药后立即从心律不齐转为心脏骤停报道、横纹肌溶解症（肌肉痛、无力感、CPK升高、血和尿中的肌红蛋白升高）、新生儿肠闭塞、新生儿心室中隔肥大、因2受体激动剂所致的血清钾低下、休克、黄疸、Stenvens-Johnson综合征（一种累及皮肤和黏膜的急性水疱病变，重者可致命，且可能终身准在）。Company Logo第13页，共33页。不良反应其他不良反应：心血管系统：室上性心动过速、心悸、心动过速、有时出现面色潮红、胸痛、呼吸困难、罕见心电图异常（ST-T的异常）、颜面疼痛。胎儿的心动过速、心律不齐。肝脏：有时出现肝功能的损害（GOT、GPT等的升高）。血液系统：罕见血小板减少。

7、精神神经系统：有时出现振颤、麻木感、头痛、四肢末端发热感、无力感、罕见出汗、眩晕。消化系统：有时有恶心感、呕吐、便秘、伴淀粉酶升高的唾液腺肿胀。过敏症：有时出现出皮疹、瘙痒、罕见红斑、肿胀。给药部位：有时会有血管痛、静脉炎出现。其他：一过性血糖升高、CPK升高、有时出现尿糖的变化、发热，罕见出冷汗。孕妇用药后新生儿低血钙、低血糖、肠梗阻的症状，但很少见。Company Logo第14页，共33页。禁忌症本品禁用于妊娠不足20周的孕妇；禁用于延长妊娠对孕妇和胎儿构成危险的情况，包括： 1.分娩前任何原因的大出血，特别是前置胎盘及胎盘剥落。 2.子痫及严重的先兆子痫。 3.胎死腹中。 4.绒毛膜羊

8、膜炎。 5.孕妇有心脏病及危及心脏机能的情况。 6.肺性高血压。 7.孕妇甲状腺机能亢进。 8.未控制之糖尿病患者。 9.重度高血压。 10.对本品中任何成份过敏者。Company Logo第15页，共33页。注意事项 1.静脉滴注时，应密切监测孕妇的血压、脉搏及胎儿心跳速率。密切关注胎儿情况，特别是用于急性胎儿窘迫时，如果胎儿情况恶化，需立即停药。胎儿心跳每分钟可能增加25次以上，但通常很少见。 2.为预防下腔静脉压迫引起的低血压，输注时应保持左侧卧位。 3.避免用于心脏病或潜在心脏病人。 Company Logo第16页，共33页。注意事项4.在延长输液期间，密切监测有糖尿病人或排钾利尿病

9、人的生化指标变化。因安宝可以升高血糖及降低血钾，故糖尿病患者及使用排钾利尿剂的病人慎用。停药后24小时内可转为正常。 5.曾有用药后孕妇发生肺水肿的报告，原因包括患有心脏病、持续性心动过速(超过140次/分)、子痫以及与皮质类固醇并用，因此要严密监测患者，避免体液过多。如发生肺水肿立即停止用药。 Company Logo第17页，共33页。注意事项6.胎儿酸中毒时，继续监测是必要的，少数严重酸中毒（PH0.05),但观察组新生儿高出生体重(3500-3950g和4000g)的例数与对照组比较,差异均有显著性(P0.05和P0.01)Company Logo第23页，共33页。血糖安宝引起的血糖

10、升高为短时的一过性的,用药次日空腹和餐后2 h血糖已恢复,与未用药的对照组比较无差异。用药期间,平均血糖水平未受明显影响，血糖随反复用药而有波动。由于观察组出生体重3 500 g的新生儿与对照组比较差异有显著性,提示:尽管利托君引起孕妇血糖升高是轻微的、一过性的,但仍可引起胎儿血糖的相应波动,刺激胎儿胰岛素的分泌,使胎儿体内糖、蛋白的合成加强,脂肪分解减少,胎儿过度生长。Company Logo第24页，共33页。血糖国内外大量研究发现,安宝可松弛子宫平滑肌，改善胎盘血液循环,利于胎儿在子宫内生长发育,提高新生儿的成熟度与存活率。两组间高出生体重新生儿例数的差异可能与此有关。Company L

11、ogo第25页，共33页。心率心率可作为评价利托君药物疗效的指标之一肾上腺素-受体存在于机体的多个器官系统,心脏受到影响最大。由于安宝对孕妇心脏的1-受体同时具有较轻微的激动作用,使得心率加快。Company Logo第26页，共33页。心率静滴利托君2分钟后孕妇血钾开始降低,低血钾可以使心肌兴奋性增强,同样使得心率增加,进一步研究发现此时心率与血钾呈明显负相关。这种低血钾发生最快,甚至早于血糖和胰岛素的变化,推测这是由于2-受体激动剂与2-受体结合后,细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度升高,随后激活Na-K ATP酶,导致细胞重吸收钾增多,细胞外钾流入细胞内。孕妇心率增加临床上表现为心悸、胸闷

12、、气急、胸痛等不适,一般经吸氧或侧卧位后缓解,孕妇多能耐受,真正需要停药的仅有33%。Company Logo第27页，共33页。心率进一步研究发现,孕妇心率与安宝剂量呈正相关关系(P001),即随着利托君用药量的增加,孕妇心率增快。但实际上孕妇心率的增加有一定限度,不超过140/min。在最初用药时孕妇心率明显增加，随着用药剂量的增加,心率呈逐渐稳定甚至下降的趋势,有学者称为减敏现象。Bas-sett等证实利托君对胎儿心率的影响存在同样规律,又称为受体衰减效应。Company Logo第28页，共33页。心率机制可能是一方面活动1-受体数量有限,当其大部分或全部活动的1-受体被安宝中和了以后

13、,心率不再受影响,或者恢复至用药前相对较低的水平。另一方面低血钾是由于细胞外血钾暂时性进入细胞内过多而引起血钾重分布,而非体内血钾的真正减少。这种现象多于6-8小时后钾重新返回细胞外,血钾浓度恢复正常,心率也逐渐降低或恢复至正常。Company Logo第29页，共33页。心率大量临床研究证明,静滴安宝后引起孕妇心率的增加对于母胎均有利。孕妇心率增加,使每分钟心输出量增加约2.5L/min,同时安宝有直接扩张母体胎盘血管的作用,足以保证母胎重要器官的血液供应,尤其是胎儿中枢神经系统等。在抗早产治疗中盐酸利托君介导的心率增加基本上是必然表现,由治疗前的84/min到治疗后的115/min。Rebecca等报道静滴利托君后有50%以上的孕妇心率超过120/min。Company Logo第30页，共33页。心率并且国外有研究报道,心率可作为评价利托君药物疗效的指标之一。心率增加有助于评估子宫肌收缩反应的程度,认为心率受2-受体激动剂剂量的影响间接的反映出子宫肌细胞受2-受体激动剂的影响。利托君与子宫肌细胞2-受体