苏麦卡心衰片

1、心衰的容量超负荷和低钠血症吉林大学中日联谊医院杨萍 教授2012 ESC 心力衰竭定义心脏结构或功能损伤：冠心病 风湿性心瓣膜 高血压病 症状: 呼吸困难脚踝水肿乏力体征: 颈静脉压力升高肺部罗音心尖搏动移位心脏结构或功能的异常, 导致在充盈压正常的情况,不能提供组织代谢所需要的氧气心衰的病理生理学变化Schrier RW,Abraham WT. Hormones and hemodynamics in heart failure. N Engl J Med. 1999; 341:577-85. 1999, Massachusetts Medical Society2012 ESC 心衰的治疗

2、目标和推荐药物治疗目标 改善症状和体征: 减少住院改善生存率 *以前关注点都在生存率方面, 现在认识到改善症状、提高生活质量， 减少住院率对于患者和医疗系统都是 非常重要的推荐药物治疗 ARB/ACEI 受体拮抗剂盐皮质激素受体拮抗剂 *推荐的治疗方法同前面的 心衰的病理生理相关 目前尚没有针对AVP的推荐Data from 72 subjects with CHF admitted to Omiya Medical Center in Japan.Nakamura T et al. Int J Card. 2006;106(2):191-195.(n=10)(n=10)(n=19)(n=23

3、)(n=20)血管加压素水平 (pmol/L)1.74.95.5*13.4*26.9年龄匹配对照组NYHA Class INYHA Class IINYHA Class IIINYHA Class IV心衰患者AVP升高与严重程度相关P0.05 P0.001403020100心衰患者AVP增高的机理和后果左心室功能下降和心输出量量下降有效血管循环容量下降刺激动脉压力感受器垂体后叶AVP非渗透性释放作用于肾脏集合管V2受体，增加自由水的重吸收作用于V1受体，增加血管阻力和后负荷)Adapted from Rosner M. Cardiovasc Drugs Ther 2009;23:307315

4、容量超负荷和低钠血症加重心脏工作量和心衰容量超负荷减少容量是治疗的第一步维持患者在等容量状态目前利尿剂是充血/ 容量超负荷的主要治疗利尿剂的缺陷1激活神经内分泌系统,加重心衰进程2减轻容量的效果不理想（利尿剂抵抗）3排钠、排钾、排钙、排镁，导致电解质紊乱4加重心衰进程，增加死亡率5对低钠无效，是低钠原因之6半衰期短利尿剂加重心衰时肾素活性Francis GS et al. Circulation.1990;82(5):1724-1729.预防组中使用利尿剂和未用利尿剂比较: PNE, p=0.6; PRA, p =0.02; AVP, p=0.9; ANF, p=0.6.治疗组中使用利尿剂和未

5、用利尿剂比较 PNE, p=0.4; PRA, p=0.05; AVP, p=0.4; ANF, p=0.3.血浆肾素活性血浆去甲肾上腺素水平血浆AVP1 h血管加压素 (pg/mL) r10.002 h C 10 309.008.007.006.005.00*900800700600去甲肾上腺素 (ng/mL)1 h2 h C 10 20时间*时间*1 h肾素活性 (ng mL-1 h-1)18161282 hC 10 2010 14时间神经激素对呋塞米（速尿）的反应Francis GS, et al. Ann Intern Med 1985;103:1-6.Fonarow GC. Rev

6、Cardiovasc Med. 2003;4(suppl 7):s21-s30.超过50%的心衰患者住院期间没有或者只有轻微体重减轻长期使用利尿剂导致血钾降低（SHEP）Franse LV et al. Hypertension 2000; 35: 1025-30.利尿剂使用与心律失常所致死亡的相关危险性分析 回顾性分析6797个SOLVD 研究中射血分数0.36的病例 利尿剂导致的电解质紊乱可引发致命的心律失常Cooper HA et al. Circulation. 1999; 100: 1311-1315 1354 晚期收缩性心衰患者（平均射血分数24%),根据使用袢利尿剂的用量分成4组

7、93% 的患者使用的是速尿（呋塞米）Eshaghian S et al. Am J Cardiol 2006; 97: 1759-1764袢利尿剂与死亡率关系增加心衰患者各种原因死亡率*发生率是指随访中每100例患者1年的死亡数Howard A.et al: Diuretics and Risk of Arrhythmic Death in Patients With Left Ventricular Dysfunction.J Intensive Care Med November 2009vol.24,no.6,347-351呋塞米的半衰期为关于利尿在心衰中应用总结没有随机对照长期临床试验

8、证明利尿剂在心衰中的有效性和安全性改善容量超负荷的理想药物强大的短期效果能够有效地将多余的液体排出，改善症状 良好的中长期效果对生存率没有不良影响不刺激神经内分泌系统不影响血流动力学不影响电解质不影响肾功能低钠血症心衰住院患者低钠血症发生率Adapted from Gheorghiade M. Arch Intern Med 2007; 167(18):1998-2005.ESCAPE=Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness ESCAPE-基线

9、时血钠浓度 是6 个月死亡率的独立预测因素Mortality (%)121-134 135-136 137-139 140-147基线血钠值 (mEq/L)05152025303510血钠浓度和死亡率的相关性血钠低的心衰患者生存率更低06121830Months10080604020024% SurvivalP130 (n=163)Na 130 (n=40)0P=0.006Na 137 mEq/L (n=86)Na 137 mEq/L (n=117)612183036Months10080604020024Lee WH et al：Circulation.1986 Feb;73(2):257-

10、67.心衰伴低钠血症目前没有理想治疗治疗方法优点缺点限制液体摄入高渗盐水+利尿剂无需任何费用对轻度患者可能有效能快速提高血钠患者依从性差，效果不稳定血钠提高不超过3-4mEq/L这些患者往往需要静脉补液不适合心衰患者，会加重患 者的高容量状态，使心肌损伤更严重血钠升高过快，可导致脱髓鞘综合征Tolvaptan (a vasopressin V2-receptor antagonist) may be used totreat patients with resistant hyponatraemia (thirst and dehydrationare recognized adverse e

11、ffects).2302012 ESC首次推荐托伐普坦选择性血管加压素(抗利尿激素)II型受体拮抗剂苏麦卡心衰主要临床试验ECLIPSE托伐普坦均可显著降低肺毛细血管楔压、右心房和肺动脉压托伐普坦显著提高尿量而不影响肾功能METEOR托伐普坦不恶化心肌重构对于死亡和因心衰住院综合终点，托伐普坦有良好效果VICTOR单用托伐普坦的排尿量超过单用呋塞米托伐普坦同时能使血钠纠正到正常范围，不影响血钾以及其它电解质，耐受性更好ACTIV in CHF托伐普坦对基线时有低钠血症、肾功能不全和充血症状患者有益EVEREST托伐普坦能明显改善心衰症状无明显副反应托伐普坦不影响总体生存率对低钠伴心衰的患者能改

12、善心血管所致死亡率ECLIPSE: 苏麦卡显著降低心衰患者 肺毛细血管楔压（PCWP）Adapted from Udelson JE. JACC 2008; 52(19):1540-1545p=0.003p=0.04p=0.03F testp=0.056PCWP变化 (mmHg)时间 (小时)54周时，左室舒张末容积指数（LVEDVI）变化p=0.21Adapted from Udelson et al. J am Coll Cardiol 2007; 49:2151-9METEOR : 苏麦卡不恶化心肌重构54周时，左室射血分数(LVEF)变化p=0.16Adapted from Udels

13、on et al. J am Coll Cardiol 2007; 49:2151-9METEOR: 苏麦卡不恶化心肌重构Log-Rank 检验托伐普坦与对照组: p=0.0272研究时无事件发生的比例（%）0.40.50.60.70.80.91.0研究天数0285684112140168196224252280308336364392420Adapted from Udelson et al. J am Coll Cardiol 2007; 49:2151-9托伐普坦安慰剂METEOR: 对于死亡和因心衰住院综合终点 苏麦卡有良好的效果VICTOR：单用苏麦卡（托伐普坦） 体重降低超过单用呋

14、塞米* p0.01 vs PLC* p 29 mg/dL) 充血*安慰剂托伐普坦Adapted from Gheorghiade M et al. JAMA. 2004; 291: 1963 and data on file . p=0.16P .05P .05EVEREST短期主要终点：第7天或出院日总体临床状况和体重综合评分p=0.0004p0.0001(n=890)(n=921)(n=900)(n=888)Adapted from Gheorghiade M et al. JAMA 2007; 297:1332-1343EVEREST短期：苏麦卡明显改善心衰症状n=1835n=1600n

15、=1595P0.001P0.05Adapted from Gheorghiade M et al. JAMA 2007; 297:1332-1343Adapted from Konstam MA, et al. JAMA. 2007;297:1319-31.Peto-Peto Wilcoxon Test: P=0.55TLVPLC无事件比例0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.003691215182124207215621146 834 607 396 271 149 58206115321137 819 597 385 255 143 55HR 1.04; 95%

16、CI (.95-1.14)心血管死亡率或心衰住院TLVPLCPeto-Peto Wilcoxon Test: P=0.68存活比例0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0研究 月036912151821242072181214461112 859 589 404 239 972061178114401109 840 580 400 233 95HR 0.98; 95%CI (.87-1.11)符合非劣效性标准所有病因死亡率EVEREST长期：苏麦卡不影响生存率TLV 30 mg安慰剂TLV 30 mg安慰剂研究 月基线血钠 130 mEq/L (ITT人群)TLVPL

17、Cp0.05Hazard Ratio: 0.60395% CI Limits: 0.372, 0.97903691215182124 38 23 14 12 10 7 5 3 1 54 19 13 9 8 4 2 2 2安慰剂托伐普坦基线血钠 130 mEq/L (ITT 人群 )Hazard Ratio: 1.065 95% CI Limits: 0.973,1.165)TLVPLC03691215182124 2034 1784 1424 1095 844 580 398 235 95 2007 1748 1415 1090 824 569 394 228 921.00.90.80.70.

18、60.50.40.30.20.10.0Proportion Remaining in StudyDATA on File: Protocols 156-02-235 and 156-03-238.研究 月研究 月EVEREST长期： 苏麦卡提高心衰伴 低钠血症患者的生存率EVEREST长期:血清尿素氮变化不良事件病人数 No.(%)*P值 托伐普坦 (n=2063)安慰剂 (n=2055)口渴331 (16.0)43 (2.1) 0.001低血压233 (11.3)226 (11.0).77便秘199 (9.6)191 (9.3).71眩晕179 (8.7)161 (7.8).34口干174 (8.4)44 (2.1)0.001低钾血症166 (8.0)