医学资料8章-镇痛药(药学)

1、第八章 镇痛药Analgesics2021/7/18 星期日镇痛药物 的特点作用于阿片受体，选择性抑制痛觉中枢。由于本类多数药物连续反复应用，可产生耐药性和成瘾性，故又称麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic analgesics）；镇痛作用强，一般用于严重创伤或烧伤、手术中镇痛及晚期癌症患者的镇痛等；副作用严重，反复应用后易产生成瘾性、耐受性以及呼吸抑制等。因此临床应用受管理和限制。2021/7/18 星期日镇痛药的分类植物中提取的生物碱（吗啡）；半合成镇痛药（纳诺酮）；全合成镇痛药（盐酸哌替啶）；内源性多肽类（脑啡肽）。2021/7/18 星期日第一节Morphine and deri

2、vatives吗啡及其衍生物2021/7/18 星期日具有菲环结构、五个环稠合而成的复杂立体结构。ABCDE一、吗啡2021/7/18 星期日环的编号*含有5个手性中心；C5、C6、C9、C13和C14；分别为5R、6S 、9R、13S和14R， 2021/7/18 星期日吗啡立体结构 B/C环呈顺式，C/E环呈反式，C/D环呈顺式；环A、B、D处于同一平面，环E为椅式构象，处于平面的前方，环C为半船式构象，处于平面的后方。这样的稠合方式使吗啡环的立体构象呈T型。2021/7/18 星期日在酸性条件下加热时，可脱水并发生分子重排，生成阿扑吗啡（Apomorphine），可兴奋呕吐中枢，起到催吐

3、的作用。阿扑吗啡具有邻二酚的结构，易被氧化生成暗紫红色的邻醌化合物。脱水重排2021/7/18 星期日在光的催化下可被空气中的O2氧化，生成毒性大的伪吗啡（Pseudomorphine，又称双吗啡Dimorphine）和N-氧化吗啡。 氧 化2021/7/18 星期日吗啡的临床用途及不良反应 镇痛作用强，小剂量至中等剂量可减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同时还有镇静、镇咳、止泻作用等。不良反应较严重，连续使用可成瘾，产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状，因此临床应用受限制。2021/7/18 星期日3位酚OH被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降 6位醇OH被醚化、酯化、

4、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加 78双键被还原，活性及成瘾性均增加N上取代基的引入对活性有较大的影响，可从激动剂转为拮抗剂 二、吗啡的衍生物2021/7/18 星期日可待因Codeine 可待因的镇痛作用是吗啡的1/61/12，成瘾性小，可作为中枢性镇咳药。2021/7/18 星期日口服后约有10%的可待因经O-脱甲基代谢而生成吗啡，因此镇咳药复方制剂中可待因的含量一般控制在5%。2021/7/18 星期日海洛因 Heroin 由于海洛因的亲脂性强，易透过血脑屏障到达中枢，其活性是吗啡的两倍，但成瘾性更为严重，被列为禁用的毒品。2021/7/18 星期日用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和

5、基团或小环的基团取代后，由激动剂转成为拮抗剂，如吗啡拮抗剂纳洛酮（Naloxone）等。 17位N上取代基的改造 2021/7/18 星期日 纳洛酮Naloxone为阿片受体的完全拮抗剂，小剂量即能迅速逆转吗啡类药物的作用，是研究阿片受体的理想工具药，临床上还用于吗啡类药物中毒后的解救。2021/7/18 星期日Synthetic Analgesics第二节 合成镇痛药2021/7/18 星期日结构类型吗啡烃类（布托啡诺 ）苯吗喃类（喷他佐辛）哌啶类（盐酸哌替啶）氨基酮类（盐酸美沙酮 ）其它类 （曲马朵 ）2021/7/18 星期日布托啡诺Butophanol 既是受体拮抗剂，也是受体激动剂，

6、具有激动-拮抗作用，称为拮抗性镇痛药，其镇痛作用约强于吗啡5倍，成瘾性小。一、吗啡烃（喃）类（Morphinane）2021/7/18 星期日 喷他佐辛Pentazocine 第一个人工合成的非成瘾性阿片类镇痛药，属于拮抗性镇痛药，成瘾性很小。其镇痛作用为吗啡的1/6，临床用于减轻中度至重度疼痛。二、苯吗喃类（Benzomorphane）2021/7/18 星期日三、哌啶类（Piperidines）4-苯基哌啶类4-苯胺基哌啶类。2021/7/18 星期日（一）4-苯基哌啶类其盐酸盐称度冷丁（Dolatine）。为典型的受体激动剂，镇痛作用约为吗啡的1/10，作用维持时间较短。成瘾性等不良反应

7、较吗啡轻，但也不宜长期使用。主要用于创伤、手术后、癌症晚期等引起的剧烈疼痛。 哌替啶Pethidine2021/7/18 星期日N-烃化C-烃化水解酯化成盐氯代盐酸哌替啶的合成2021/7/18 星期日（二）4-苯胺基哌啶类芬太尼Fentanyl 受体激动剂，为强效镇痛药，约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍。临床用其枸橼酸盐。2021/7/18 星期日芬太尼的特点作用持续时间短（t1/2为240分钟），成瘾性较小。适用于各种剧痛如外科手术前后的镇痛和肿瘤后期的镇痛等。与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。 2021/7/18 星期日 盐酸美沙酮Methadone hydrochloride 左旋体镇痛

8、作用强，右旋体作用极弱，供药用的为其外消旋体。四、氨基酮类 Phenylpropylamines2021/7/18 星期日为受体激动剂，其镇痛作用与吗啡相当，可口服且作用时间长，临床可用于创伤、癌症剧痛及外科手术后止痛。由于其耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻，可用做吗啡、海洛因成瘾的戒毒药。 盐酸美沙酮的特点2021/7/18 星期日 曲马朵Tramadol阿片受体激动剂。为强效镇痛药，作用迅速。短时间应用时无呼吸抑制副作用，几无成瘾性，可替代吗啡和哌替啶用于中重度、急慢性疼痛的止痛 。五、其它类型2021/7/18 星期日2021/7/18 星期日分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体中的平坦部位通过范德华力相互作用。有一个碱性中心，并在生理pH条件下大部分电离为阳离子，与受体表面的阴离子以静电引力相结合。碱性中心和平坦的芳环处在同一平面上，而烃基部分（乙胺链部分）凸出于平面的前方，正好和受体的凹槽相适应。2021/7/18 星期日三点结合模型一个负离子部位；一个适合芳环的平坦区；一个与烃基链相适应的凹槽部位。2021/7/18 星期日思考题解热镇痛药和麻醉性镇痛药的镇痛作用有什么不同？试写出吗啡的化学结构，并描述其立体构型。吗啡有哪些化学性质？