重视FDA对于氯吡格雷“黑框警告”的临床意义

1、重视FDA对于氯毗格雷“黑框警告”的临床意义作者：王禹，陈琪（中国人民解放军总医院）2010年3月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）在氯毗格雷的药物说明书中增加了关 于其代谢不良的“黑框警告” 1，重点强调对此类患者进行调控氯毗格雷代谢（CYP2C19）的基 因检测的重要意义与可行性，以及相应抗血小板策略的调整。同年6月，美国心脏病学会基金会 （ACCF）/美国心脏学会（AHA）专家小组结合上述警告发表了相关报告2。本文结合上述两份文 件，对“黑框警告”的临床意义加以简述。“黑框警告”发布的背景美国FDA条例规定，当有临床证据证实某种药物可能对人体造成严重损害（不 需要有明确的因果关系）

2、，尤其可能致死时，应发布“黑框警告” 3。2010年3月发布的“黑 框警告”是FDA在1年内对氯毗格雷的说明书进行的第3次修定。第1次是在2009年5月5日， 增加以下内容：“患者对氯毗格雷的反应性差与其代谢不良有关，此类患者的有效剂量尚待确定” 4。第2次修定是在2009年11月29日，内容包括：经基因检测证实的因CYP2C19基因多态性 造成细胞色素酶（CYP）功能异常者，或其他药物影响CYP2C19活性者，应避免应用氯毗格雷；奥 美拉唑与氯毗格雷存在药物相互作用5。此次修定则明确提出目前可以选择基因检测来识别氯毗 格雷代谢不良者，并考虑加大氯毗格雷剂量或更换其他药物。“黑框警告”的内容上

3、述“黑框警告”的具体内容如下1：警告：氯毗格雷代谢不良者，其在体内不能有效地转化为发挥药物作用的活 性形式，药物疗效因而显著降低。提醒：医生应了解目前可以对编码CYP的CYP2C19基因进行检测，可以选择 进行此项检查来判断患者CYP2C19的功能。建议：巳经证实的氯毗格雷代谢不良者，医生应考虑应用其他抗血小板药物， 或增加氯毗格雷的剂量。3发布“黑框警告”的必要性氯毗格雷代谢不良可造成其抗血小板聚集作用明显降低，其与患者心血管事件 发生率增加直接相关。目前有7项研究结果证实CYP2C19*2变异性可造成氯毗格雷生物利用度降 低和抗血小板作用降低，患者的心血管事件可因此增加1。此项“黑框警告”

4、及随后ACC/AHA发 表的相关报告都旨在提醒临床医生，某些冠心病患者可能因氯吡格雷代谢不良发生心血管事件， 对于高危患者可应用基因检测来判断患者是否因存在CYP2C19基因多态性造成的氯吡格雷代谢不 良，从而采取相应的措施改善抗血小板治疗。3.1氯毗格雷代谢不良及其发生率氯吡格雷为药物前体，本身无活性，其在小肠的吸收受到ABCB1基因编码的质 子泵P糖蛋白调控。85%药物前体通过酯酶代谢为无活性物质（R130964），15%通过肝内CYP代谢 为活性产物（SR26334）。这些活性产物不可逆地拮抗二磷酸腺苷（ADP）受体，抑制纤维蛋白原 受体参与的血小板聚集。患者对氯吡格雷的反应性有很大的个

5、体差异，其抑制血小板聚集率从低 于10%到几乎100%，没有明确的界限把患者绝对区分为有反应和无反应。通常把常规治疗剂量氯 吡格雷在血小板功能试验中未能达到预期的抗血小板作用，从而使患者复发心血管事件的危险增 加的现象称为氯吡格雷代谢不良。大约2%14%患者存在氯吡格雷代谢不良，其具体比例在不同 种族人群中不甚相同。3.2氯毗格雷代谢不良的促进因素氯吡格雷代谢不良的促进因素2包括：种族、高龄、体重指数增加，糖尿病或 血脂异常等。还包括影响氯吡格雷药物代谢和药物动力学的多项因素，例如质子泵抑制剂（奥美 拉唑）等药物可诱导或抑制CYP2C19酶的活性，编码CYP的CYP2C19的基因多态性造成合成

6、无功 能的蛋白质（CYP）等。但目前上述巳知的基因相关和非基因相关的影响因素仅能部分解释氯吡格 雷抗血小板功能的变异性。3.3基因变异性在氯毗格雷代谢不良中的作用（1） CYP2C19： CYP2C19基因位于人类10号染色体q24.12q24. 3位点，编码肝微 粒体CYP6。现巳发现CYP2C193 1CYP2C193 25等27个等位基因。CYP2C 19*1具有代谢氯吡 格雷的功能，CYP2C19*2, *3没有功能，是造成氯吡格雷低效或无效的主要原因CYP2C19*4, *5, *6，*7和*8可能与氯吡格雷代谢不良有关，但不如CYP2C19*2，*3主要。CYP2C19*2变异在不

7、同 人群中的分布不同，50%中国人，34%非洲裔美国人，25%白人和19%墨西哥裔美国人的CYP2C19*2 至少有1个等位基因变异。TRITON-TIMI 387研究表明，95%造成CYP2C19功能降低的等位基因 （功能降低等位基因）都是CYP2C19*2变异。功能降低等位基因的数量非常重要，与没有基因变 异者相比较，有1个基因变异者属于中等代谢，其转变为氯吡格雷活性形式的能力降低26%31%， 有2个基因变异者属于代谢不良，其转变为氯吡格雷活性形式的能力降低46%55%PAPI研究8 入选健康的同种族阿米士人，发现有0，1，2个CYP2C19*2等位基因变异者的氯吡格雷的抗血小 板功能较

8、基线分别降低41%,47%，和65%，显示出基因-数量相关的效应。然而，即使如此,CYP2C19*2 基因仅能解释12%氯吡格雷反应的变异性9。（2）其他基因：氯吡格雷代谢不良还与其他一些基因变异性有关，例如调控氯吡 格雷肠道吸收的ABCB1基因异常时，造成氯吡格雷吸收障碍，导致其代谢不良，其与CYP2C19*2 变异共存时可能加重氯吡格雷代谢不良的程度9。其他细胞色素酶基因CYP3A4和CYP3A5、 CYP2C9、CYP3A5和CYP1A2,以及CYP2B6、CYP3A5*3等的变异，均与氯吡格雷代谢不良相关9-11。 另外编码ADP受体P2Y12的基因变异也与氯吡格雷代谢不良相关9,12

9、。其他基因变异的作用正 在研究中。4 ACC/AHA提出的相关建议4.1严格遵循现行的抗血小板治疗指南目前，应严格遵循现行的抗血小板治疗指南，强调氯吡格雷对急性冠脉综合征 （ACS）患者的有效性，同时要重视不同ACS患者对氯吡格雷的反应性不同，需对具体患者判断和 评估氯吡格雷无效时可能造成的风险，并积极给予相应的处理。尽管上述评估尚不十分完善，但 具有非常重要的临床意义，应给予充分重视。4.2进行基因检测人群的选择目前尚不建议对患者常规进行基因检测。临床上绝大多数应用氯吡格雷的患者疗 效非常显著，而且基因检测还需要一定的费用，并不适合常规进行检测，因此需要对患者有一定 的选择性。对于心血管病风

10、险不断增加，而且预后较差的中高危患者，包括对接受风险较高的经 皮冠状动脉介入治疗（PCI）术的患者例如广泛和（或）复杂病变，在开始应用氯吡格雷之前， 可以考虑进行基因检测，其有助于确定患者是否存在氯吡格雷代谢不良。4.3目前解决氯毗格雷代谢不良的措施ACC/AHA根据目前的多项临床试验的结果建议应用氯吡格雷而仍然发生心血管事 件的患者，如果没有药物依从性方面的问题，应考虑增加氯吡格雷的剂量或应用其他药物，例如 普拉格雷。（1）增加剂量：大剂量氯吡格雷（300 mg或600 mg），双倍负荷剂量（2小时内服 2次，每次600 mg），随后应用中等剂量（每天150 mg）可以提高抗血小板作用，但目

11、前尚无确 定的有效剂量，上述方法的远期安全性和疗效还不十分确定。有研究选择40例健康人，按氯吡格 雷代谢水平的不同分为4种程度：快速、广泛、中等和不良。将上述患者随机分两组，一组给每 天300 mg，随后75 mg每天1次，或600 mg负荷量，随后150 mg每天1次，共观察5天。随后 经历洗脱期，两组患者交换用药剂量。代谢不良组患者氯吡格雷的代谢活性降低，血小板聚集增 加，当其接受600 mg负荷量，随后150 mg每天1次后，较300 mg负荷量，随后75 mg每天1次 时，代谢活性增加和血小板聚集减少2。因而加大氯吡格雷的剂量是可行的方法，但需要注意目 前尚没有确定的合适剂量。（2）换用其他抗血小板药物：有研究13表明，普拉格雷可以降低支架血栓的发生 率，但禁用于有中风或短暂性脑缺血发作（TIA）病史的接受PCI治疗的ACS患者。对于中风患者， 可以换用阿司匹林或阿司匹林联合双嘧达莫